Clozapina

Clozapina Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
8-chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
Identificadores
CAS	5786-21-0
ATC	N05AH02
PubChem	2818
DrugBank	DB00363
ChemSpider	10442628
Informação química
Fórmula molecular	C18H19N4Cl
Massa molar	?
SMILES	CN1CCN(CC1)C2=Nc3cc(ccc3Nc4c2cccc4)Cl
Farmacocinética
Biodisponibilidade	60 a 70%
Metabolismo	Hepático. Citocromo P450 3A4, 2C9, 2C19, 1A2, 2D6. UDP-glicuronosiltransferase 1-4
Meia-vida	6 a 26 horas (valor médio de 14.2 horas em condições padrões)
Excreção	80% em estado metabolizado: 30% biliar and 50% renal
Considerações terapêuticas
Administração	?
DL50	?

A clozapina é um medicamento psiquiátrico e é o primeiro antipsicótico atípico (também chamado de antipsicótico de segunda geração) a ser descoberto.^[1] É usado principalmente para tratar pessoas com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo (de acordo com o DSM V) que tiveram uma resposta inadequada a outros antipsicóticos ou que foram incapazes de tolerar outros medicamentos devido a efeitos colaterais extrapiramidais. Também é usado para o tratamento da psicose na doença de Parkinson.^[2][3] A clozapina é considerada o tratamento padrão-ouro quando a maioria dos outros medicamentos é ineficaz e seu uso é recomendado por várias diretrizes internacionais de tratamento, após ocorrência de resistência ao tratamento neuroléptico anterior.^{[4][5][6][7][8][9][10]}

O papel da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi estabelecido por um estudo de 1988^[11] no qual a clozapina mostrou benefícios quando em detrimento com a clorpromazina em um grupo de pacientes com psicose prolongada que já havia mostrado uma resposta inadequada aos outros antipsicóticos.^[12] Embora exista a possibilidade de efeitos colaterais significativos, a clozapina continua sendo o tratamento mais eficaz quando um ou mais de um antipsicóticos tiveram uma resposta inadequada. O uso de clozapina está associado a resultados positivos, incluindo uma taxa reduzida de mortalidade por todas as causas, suicídio e hospitalização.^[13][14][15] Em uma meta-análise comparativa de rede de 2013 de 15 medicamentos antipsicóticos, a clozapina foi significativamente mais eficaz do que todos os outros medicamentos.^[16] Em um estudo de 2021 no Reino Unido, a maioria dos pacientes (mais de 85% dos entrevistados) que tomaram clozapina preferiram ela do que as terapias anteriores, além de se sentirem-se melhor com ela e expressarem desejo de continuar tomando-a.^[17] Em uma pesquisa canadense de 2000 com 130 pacientes, a maioria relatou melhor satisfação, qualidade de vida, adesão ao tratamento, pensamento, humor e estado de alerta.^[18]

Em comparação com outros antipsicóticos, a clozapina apresenta um risco aumentado de problemas sanguíneos, em particular agranulocitose, nas primeiras 18 semanas de tratamento. Após um ano, esse risco reduz-se ao associado à maioria dos antipsicóticos. O uso da clozapina é, portanto, geralmente reservado para pessoas que não responderam a pelo menos dois outros antipsicóticos e só é feito com monitoramento rigoroso do sangue através de exames laboratoriais.^[2] No geral, apesar das preocupações relacionadas ao sangue e outros efeitos colaterais, o uso de clozapina está associado a uma mortalidade reduzida, especialmente por suicídio, que é uma das principais causas de morte prematura em pessoas com esquizofrenia.^[19] O risco de agranulocitose e neutropenia relacionados à clozapina justificou o uso obrigatório de sistemas rigorosos de monitoramento e gerenciamento de risco, que reduziram o risco de morte por esses eventos adversos para cerca de 1 em 7.700.^[20] A associação entre o uso de clozapina e discrasias sanguíneas foi observada pela primeira vez na década de 1970, quando oito mortes por agranulocitose foram observadas na Finlândia.^[21] Na época não estava claro se isso excedia a taxa estabelecida desse efeito colateral que também é encontrado em outros antipsicóticos e, embora a droga não tenha sido totalmente retirada do mercado, seu uso tornou-se limitado.^[22] A clozapina tornou-se amplamente disponível no início da década de 1990 e continua sendo o único tratamento com probabilidade de ser eficaz no tratamento da esquizofrenia resistente.

Os efeitos adversos comuns incluem sonolência, constipação, hipersalivação (aumento da produção de saliva), taquicardia, pressão arterial baixa, visão turva, ganho de peso e tontura.^[23] A clozapina normalmente não está associada à discinesia tardia (DT) e é recomendada como droga de escolha quando essa condição se faz presente, embora alguns relatos de casos descrevam discinesia tardia induzida pela clozapina.^[24] Outros riscos graves incluem convulsões, miocardite (inflamação do coração), hiperglicemia (níveis elevados de glicose no sangue) e constipação. O uso desta droga raramente pode resultar em síndrome de hipomotilidade gástrica induzida por clozapina, que pode levar à obstrução intestinal e morte, e em pessoas idosas com psicose, como resultado de demência, pode levar a um risco aumentado de morte.^[25][26] O mecanismo de ação não é totalmente claro na literatura médica atual.^[23] A clozapina está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.^[27] Está disponível como medicamento genérico, tanto nos Estados Unidos quanto no Brasil.^[23][28]

A clozapina foi sintetizada em 1958 pela Wander AG, uma empresa farmacêutica suíça, com base na estrutura química do antidepressivo tricíclico imipramina.^[22][29] O primeiro teste em humanos em 1962 foi considerado um fracasso. Os julgamentos na Alemanha em 1965 e 1966, bem como um julgamento em Viena em 1966, foram bem-sucedidos. Em 1967, a Wander AG foi adquirida pela Sandoz.^[22] Outros testes ocorreram em 1972, quando a clozapina foi lançada na Suíça e na Áustria como Leponex.^[22] Dois anos depois, foi lançado na Alemanha Ocidental e na Finlândia em 1975.^[22] Os primeiros testes foram realizados nos Estados Unidos na mesma época.^[22] Em 1975, 16 casos de agranulocitose levando a 8 mortes em pacientes tratados com clozapina relatados em 6 hospitais, principalmente no sudoeste da Finlândia, causaram preocupação.^[30] A análise dos casos finlandeses revelou que todos os casos de agranulocitose ocorreram nas primeiras 18 semanas de tratamento e os autores propuseram o monitoramento sanguíneo durante esse período.^[31] A taxa de agranulocitose na Finlândia parecia ser 20 vezes maior do que no resto do mundo e especulou-se que isso pode ter ocorrido devido a uma diversidade genética única na região.^[21][32][33] Embora a droga continuasse a ser fabricada pela Sandoz e permanecesse disponível na Europa, o desenvolvimento nos Estados Unidos foi interrompido.

O interesse na clozapina continuou em uma capacidade de investigação nos Estados Unidos porque, mesmo na década de 1980, a duração da hospitalização, especialmente em hospitais públicos para aqueles com esquizofrenia resistente ao tratamento, era muito mais breve do que outros medicamentos neurolépticos.^[22] O papel da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi estabelecido pelo histórico Clozaril Collaborative Study Group Study #30, no qual a clozapina mostrou benefícios marcantes em detrimento da clorpromazina em um grupo de pacientes com psicose prolongada e que já haviam mostrado uma resposta inadequada a outros antipsicóticos. Isso envolveu monitoramento rigoroso do sangue e um projeto duplo-cego com o poder de demonstrar superioridade sobre o tratamento antipsicótico padrão. Os critérios de inclusão foram pacientes que não responderam a pelo menos três antipsicóticos anteriores e não responderam a um único tratamento cego com haloperidol (dose média 61 mg +/- 14 mg/dia). Duzentos e sessenta e oito foram randomizados para ensaios duplo-cegos de clozapina (até 900 mg/d) ou clorpromazina (até 1800 mg/dia). 30% dos pacientes com clozapina responderam em comparação com 4% dos controles, com melhora significativamente maior na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica, Escala de Impressão Clínica Global e Escala de Observação de Enfermeiras para Avaliação de Pacientes Internados; essa melhora incluiu áreas de sintomas "negativos" e positivos.^[12] Após este estudo, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou seu uso em 1990. Cautelosa quanto ao risco de problemas sanguíneos, a FDA exigiu um aviso de caixa preta para efeitos colaterais específicos, incluindo agranulocitose, e tomou a medida única de exigir que os pacientes fossem registrados em um sistema formal de rastreamento para que os níveis de hemograma pudessem ser avaliados de forma sistemática.^[33][34]

Em dezembro de 2002, a clozapina foi aprovada nos Estados Unidos para reduzir o risco de suicídio em pessoas com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo consideradas de risco crônico para comportamento suicida.^[35] Em 2005, a FDA aprovou critérios para permitir frequência reduzida de monitoramento de sangue.^[36] Em 2015, os Registros de Pacientes de fabricantes individuais foram consolidados por solicitação da FDA em um único Registro de Pacientes compartilhado denominado Registro REMS de Clozapina.^[37] Apesar da segurança demonstrada pelos novos requisitos de monitoramento da FDA, que têm níveis mais baixos de neutrófilos e não incluem contagens totais de leucócitos, o monitoramento internacional não foi padronizado.^[38][39][40]

A clozapina é um dibenzodiazepínico estruturalmente muito semelhante à loxapina (originalmente considerado um antipsicótico típico). É ligeiramente solúvel em água, solúvel em acetona e altamente solúvel em clorofórmio. Sua solubilidade em água é 0,1889 mg/L (25 ºC). Seu fabricante, a Novartis, afirma uma solubilidade de <0,01% em água (<100 mg/L).^[41]

A clozapina é geralmente usada para pessoas diagnosticadas com esquizofrenia que tiveram uma resposta inadequada a outros antipsicóticos ou que não toleraram outros medicamentos devido a efeitos colaterais extrapiramidais. Também é usado para o tratamento da psicose na doença de Parkinson.^[2][3] É considerado o tratamento padrão-ouro quando outro medicamento não foi suficientemente eficaz e seu uso é recomendado por várias diretrizes internacionais de tratamento, apoiadas por revisões sistemáticas e meta-análises.^{[4][5][6][7][8][9][42][43]} Embora todas as diretrizes atuais reservem a clozapina para indivíduos nos quais dois outros antipsicóticos já foram experimentados, as evidências indicam que a clozapina pode ser usada como um medicamento de segunda linha.^[44] Foi demonstrado que o tratamento com clozapina produziu melhores resultados em vários domínios, incluindo; um risco reduzido de hospitalização, um risco reduzido de descontinuação do medicamento, uma redução nos sintomas gerais e melhorou a eficácia no tratamento de sintomas psicóticos positivos da esquizofrenia.^{[14][15][45][46]} Apesar de uma série de efeitos colaterais, os pacientes relatam bons níveis de satisfação e a adesão a longo prazo é favorável em comparação com outros antipsicóticos.^[47] Estudos de acompanhamento de longo prazo revelam múltiplos benefícios em termos de redução da mortalidade,^[13][48] com um efeito particularmente forte na redução da morte por suicídio, a clozapina é o único antipsicótico conhecido por ter um efeito na redução do risco de suicídio ou tentativa suicídio.^[49] A clozapina tem um efeito anti-agressivo significativo.^{[50][51][52][53][54]} A clozapina é amplamente utilizada em ambientes seguros e forenses de saúde mental, onde foram encontradas melhorias na agressão, internação mais curta e reduções na prática restritiva, como a reclusão.^{[55][56][57][58][59][60][61][62][63]} Em hospitais seguros e em outros ambientes, a clozapina também tem sido usada no tratamento do transtorno de personalidade borderline e antissocial quando associado a violência ou automutilação.^[64][65][50] Embora o tratamento oral seja quase universal, a clozapina foi aplicada ocasionalmente usando injeção nasogástrica ou de ação curta, embora em quase 50% dos aproximadamente 100 casos relatados os pacientes concordassem em tomar medicação oral antes do uso de uma intervenção coercitiva.^{[56][66][58][67][68][69][60][70][59][71]} A clozapina também foi usada off-label para tratar a catatonia com sucesso em mais de 80% dos casos.^[72]

Com base em revisões sistemáticas, a clozapina é recomendada em algumas diretrizes de tratamento como um tratamento de terceira ou quarta linha para o transtorno bipolar.^{[73][74][75][76]} O transtorno bipolar é uma indicação não licenciada para a clozapina. 

A clozapina também é usada no transtorno de personalidade emocionalmente instável e um estudo randomizado controlado está em andamento.^{[77][78][79][80][65][81][82][64][83]} Mostrou-se eficaz também no transtorno de personalidade borderline em estudos clínicos.^[84][85]

Embora a clozapina seja geralmente iniciada em ambiente hospitalar, a iniciação fora do ambiente hospitalar também está disponível.^[86][87] Antes que a clozapina possa ser iniciada, múltiplas avaliações e investigações basais são realizadas. No Reino Unido e na Irlanda deve haver uma avaliação de que o paciente satisfaz os critérios de prescrição: esquizofrenia resistente ao tratamento, intolerância devido a sintomas extrapiramidais de outros antipsicóticos ou psicose na doença de Parkinson. Na maioria dos países anglo-saxônicos, a clozapina só pode ser dispensada após um resultado de sangue satisfatório (ou seja, que tenha neutrófilos e outros leucócitos dentro da faixa "normal") ter sido recebido pela agência responsável (no caso dos EUA, um órgão filiado a FDA), e só então uma prescrição e dispensação pode ser liberada para o paciente.^[88] No Brasil, por sua vez, não há nenhum requisito imposto pela ANVISA para distribuição e uso; entretanto, recomenda-se na bula da medicação realizar exames sanguíneos (em especial, o hemograma) para que possa ser aferido se o paciente não está com alterações significativas na contagem de glóbulos brancos e outras anomalias.^[89]

Alguns outros testes realizados incluem: um exame físico incluindo peso basal, circunferência da cintura e IMC, avaliações da função renal e hepática, um ECG e outros exames de sangue basais também podem ser feitos para facilitar o monitoramento de possível miocardite, que pode incluir proteína C reativa (PCR) e troponina. Na Austrália e na Nova Zelândia, ecocardiogramas pré-clozapina também são comumente realizados.^[90] Vários protocolos de serviço estão disponíveis e há variações na extensão dos exames de pré-clozapina. Alguns também podem incluir lipídios em jejum, HbA1c e prolactina. No Maudsley Hospital, no Reino Unido, o serviço de tratamento também realiza rotineiramente uma ampla variedade de outras investigações, incluindo múltiplas investigações para outras causas de psicose e comorbidades, incluindo ressonância magnética do cérebro, testes de função da tireoide, B12, folato e níveis séricos de cálcio, triagem de infecção por vírus transmitidos pelo sangue, incluindo hepatite B e C, HIV e sífilis, bem como triagem para psicose autoimune por anti-NMDA, anti-VGKC e antinuclear, assim como triagem de anticorpos. As investigações usadas para monitorar a possibilidade de efeitos colaterais relacionados à clozapina, como miocardite, também são realizadas, incluindo troponina basal, PCR e BNP e para a síndrome neuroléptica maligna CK.^[87]

Em suma, os exames mais cruciais para que a clozapina seja prescrita incluem o hemograma completo,^[89] perfil lipídico, hemoglobina glicada, proteína C reativa (para aferir risco de miocardite) e troponina (relacionada aos riscos de trombose). Os exames supracitados são essenciais quando há suspeita de problemas relacionados aos glóbulos brancos e também como padrão de avaliação por, pelo menos, 1 mês após o início da medicação.

A dose de clozapina é inicialmente baixa e gradualmente aumentada ao longo de algumas semanas. As doses iniciais podem variar de 6,5 a 12,5 mg/d aumentando gradualmente para doses na faixa de 250-350 mg por dia, altura em que será realizada uma avaliação da resposta.^[90] No Reino Unido, a dose média de clozapina é de 450 mg/d.^[91][92] Mas a resposta é altamente variável e alguns pacientes respondem com doses muito mais baixas e vice-versa.

Alguns transtornos de personalidade podem utilizar de doses menores. No caso da psicose enquanto há Parkinson, o paciente pode ir até, no máximo, 100 mg/d.^[89] O mesmo se repete para pacientes com transtornos de personalidade que não responderam ao tratamento usual com outros antipsicóticos.

Durante a fase inicial de titulação da dose, o seguinte é tipicamente monitorado; geralmente diariamente no início; pulso, pressão arterial e, como a hipotensão ortostática pode ser problemática, isso deve ser monitorado sentado e em pé. Se houver uma queda significativa, a taxa de aumento da dose pode ser reduzida, temperatura.^[87]

Os testes semanais incluem: hemogramas completos durante 18 semanas. Em alguns serviços também haverá monitoramento de marcadores que possam indicar miocardite; troponina, PCR e BNP, embora os testes exatos e a frequência variem entre os serviços. O peso geralmente é medido semanalmente.

A partir daí, outras investigações e monitoramento sempre incluirão hemogramas completos (quinzenalmente por 1 ano e depois mensalmente). Peso, circunferência da cintura, lipídios e glicose ou HbA1c também podem ser monitorados.

Tal como acontece com outros antipsicóticos, e em contraste com a sabedoria recebida, as respostas à clozapina são tipicamente observadas logo após o início e muitas vezes na primeira semana.^[93][94] Dito isto, as respostas, especialmente aquelas que são parciais, podem ser adiadas.^[95] O que é um teste adequado de clozapina é incerto, mas uma recomendação é que isso seja feito por pelo menos 8 semanas em um nível plasmático acima de 350-400 micro g/L.^[96][97] Há uma variação interindividual considerável. Um número significativo de pacientes responde a concentrações plasmáticas mais baixas e também muito mais altas e alguns pacientes, especialmente jovens fumantes do sexo masculino, podem nunca atingir esses níveis plasmáticos, mesmo com doses de 900 mg/dia. As opções incluem o aumento da dose acima do máximo permitido ou a adição de um medicamento que inibe o metabolismo da clozapina. Evitar a polifarmácia desnecessária é um princípio geral no tratamento medicamentoso.

O corte de neutrófilos para clozapina mostrou uma capacidade excepcional de mitigar o risco de neutropenia e agranulocitose. Há uma margem de segurança significativa. Alguns pacientes podem ter contagens marginais de neutrófilos antes e após o início e correm o risco de descontinuação prematura da clozapina. O conhecimento da biologia dos neutrófilos permite a otimização da amostragem de sangue. Os neutrófilos apresentam uma variação diurna em resposta ao ciclo natural de produção de G-CSF, estão aumentados à tarde, são também mobilizados para a circulação após exercício e tabagismo. Foi demonstrado que simplesmente mudar a amostragem de sangue evita interrupções desnecessárias, especialmente em populações negras. No entanto, esta é uma interrupção da prática hospitalar habitual. Outras medidas práticas são garantir que os resultados de sangue estejam disponíveis em horas e quando a equipe sênior estiver disponível.^[57]

A clozapina é amplamente reconhecida como sendo subutilizada com ampla variação na prescrição,^{[98][99][100][101][102][103][104][105]} especialmente em pacientes com ascendência africana.^{[106][107][108][109][110]}

Verificou-se que as práticas de prescrição dos psiquiatras são a variável mais significativa em relação à variação em seu uso. Pesquisas sobre as atitudes dos psiquiatras em relação à clozapina descobriram que muitos tinham pouca experiência em seu uso, superestimaram a incidência e temiam os efeitos colaterais, e não avaliaram que muitos pacientes preferem tomar clozapina do que outros antipsicóticos, relutam em prescrevem clozapina, têm pouca experiência em seu uso e acreditam que os pacientes tratados com clozapina ficam menos satisfeitos do que os tratados com outros antipsicóticos.^{[111][112][113]} Em contraste com as expectativas de muitos psiquiatras, a maioria dos pacientes acredita que os exames de sangue e outras dificuldades valem os múltiplos benefícios que percebem.^[17][18] Enquanto os psiquiatras temem os efeitos adversos graves, como agranulocitose, os pacientes estão mais preocupados com a hipersalivação.^[114] A clozapina não é mais comercializada ativamente e isso também pode ser uma das explicações para sua subutilização.^[115]

Apesar da forte evidência e do endosso universal das diretrizes de tratamento nacionais e internacionais e das experiências dos próprios pacientes, a maioria das pessoas elegíveis para a clozapina não é tratada com ela.^[17] Um grande estudo na Inglaterra descobriu que aproximadamente 30% das pessoas elegíveis para clozapina estavam sendo tratadas com ela.^[116] Os pacientes que iniciam a clozapina geralmente enfrentam demora prolongada, múltiplos episódios de psicose e tratamentos como antipsicóticos em altas doses ou polifarmácia. Em vez de dois antipsicóticos anteriores, muitos foram expostos a dez ou mais drogas que não foram eficazes. Em um estudo com 120 pacientes realizado em quatro hospitais no sudeste de Londres, encontrou uma média de 9,2 episódios de prescrição de antipsicóticos antes do início da clozapina e o atraso médio no uso da clozapina foi de 5 anos.^[117] Os tratamentos que não têm base de evidências ou são considerados ativamente prejudiciais são usados em vez de tratamento múltiplo e/ou de alta dose.^[118]

Uma constatação geral na prestação de cuidados de saúde é que os grupos minoritários recebem tratamento inferior; esta é uma descoberta particular nos EUA.^{[119][120][121][122]} Nos Estados Unidos, uma constatação geral é que, em comparação com seus pares brancos, os afro-americanos têm menos probabilidade de receberem antipsicóticos de segunda geração, que são mais caros do que as alternativas, e isso ficou aparente, especialmente para a clozapina, quando a comparação foi feita no Veterans Assuntos do sistema médico e quando as diferenças em relação aos fatores socioeconômicos foram levadas em conta.^{[107][108][123]} Além de serem menos propensos a iniciar a clozapina, os pacientes negros são mais propensos a interromper a clozapina, possivelmente devido à neutropenia étnica benigna.

Reduções benignas nos neutrófilos são observadas em indivíduos de todas as origens étnicas neutropenia étnica (BEN), neutropenia sem disfunção imunológica ou maior suscetibilidade a infecções não se deve à produção anormal de neutrófilos; embora a etiologia exata da redução das células circulantes permaneça desconhecida. A NEB está associada a vários grupos étnicos, mas em particular aqueles com ascendência negra africana e da África Ocidental.^[124] Uma dificuldade com o uso de clozapina é que as contagens de neutrófilos foram padronizadas em populações brancas.^[125] Para um número significativo de pacientes negros, os limiares padrão de contagem de neutrófilos não permitiam o uso de clozapina, pois os limiares não levavam em consideração o NEB. Desde 2002, os serviços de monitoramento de clozapina no Reino Unido têm usado intervalos de referência 0,5 × 10 ⁹ /l mais baixos para pacientes com NEB confirmada hematologicamente e ajustes semelhantes estão disponíveis nos critérios atuais dos EUA, embora com mínimos permissíveis mais baixos.^{[62][39][126]} Mas, mesmo assim, um número significativo de pacientes negros não será elegível, embora as baixas contagens de neutrófilos não reflitam a doença. O polimorfismo Duffy-Null, que protege contra alguns tipos de malária, é preditivo de NEB.^[127]

A clozapina pode causar efeitos adversos graves e potencialmente fatais. A clozapina carrega cinco advertências de caixa preta, incluindo (1) neutropenia grave (baixos níveis de neutrófilos), (2) hipotensão ortostática (pressão arterial baixa ao mudar de posição), incluindo batimentos cardíacos lentos e desmaios, (3) convulsões, (4) miocardite (inflamação do coração) e (5) risco de morte quando usado em idosos com psicose relacionada à demência. A diminuição do limiar convulsivo pode estar relacionada com a dose. Aumentar a dose lentamente pode diminuir o risco de convulsões e hipotensão ortostática.^[128]

Os efeitos comuns incluem constipação, enurese noturna, baba noturna, rigidez muscular, sedação, tremores, hipotensão ortostática, alto nível de açúcar no sangue e ganho de peso. O risco de desenvolver sintomas extrapiramidais, como discinesia tardia, é inferior ao dos antipsicóticos típicos; isso pode ser devido aos efeitos anticolinérgicos da clozapina. Os sintomas extrapiramidais podem diminuir um pouco depois que uma pessoa muda de outro antipsicótico para a clozapina.^[128] Problemas sexuais, como ejaculação retrógrada, foram relatados durante o uso de clozapina. Efeitos adversos raros incluem edema periorbital.^[129] Apesar do risco de numerosos efeitos colaterais, muitos efeitos colaterais podem ser controlados enquanto se continua a tomar a clozapina.^[130]

Neutropenia Induzida por Clozapina (NIC) ocorre em aproximadamente 3,8% dos casos e Agranulocitose Induzida por Clozapina (CIA) em 0,4%.^[131] Estes são efeitos colaterais potencialmente graves e agranulocitose pode resultar em morte. Para mitigar esse risco, a clozapina é usada apenas com monitoramento obrigatório da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) (os neutrófilos são os granulócitos mais abundantes); por exemplo, nos Estados Unidos, a Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).^[132] Os horários exatos e os limiares de hemograma variam internacionalmente^[39] e os limiares nos quais a clozapina pode ser usada nos EUA têm sido mais baixos do que os atualmente usados no Reino Unido e na Austrália por algum tempo.^[133] A eficácia das estratégias de gerenciamento de risco usadas é tal que as mortes por esses efeitos colaterais são muito raras, ocorrendo em aproximadamente 1 em 7.700 pacientes tratados.^[20] Quase todas as reações adversas no sangue ocorrem no primeiro ano de tratamento e a maioria nas primeiras 18 semanas.^[131] Após um ano de tratamento, esses riscos diminuem acentuadamente em relação aos observados em outras drogas antipsicóticas 0,01% ou cerca de 1 em 10.000 e o risco de morte é acentuadamente menor ainda.^[20] Quando são observadas reduções nos níveis de neutrófilos no monitoramento regular do sangue, dependendo do valor, o monitoramento pode ser aumentado ou, se a contagem de neutrófilos for suficientemente baixa, a clozapina é interrompida imediatamente e não pode mais ser usada dentro da licença médica. A interrupção da clozapina quase sempre resulta na resolução da redução de neutrófilos.^[131][20] No entanto, agranulocitose grave pode resultar em infecção espontânea e morte, é uma diminuição severa na quantidade de um tipo específico de glóbulo branco chamado granulócitos. A clozapina carrega um aviso de caixa preta para agranulocitose induzida por drogas. Os testes rápidos no local de atendimento podem simplificar o monitoramento da agranulocitose.^[134]

Um "reinício" da clozapina é quando alguém que experimentou agranulocitose enquanto tomava clozapina começa a tomar a medicação novamente. Em países nos quais os limiares de neutrófilos são mais altos do que os usados nos EUA, uma abordagem simples é, se a CAN mais baixa estiver acima do corte dos EUA, reintroduzir a clozapina, mas com o regime de monitoramento dos EUA. Isso foi demonstrado em uma grande coorte de pacientes em um hospital em Londres, no qual se descobriu que de 115 pacientes que tiveram a clozapina interrompida de acordo com os critérios dos EUA, apenas 7 teriam interrompido a clozapina se os cortes dos EUA tivessem sido usados. Destes 62 foram reexplicados, 59 continuaram a usar a clozapina sem dificuldade e apenas 1 teve queda de neutrófilos abaixo do corte do US.^[40] Outras abordagens incluíram o uso de outras drogas para apoiar a contagem de neutrófilos, incluindo lítio ou fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF). No entanto, se agranulocitose ainda ocorrer durante um novo desafio, as opções alternativas são limitadas.^[135][136]

A clozapina raramente pode causar miocardite e cardiomiopatia. Uma grande metanálise da exposição à clozapina em mais de 250.000 pessoas revelou que isso ocorreu em aproximadamente 7 em 1.000 pacientes tratados e resultou em morte em 3 e 4 em 10.000 pacientes expostos, respectivamente, e embora a miocardite tenha ocorrido quase exclusivamente nas primeiras 8 semanas de tratamento, cardiomiopatia pode ocorrer muito mais tarde.^[137] As primeiras manifestações da doença são febre, que pode ser acompanhada por sintomas associados a infecções do trato respiratório superior, gastrointestinal ou urinário. Tipicamente, a proteína C-reativa (PCR) aumenta com o início da febre e o aumento da enzima cardíaca, troponina, ocorre até 5 dias depois. As diretrizes de monitoramento aconselham a verificação da PCR e da troponina no início e semanalmente durante as primeiras 4 semanas após o início da clozapina e a observação do paciente quanto a sinais e sintomas da doença.^[138] Sinais de insuficiência cardíaca são menos comuns e podem se desenvolver com o aumento da troponina. Um estudo de caso-controle recente descobriu que o risco de miocardite induzida por clozapina aumenta com o aumento da taxa de titulação da dose de clozapina, aumento da idade e valproato de sódio concomitante.^[139] Um grande estudo de registro eletrônico de saúde revelou que quase 90% dos casos de suspeita de miocardite relacionada à clozapina são falsos positivos.^[140] A reexposição após miocardite induzida por clozapina foi realizada e um protocolo para esta abordagem especializada foi publicado.^[141] Uma revisão sistemática de reintrodução após miocardite mostrou sucesso em mais de 60% dos casos relatados.^[142]

Outro espectro de efeitos subestimados e potencialmente fatais é a hipomotilidade gastrointestinal, que pode se manifestar como constipação grave, impactação fecal, íleo paralítico, obstrução intestinal, megacólon agudo, isquemia ou necrose .^[143] Foi demonstrado que a hipomotilidade colônica ocorre em até 80% das pessoas com prescrição de clozapina quando a função gastrointestinal é medida objetivamente usando marcadores radiopacos.^[144] A hipomotilidade gastrointestinal induzida pela clozapina atualmente tem uma taxa de mortalidade mais alta do que o efeito colateral mais conhecido da agranulocitose.^[145] Uma revisão da Cochrane encontrou poucas evidências para ajudar a orientar as decisões sobre o melhor tratamento para hipomotilidade gastrointestinal causada por clozapina e outros medicamentos antipsicóticos.^[146] O monitoramento da função intestinal e o uso preventivo de laxantes para todas as pessoas tratadas com clozapina demonstraram melhorar o tempo de trânsito colônico e reduzir sequelas graves.^[147]

A hipersalivação, ou produção excessiva de saliva, é um dos efeitos adversos mais comuns da clozapina (30-80%).^[148] A produção de saliva é especialmente incômoda à noite e logo pela manhã, pois a imobilidade do sono impede a eliminação normal da saliva pela deglutição que ocorre ao longo do dia.^[148] Enquanto a clozapina é um antagonista muscarínico nos receptores M1, M2, M3 e M5, a clozapina é um agonista total no subgrupo M4. Como o M4 é altamente expresso na glândula salivar, acredita-se que sua atividade agonista do M4 seja responsável pela hipersalivação.^[149] A hipersalivação induzida pela clozapina é provavelmente um fenômeno relacionado à dose e tende a piorar no início da medicação.^[148] Além de diminuir a dose ou retardar a titulação inicial da dose, outras intervenções que mostraram algum benefício incluem medicamentos anticolinérgicos de absorção sistêmica, como hioscina,^[150] difenidramina^[148] e medicamentos anticolinérgicos tópicos, como brometo de ipratrópio.^[151] A hipersalivação leve pode ser controlada dormindo com uma toalha sobre o travesseiro à noite.^[151]

Os efeitos colaterais do SNC incluem sonolência, vertigem, dor de cabeça, tremor, síncope, distúrbios do sono, pesadelos, inquietação, acinesia, agitação, convulsões, rigidez, acatisia, confusão, fadiga, insônia, hipercinesia, fraqueza, letargia, ataxia, fala arrastada, depressão, espasmos mioclônicos e ansiedade. Raramente observados são delírios, alucinações, delírio, amnésia, aumento ou diminuição da libido, paranóia e irritabilidade, EEG anormal, piora da psicose, parestesia, estado de mal epiléptico e sintomas obsessivo-compulsivos. Semelhante a outros antipsicóticos, a clozapina raramente causa síndrome neuroléptica maligna .^[152]

A clozapina está ligada à incontinência urinária,^[153] embora sua aparência possa ser subestimada.^[154]

A retirada abrupta pode levar a efeitos rebote colinérgicos, como indigestão, diarreia, náuseas/vômitos, superabundância de saliva, sudorese profusa, insônia e agitação.^[155] A abstinência abrupta também pode causar distúrbios motores graves, catatonia e psicose.^[156] Os médicos recomendaram que os pacientes, familiares e cuidadores sejam informados sobre os sintomas e riscos da retirada abrupta da clozapina. Ao descontinuar a clozapina, recomenda-se a redução gradual da dose para reduzir a intensidade dos efeitos da abstinência.^[157][158]

Além da hiperglicemia, o ganho de peso significativo é frequentemente experimentado por pacientes tratados com clozapina.^[159] Demonstrou-se que o metabolismo prejudicado da glicose e a obesidade são constituintes da síndrome metabólica e podem aumentar o risco de doença cardiovascular. Os dados sugerem que a clozapina pode ter maior probabilidade de causar efeitos metabólicos adversos do que alguns dos outros antipsicóticos atípicos.^[160] Para as pessoas que ganham peso por causa da clozapina, tomar metformina pode melhorar três dos cinco componentes da síndrome metabólica: circunferência da cintura, glicose em jejum e triglicerídeos em jejum.^[161]

Bancos de dados internacionais de efeitos adversos de medicamentos indicam que o uso de clozapina está associado a um aumento significativo na incidência e morte por pneumonia e esse pode ser um dos eventos adversos mais significativos.^[162] Os mecanismos para isso são desconhecidos, embora se especule que possa estar relacionado à hipersalivação, efeitos imunológicos dos efeitos da clozapina na resolução da inflamação.^[163][164]

Os sintomas de overdose podem ser variáveis, mas geralmente incluem; sedação, confusão, taquicardia, convulsões e ataxia. Fatalidades foram relatadas devido à overdose de clozapina, embora overdoses superiores a 5.000 mg sobreviveram.^[165][166]

A fluvoxamina inibe o metabolismo da clozapina levando a um aumento significativo dos níveis sanguíneos de clozapina.^[167]

Quando a carbamazepina é usada concomitantemente com a clozapina, demonstrou diminuir significativamente os níveis plasmáticos de clozapina, diminuindo assim os efeitos benéficos da clozapina.^[168][169] Os pacientes devem ser monitorados quanto à "diminuição dos efeitos terapêuticos da clozapina se a carbamazepina" for iniciada ou aumentada. Se a carbamazepina for descontinuada ou a dose de carbamazepina for diminuída, os efeitos terapêuticos da clozapina devem ser monitorados. O estudo recomenda que a carbamazepina não seja usada concomitantemente com a clozapina devido ao risco aumentado de agranulocitose.^[170]

A ciprofloxacina é um inibidor do CYP1A2 e a clozapina é o principal substrato do CYP1A2. Um estudo randomizado relatou elevação na concentração de clozapina em indivíduos tomando ciprofloxacino concomitantemente.^[171] Assim, as informações de prescrição para clozapina recomendam "reduzir a dose de clozapina em um terço da dose original" quando a ciprofloxacina e outros inibidores da CYP1A2 são adicionados à terapia, mas uma vez que a ciprofloxacina é removida da terapia, recomenda-se retornar a clozapina à dose original.^[172]

Ligações de clozapina e norclozapina^[173][174]

Protein	CZP Ki (nM)	NDMC Ki (nM)
5-HT1A	123.7	13.9
5-HT1B	519	406.8
5-HT1D	1,356	476.2
5-HT2A	5.35	10.9
5-HT2B	8.37	2.8
5-HT2C	9.44	11.9
5-HT3	241	272.2
5-HT5A	3,857	350.6
5-HT6	13.49	11.6
5-HT7	17.95	60.1
α1A	1.62	104.8
α1B	7	85.2
α2A	37	137.6
α2B	26.5	95.1
α2C	6	117.7
β1	5,000	6,239
β2	1,650	4,725
D1	266.25	14.3
D2	157	101.4
D3	269.08	193.5
D4	26.36	63.94
D5	255.33	283.6
H1	1.13	3.4
H2	153	345.1
H3	>10,000	>10,000
H4	665	1,028
M1	6.17	67.6
M2	36.67	414.5
M3	19.25	95.7
M4	15.33	169.9
M5	15.5	35.4
SERT	1,624	316.6
NET	3,168	493.9
DAT	>10,000	>10,000
Quanto menor o valor, mais fortemente se liga ao receptor. Todos os dados são de proteínas humanas clonadas.[173][174]

A clozapina é classificada como um antipsicótico atípico porque se liga aos receptores de serotonina e dopamina.^[175]

A clozapina é um antagonista da subunidade 5-HT _2A do receptor de serotonina, supostamente melhorando a depressão, a ansiedade e os sintomas cognitivos negativos associados à esquizofrenia.^[176][177]

Também foi demonstrada uma interação direta da clozapina com o receptor GABA_B.^[178] Camundongos com deficiência do receptor GABA _B exibem níveis aumentados de dopamina extracelular e comportamento locomotor alterado equivalente ao de modelos animais com esquizofrenia.^[179] Agonistas do receptor GABA_B e moduladores alostéricos positivos reduzem as alterações locomotoras nesses modelos.^[180]

A clozapina induz a liberação de glutamato e D-serina, um agonista no sítio glicina do receptor NMDA, dos astrócitos,^[181] e reduz a expressão de transportadores astrocíticos de glutamato. Estes são efeitos diretos que também estão presentes em culturas de células de astrócitos que não contêm neurônios. A clozapina previne a expressão prejudicada do receptor NMDA causada por antagonistas do receptor NMDA.^[182]

A absorção da clozapina é quase completa após a administração oral, mas a biodisponibilidade oral é de apenas 60 a 70% devido ao metabolismo de primeira passagem. O tempo para atingir o pico de concentração após administração oral é de cerca de 2,5 horas, e os alimentos não parecem afetar a biodisponibilidade da clozapina. No entanto, foi demonstrado que a coadministração de alimentos diminui a taxa de absorção.^[183] A meia-vida de eliminação da clozapina é de cerca de 14 horas em condições de estado de equilíbrio (variando com a dose diária). 

A clozapina é extensivamente metabolizada no fígado, via sistema do citocromo P450, em metabólitos polares adequados para eliminação na urina e nas fezes. O principal metabólito, norclozapina ( desmetil-clozapina), é farmacologicamente ativo. A isoenzima 1A2 do citocromo P450 é a principal responsável pelo metabolismo da clozapina, mas 2C, 2D6, 2E1 e 3A3/4 também parecem desempenhar papéis. Agentes que induzem (por exemplo, fumaça de cigarro) ou inibem (por exemplo, teofilina, ciprofloxacina, fluvoxamina ) CYP1A2 podem aumentar ou diminuir, respectivamente, o metabolismo da clozapina. Por exemplo, a indução do metabolismo causada pelo fumo significa que os fumantes precisam de até o dobro da dose de clozapina em comparação com os não fumantes para atingir uma concentração plasmática equivalente.^[184]

Os níveis plasmáticos de clozapina e norclozapina (desmetil-clozapina) também podem ser monitorados, embora mostrem um grau significativo de variação e sejam maiores em mulheres e aumentem com a idade.^[185] O monitoramento dos níveis plasmáticos de clozapina e norclozapina demonstrou ser útil na avaliação da adesão, estado metabólico, prevenção de toxicidade e otimização da dose.^[184]

Lista de nomes comerciais da clozapina^[186]

A	Alemoxan, Azaleptina, Azaleptol
C	Cloment, Clonex, Clopin, Clopine, Clopsine, Cloril, Clorilex, Clozamed, Clozapex, Clozapin, Clozapina, Clozapinum, Clozapyl, Clozarem, Clozaril
D	Denzapina, Dicomex
E	Elcrit, Excloza
F	FazaClo, Froidir
I	Espero
K	Klozapol
L	Lanolept, Lapenax, Leponex, Lodux, Lozapine, Lozatric, Luften
M	Medazepina, Mezapina
N	Nemea, Nirva
O	Ozadep, Ozapim
P	Pinazam
R	Refrata, Refraxol
S	Sanosen, Schizonex, Sensipin, Sequax, Sicozapina, Sizoril, Syclop, Syzopin
T	Tanil
U	Uspen
V	Versacloz
X	Xenopal
Z	Zaclo, Zapenia, Zapine, Zaponex, Zaporil, Ziproc, Zopin

Apesar do custo dos sistemas de monitoramento sanguíneo e gerenciamento de risco necessários, o uso de clozapina é altamente custo-efetivo; com uma série de estudos sugerindo economia de dezenas de milhares de dólares por paciente por ano em comparação com outros antipsicóticos, bem como vantagens em relação a melhorias na qualidade de vida.^{[187][188][189]} A clozapina está disponível como medicamento genérico.^[23]

Referências

1. ↑ The clozapine handbook. [S.l.: s.n.] 16 de maio de 2019. ISBN 978-1-108-44746-1. OCLC 1222779588 
2. ↑ ^{a b c} «Clozaril 25 mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)». www.medicines.org.uk. Consultado em 14 de setembro de 2021 
3. ↑ ^{a b} National Institute for Health and Care Excellence (Great Britain). Parkinson's disease in adults : diagnosis and management : full guideline. [S.l.: s.n.] OCLC 1105250833 
4. ↑ ^{a b} Hasan A, Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF, et al. (julho de 2012). «World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance». The World Journal of Biological Psychiatry. 13 (5): 318–378. PMID 22834451. doi:10.3109/15622975.2012.696143 
5. ↑ ^{a b} Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, Noel JM, Boggs DL, Fischer BA, et al. (janeiro de 2010). «The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements». Schizophrenia Bulletin. 36 (1): 71–93. PMC 2800144. PMID 19955390. doi:10.1093/schbul/sbp116 
6. ↑ ^{a b} Gaebel W, Weinmann S, Sartorius N, Rutz W, McIntyre JS (setembro de 2005). «Schizophrenia practice guidelines: international survey and comparison». The British Journal of Psychiatry. 187 (3): 248–255. PMID 16135862. doi:10.1192/bjp.187.3.248 
7. ↑ ^{a b} Kuipers E, Yesufu-Udechuku A, Taylor C, Kendall T (fevereiro de 2014). «Management of psychosis and schizophrenia in adults: summary of updated NICE guidance». BMJ. 348: g1173. PMID 24523363. doi:10.1136/bmj.g1173 
8. ↑ ^{a b} Howes OD, McCutcheon R, Agid O, de Bartolomeis A, van Beveren NJ, Birnbaum ML, et al. (março de 2017). «Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology». The American Journal of Psychiatry. 174 (3): 216–229. PMC 6231547. PMID 27919182. doi:10.1176/appi.ajp.2016.16050503 
9. ↑ ^{a b} Galletly C, Castle D, Dark F, Humberstone V, Jablensky A, Killackey E, et al. (maio de 2016). «Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the management of schizophrenia and related disorders». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 50 (5): 410–472. PMID 27106681. doi:10.1177/0004867416641195 
10. ↑ Remington G, Addington D, Honer W, Ismail Z, Raedler T, Teehan M (setembro de 2017). «Guidelines for the Pharmacotherapy of Schizophrenia in Adults». Canadian Journal of Psychiatry. 62 (9): 604–616. PMC 5593252. PMID 28703015. doi:10.1177/0706743717720448 
11. ↑ «clozapine (CHEBI:3766)». www.ebi.ac.uk. Consultado em 1 de outubro de 2021 
12. ↑ ^{a b} Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H (setembro de 1988). «Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine». Archives of General Psychiatry. 45 (9): 789–796. PMID 3046553. doi:10.1001/archpsyc.1988.01800330013001 
13. ↑ ^{a b} Taipale H, Tanskanen A, Mehtälä J, Vattulainen P, Correll CU, Tiihonen J (fevereiro de 2020). «20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20)». World Psychiatry. 19 (1): 61–68. PMC 6953552. PMID 31922669. doi:10.1002/wps.20699 
14. ↑ ^{a b} Masuda T, Misawa F, Takase M, Kane JM, Correll CU (outubro de 2019). «Association With Hospitalization and All-Cause Discontinuation Among Patients With Schizophrenia on Clozapine vs Other Oral Second-Generation Antipsychotics: A Systematic Review and Meta-analysis of Cohort Studies». JAMA Psychiatry. 76 (10): 1052–1062. PMC 6669790. PMID 31365048. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1702 
15. ↑ ^{a b} «'Last resort' antipsychotic remains the gold standard for treatment-resistant schizophrenia». NIHR Evidence (Plain English summary). 2 de outubro de 2019. doi:10.3310/signal-000826 
16. ↑ Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, et al. (setembro de 2013). «Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis». Lancet. 382 (9896): 951–962. PMID 23810019. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3 
17. ↑ ^{a b c} Taylor D, Shapland L, Laverick G, Bond J, Munro J (dezembro de 2000). «Clozapine – a survey of patient perceptions». Psychiatric Bulletin (em inglês). 24 (12): 450–452. ISSN 0955-6036. doi:10.1192/pb.24.12.450 
18. ↑ ^{a b} Waserman J, Criollo M (maio de 2000). «Subjective experiences of clozapine treatment by patients with chronic schizophrenia». Psychiatric Services. 51 (5): 666–668. PMID 10783189. doi:10.1176/appi.ps.51.5.666 
19. ↑ Vermeulen JM, van Rooijen G, van de Kerkhof MP, Sutterland AL, Correll CU, de Haan L (março de 2019). «Clozapine and Long-Term Mortality Risk in Patients With Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-analysis of Studies Lasting 1.1-12.5 Years». Schizophrenia Bulletin. 45 (2): 315–329. PMC 6403051. PMID 29697804. doi:10.1093/schbul/sby052 
20. ↑ ^{a b c d} Li XH, Zhong XM, Lu L, Zheng W, Wang SB, Rao WW, et al. (março de 2020). «The prevalence of agranulocytosis and related death in clozapine-treated patients: a comprehensive meta-analysis of observational studies». Psychological Medicine. 50 (4): 583–594. PMID 30857568. doi:10.1017/S0033291719000369 
21. ↑ ^{a b} Griffith RW, Saameli K (outubro de 1975). «Letter: Clozapine and agranulocytosis». Lancet. 2 (7936). 657 páginas. PMID 52022. doi:10.1016/S0140-6736(75)90135-X 
22. ↑ ^{a b c d e f g} Crilly J (março de 2007). «The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis». History of Psychiatry. 18 (1): 39–60. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335 
23. ↑ ^{a b c d} «Clozapine». The American Society of Health-System Pharmacists. Consultado em 1 de dezembro de 2015. Arquivado do original em 8 de dezembro de 2015 
24. ↑ Pardis P, Remington G, Panda R, Lemez M, Agid O (outubro de 2019). «Clozapine and tardive dyskinesia in patients with schizophrenia: A systematic review». Journal of Psychopharmacology. 33 (10): 1187–1198. PMID 31347436. doi:10.1177/0269881119862535 
25. ↑ Hartling L, Abou-Setta AM, Dursun S, Mousavi SS, Pasichnyk D, Newton AS (outubro de 2012). «Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis». Annals of Internal Medicine. 157 (7): 498–511. PMID 22893011. doi:10.7326/0003-4819-157-7-201210020-00525 
26. ↑ «Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz (clozapine): Drug Safety Communication - FDA Strengthens Warning That Untreated Constipation Can Lead to Serious Bowel Problems». FDA. 28 de janeiro de 2020. Consultado em 30 de janeiro de 2020 
27. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO 
28. ↑ consultaremedios.com.br. «Clozapina: menor preço e entrega rápida, compre online | CR». Consulta Remédios. Consultado em 14 de maio de 2023 
29. ↑ Atypical Antipsychotics. [S.l.]: Birkhäuser. 6 de dezembro de 2012. ISBN 9783034884488 – via Google Books 
30. ↑ Idänpään-Heikkilä J, Alhava E, Olkinuora M, Palva I (setembro de 1975). «Letter: Clozapine and agranulocytosis». Lancet. 2 (7935). 611 páginas. PMID 51442. doi:10.1016/s0140-6736(75)90206-8 
31. ↑ Amsler HA, Teerenhovi L, Barth E, Harjula K, Vuopio P (outubro de 1977). «Agranulocytosis in patients treated with clozapine. A study of the Finnish epidemic». Acta Psychiatrica Scandinavica. 56 (4): 241–248. PMID 920225. doi:10.1111/j.1600-0447.1977.tb00224.x 
32. ↑ Legge SE, Walters JT (março de 2019). «Genetics of clozapine-associated neutropenia: recent advances, challenges and future perspective». Pharmacogenomics. 20 (4): 279–290. PMC 6563116. PMID 30767710. doi:10.2217/pgs-2018-0188 
33. ↑ ^{a b} de With SA, Pulit SL, Staal WG, Kahn RS, Ophoff RA (julho de 2017). «More than 25 years of genetic studies of clozapine-induced agranulocytosis». The Pharmacogenomics Journal. 17 (4): 304–311. PMID 28418011. doi:10.1038/tpj.2017.6 
34. ↑ The Psychopharmacologists. [S.l.: s.n.] 8 de maio de 2018. ISBN 9780203736159. doi:10.1201/9780203736159 
35. ↑ «Supplemental NDA Approval Letter for Clozaril, NDA 19-758 / S-047» (PDF). United States Food and Drug Administration. 18 de dezembro de 2002. Consultado em 23 de novembro de 2012. Arquivado do original (PDF) em 8 de novembro de 2013 
36. ↑ «Letter to Novartis Pharmaceuticals Corporation» (PDF). Consultado em 20 de setembro de 2009. Arquivado do original (PDF) em 11 de maio de 2011 
37. ↑ «FDA Modifies REMS Program for Clozapine». www.raps.org. Consultado em 14 de agosto de 2021 
38. ↑ Sultan RS, Olfson M, Correll CU, Duncan EJ (25 de outubro de 2017). «Evaluating the Effect of the Changes in FDA Guidelines for Clozapine Monitoring». The Journal of Clinical Psychiatry. 78 (8): e933–e939. PMC 5669833. PMID 28742291. doi:10.4088/jcp.16m11152 
39. ↑ ^{a b c} Nielsen J, Young C, Ifteni P, Kishimoto T, Xiang YT, Schulte PF, et al. (fevereiro de 2016). «Worldwide Differences in Regulations of Clozapine Use». CNS Drugs. 30 (2): 149–161. PMID 26884144. doi:10.1007/s40263-016-0311-1 
40. ↑ ^{a b} Oloyede E, Casetta C, Dzahini O, Segev A, Gaughran F, Shergill S, et al. (julho de 2021). «There Is Life After the UK Clozapine Central Non-Rechallenge Database». Schizophrenia Bulletin. 47 (4): 1088–1098. PMC 8266568. PMID 33543755. doi:10.1093/schbul/sbab006 
41. ↑ Novartis Pharmaceuticals (abril de 2006). «Prescribing Information». Novartis Pharmaceuticals. 36 páginas. Consultado em 29 de junho de 2007. Arquivado do original (PDF) em 23 de outubro de 2008 
42. ↑ Essali A, Al-Haj Haasan N, Li C, Rathbone J (janeiro de 2009). «Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009 (1): CD000059. PMC 7065592. PMID 19160174. doi:10.1002/14651858.CD000059.pub2 
43. ↑ Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, Kisely S (novembro de 2016). «Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis». The British Journal of Psychiatry. 209 (5): 385–392. PMID 27388573. doi:10.1192/bjp.bp.115.177261 
44. ↑ Kahn RS, Winter van Rossum I, Leucht S, McGuire P, Lewis SW, Leboyer M, et al. (outubro de 2018). «Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study». The Lancet. Psychiatry. 5 (10): 797–807. PMID 30115598. doi:10.1016/S2215-0366(18)30252-9 
45. ↑ Nyakyoma K, Morriss R (2010). «Effectiveness of clozapine use in delaying hospitalization in routine clinical practice: a 2 year observational study». Psychopharmacology Bulletin. 43 (2): 67–81. PMID 21052043 
46. ↑ Siskind D, Reddel T, MacCabe JH, Kisely S (junho de 2019). «The impact of clozapine initiation and cessation on psychiatric hospital admissions and bed days: a mirror image cohort study». Psychopharmacology. 236 (6): 1931–1935. PMID 30715572. doi:10.1007/s00213-019-5179-6 
47. ↑ Gaszner P, Makkos Z (maio de 2004). «Clozapine maintenance therapy in schizophrenia». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 28 (3): 465–469. PMID 15093952. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.11.011 
48. ↑ Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka J (agosto de 2009). «11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study)». Lancet. 374 (9690): 620–627. PMID 19595447. doi:10.1016/S0140-6736(09)60742-X 
49. ↑ Taipale H, Lähteenvuo M, Tanskanen A, Mittendorfer-Rutz E, Tiihonen J (janeiro de 2021). «Comparative Effectiveness of Antipsychotics for Risk of Attempted or Completed Suicide Among Persons With Schizophrenia». Schizophrenia Bulletin. 47 (1): 23–30. PMC 7824993. PMID 33428766. doi:10.1093/schbul/sbaa111 
50. ↑ ^{a b} Brown D, Larkin F, Sengupta S, Romero-Ureclay JL, Ross CC, Gupta N, et al. (outubro de 2014). «Clozapine: an effective treatment for seriously violent and psychopathic men with antisocial personality disorder in a UK high-security hospital». CNS Spectrums. 19 (5): 391–402. PMC 4255317. PMID 24698103. doi:10.1017/S1092852914000157 
51. ↑ Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, Bark N, Cooper TB (junho de 2006). «Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder». Archives of General Psychiatry. 63 (6): 622–629. PMID 16754835. doi:10.1001/archpsyc.63.6.622 
52. ↑ Dalal B, Larkin E, Leese M, Taylor PJ (junho de 1999). «Clozapine treatment of long-standing schizophrenia and serious violence: a two-year follow-up study of the first 50 patients treated with clozapine in Rampton high security hospital». Criminal Behaviour and Mental Health (em inglês). 9 (2): 168–178. doi:10.1002/cbm.304 
53. ↑ Topiwala A, Fazel S (janeiro de 2011). «The pharmacological management of violence in schizophrenia: a structured review». Expert Review of Neurotherapeutics. 11 (1): 53–63. PMID 21158555. doi:10.1586/ern.10.180 
54. ↑ Frogley C, Taylor D, Dickens G, Picchioni M (outubro de 2012). «A systematic review of the evidence of clozapine's anti-aggressive effects». The International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (9): 1351–1371. PMID 22339930. doi:10.1017/S146114571100201X 
55. ↑ Thomson LD (julho de 2000). «Management of schizophrenia in conditions of high security». Advances in Psychiatric Treatment. 6 (4): 252–260. ISSN 1355-5146. doi:10.1192/apt.6.4.252 
56. ↑ ^{a b} Silva E, Till A, Adshead G (julho de 2017). «Ethical dilemmas in psychiatry: When teams disagree». BJPsych Advances. 23 (4): 231–239. doi:10.1192/apt.bp.116.016147 
57. ↑ ^{a b} Silva E, Higgins M, Hammer B, Stephenson P (junho de 2020). «Clozapine rechallenge and initiation despite neutropenia- a practical, step-by-step guide». BMC Psychiatry. 20 (1). 279 páginas. PMC 7275543. PMID 32503471. doi:10.1186/s12888-020-02592-2 
58. ↑ ^{a b} Till A, Selwood J, Silva E (fevereiro de 2019). «The assertive approach to clozapine: nasogastric administration». BJPsych Bulletin. 43 (1): 21–26. PMC 6327298. PMID 30223913. doi:10.1192/bjb.2018.61 
59. ↑ ^{a b} Fisher WA (janeiro de 2003). «Elements of successful restraint and seclusion reduction programs and their application in a large, urban, state psychiatric hospital». Journal of Psychiatric Practice. 9 (1): 7–15. PMID 15985912. doi:10.1097/00131746-200301000-00003 
60. ↑ ^{a b} Kasinathan J, Mastroianni T (dezembro de 2007). «Evaluating the use of enforced clozapine in an Australian forensic psychiatric setting: two cases». BMC Psychiatry. 7 (S1): P13. ISSN 1471-244X. PMC 3332745. doi:10.1186/1471-244x-7-s1-p13 
61. ↑ Swinton M, Haddock A (janeiro de 2000). «Clozapine in Special Hospital: a retrospective case-control study». The Journal of Forensic Psychiatry. 11 (3): 587–596. ISSN 0958-5184. doi:10.1080/09585180010006205 
62. ↑ ^{a b} Silva E, Higgins M, Hammer B, Stephenson P (1 de janeiro de 2021). «Clozapine re-challenge and initiation following neutropenia: a review and case series of 14 patients in a high-secure forensic hospital». Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 11. 20451253211015070 páginas. PMC 8221694. PMID 34221348. doi:10.1177/20451253211015070 
63. ↑ «Schizophrenia, Violence, Clozapine and Risperidone: a Review». British Journal of Psychiatry. 169 (S31): 21–30. Dezembro de 1996. ISSN 0007-1250. doi:10.1192/s0007125000298589 
64. ↑ ^{a b} Swinton M (janeiro de 2001). «Clozapine in severe borderline personality disorder». The Journal of Forensic Psychiatry (em inglês). 12 (3): 580–591. ISSN 0958-5184. doi:10.1080/09585180110091994 
65. ↑ ^{a b} Haw C, Stubbs J (novembro de 2011). «Medication for borderline personality disorder: a survey at a secure hospital». International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 15 (4): 280–285. PMID 22122000. doi:10.3109/13651501.2011.590211 
66. ↑ Henry R, Massey R, Morgan K, Deeks J, Macfarlane H, Holmes N, Silva E (dezembro de 2020). «Evaluation of the effectiveness and acceptability of intramuscular clozapine injection: illustrative case series». BJPsych Bulletin. 44 (6): 239–243. PMC 7684781. PMID 32081110. doi:10.1192/bjb.2020.6 
67. ↑ Casetta C, Oloyede E, Whiskey E, Taylor DM, Gaughran F, Shergill SS, et al. (setembro de 2020). «A retrospective study of intramuscular clozapine prescription for treatment initiation and maintenance in treatment-resistant psychosis» (PDF). The British Journal of Psychiatry. 217 (3): 506–513. PMID 32605667. doi:10.1192/bjp.2020.115 
68. ↑ Lokshin P, Lerner V, Miodownik C, Dobrusin M, Belmaker RH (outubro de 1999). «Parenteral clozapine: five years of experience». Journal of Clinical Psychopharmacology. 19 (5): 479–480. PMID 10505595. doi:10.1097/00004714-199910000-00018 
69. ↑ Schulte PF, Stienen JJ, Bogers J, Cohen D, van Dijk D, Lionarons WH, et al. (novembro de 2007). «Compulsory treatment with clozapine: a retrospective long-term cohort study». International Journal of Law and Psychiatry. 30 (6): 539–545. PMID 17928054. doi:10.1016/j.ijlp.2007.09.003 
70. ↑ McLean G, Juckes L (1 de dezembro de 2001). «Parenteral Clozapine (Clozaril)». Australasian Psychiatry (em inglês). 9 (4). 371 páginas. ISSN 1039-8562. doi:10.1046/j.1440-1665.2001.0367a.x 
71. ↑ Mossman D, Lehrer DS (dezembro de 2000). «Conventional and atypical antipsychotics and the evolving standard of care». Psychiatric Services. 51 (12): 1528–1535. PMID 11097649. doi:10.1176/appi.ps.51.12.1528 
72. ↑ Pompili M, Lester D, Dominici G, Longo L, Marconi G, Forte A, et al. (maio de 2013). «Indications for electroconvulsive treatment in schizophrenia: a systematic review». Schizophrenia Research. 146 (1–3): 1–9. PMID 23499244. doi:10.1016/j.schres.2022.09.021 
73. ↑ Li XB, Tang YL, Wang CY, de Leon J (maio de 2015). «Clozapine for treatment-resistant bipolar disorder: a systematic review». Bipolar Disorders. 17 (3): 235–247. PMID 25346322. doi:10.1111/bdi.12272 
74. ↑ Goodwin GM (junho de 2009). «Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition--recommendations from the British Association for Psychopharmacology». Journal of Psychopharmacology. 23 (4): 346–388. PMID 19329543. doi:10.1177/0269881109102919 
75. ↑ Bastiampillai T, Gupta A, Allison S, Chan SK (junho de 2016). «NICE guidance: why not clozapine for treatment-refractory bipolar disorder?». The Lancet. Psychiatry. 3 (6): 502–503. PMID 27262046. doi:10.1016/s2215-0366(16)30081-5 
76. ↑ Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. (março de 2018). «Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder». Bipolar Disorders. 20 (2): 97–170. PMC 5947163. PMID 29536616. doi:10.1111/bdi.12609 
77. ↑ Gartlehner G, Crotty K, Kennedy S, Edlund MJ, Ali R, Siddiqui M, et al. (outubro de 2021). «Pharmacological Treatments for Borderline Personality Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis». CNS Drugs. 35 (10): 1053–1067. PMC 8478737. PMID 34495494. doi:10.26226/morressier.59d4913bd462b8029238a351 
78. ↑ Beri A, Boydell J (maio de 2014). «Clozapine in borderline personality disorder: a review of the evidence». Annals of Clinical Psychiatry. 26 (2): 139–144. PMID 24812651 
79. ↑ Frogley C, Anagnostakis K, Mitchell S, Mason F, Taylor D, Dickens G, Picchioni MM (maio de 2013). «A case series of clozapine for borderline personality disorder». Annals of Clinical Psychiatry. 25 (2): 125–134. PMID 23638443 
80. ↑ Dickens GL, Frogley C, Mason F, Anagnostakis K, Picchioni MM (7 de outubro de 2016). «Experiences of women in secure care who have been prescribed clozapine for borderline personality disorder». Borderline Personality Disorder and Emotion Dysregulation. 3 (1). 12 páginas. PMC 5055694. PMID 27761261. doi:10.1186/s40479-016-0049-x 
81. ↑ Rohde C, Polcwiartek C, Correll CU, Nielsen J (dezembro de 2018). «Real-World Effectiveness of Clozapine for Borderline Personality Disorder: Results From a 2-Year Mirror-Image Study». Journal of Personality Disorders. 32 (6): 823–837. PMID 29120277. doi:10.1521/pedi_2017_31_328 
82. ↑ Stoffers-Winterling J, Storebø OJ, Lieb K (junho de 2020). «Pharmacotherapy for Borderline Personality Disorder: an Update of Published, Unpublished and Ongoing Studies». Current Psychiatry Reports. 22 (8). 37 páginas. PMC 7275094. PMID 32504127. doi:10.1007/s11920-020-01164-1 
83. ↑ «NIHR Funding and Awards Search Website». fundingawards.nihr.ac.uk. Consultado em 14 de setembro de 2021 
84. ↑ https://ps.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ps.53.3.348-a#:~:text=Thus%20clozapine%20may%20be%20very,the%20costs%20of%20their%20care.
85. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4857858/
86. ↑ Flanagan RJ, Lally J, Gee S, Lyon R, Every-Palmer S (outubro de 2020). «Clozapine in the treatment of refractory schizophrenia: a practical guide for healthcare professionals». British Medical Bulletin. 135 (1): 73–89. PMC 7585831. PMID 32885238. doi:10.1093/bmb/ldaa024 
87. ↑ ^{a b c} Beck K, McCutcheon R, Bloomfield MA, Gaughran F, Reis Marques T, MacCabe J, et al. (dezembro de 2014). «The practical management of refractory schizophrenia--the Maudsley Treatment REview and Assessment Team service approach». Acta Psychiatrica Scandinavica. 130 (6): 427–438. PMID 25201058. doi:10.1111/acps.12327 
88. ↑ «Clozaril 25 mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (emc)». www.medicines.org.uk. Consultado em 15 de setembro de 2021 
89. ↑ ^{a b c} consultaremedios.com.br. «Clozapina: menor preço e entrega rápida, compre online | CR». Consulta Remédios. Consultado em 14 de maio de 2023 
90. ↑ ^{a b} The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 13th ed. Hoboken, NJ: [s.n.] 2019. ISBN 978-1-119-44260-8. OCLC 1029071684 
91. ↑ Taylor Shubhra Mace Shameem Mir Robert Kerwin D (janeiro de 2000). «A prescription survey of the use of atypical antipsychotics for hospital inpatients in the United Kingdom». International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 4 (1): 41–46. PMID 24927311. doi:10.1080/13651500052048749 
92. ↑ Sharma A (outubro de 2018). «Maintenance doses for clozapine: past and present». BJPsych Bulletin. 42 (5). 217 páginas. PMC 6189983. PMID 30345070. doi:10.1192/bjb.2018.64 
93. ↑ Suzuki T, Remington G, Arenovich T, Uchida H, Agid O, Graff-Guerrero A, Mamo DC (outubro de 2011). «Time course of improvement with antipsychotic medication in treatment-resistant schizophrenia». The British Journal of Psychiatry. 199 (4): 275–280. PMID 22187729. doi:10.1192/bjp.bp.110.083907 
94. ↑ Kapur S, Arenovich T, Agid O, Zipursky R, Lindborg S, Jones B (maio de 2005). «Evidence for onset of antipsychotic effects within the first 24 hours of treatment». The American Journal of Psychiatry. 162 (5): 939–946. PMID 15863796. doi:10.1176/appi.ajp.162.5.939 
95. ↑ «Augmenting Clozapine Response in Treatment-Resistant Schizophreni a». Therapy-Resistant Schizophrenia. Col: Advances in Biological Psychiatry. 26. Basel: KARGER. 2010. pp. 129–151. ISBN 978-3-8055-9511-7. doi:10.1159/000319813 
96. ↑ Schulte P (2003). «What is an adequate trial with clozapine?: therapeutic drug monitoring and time to response in treatment-refractory schizophrenia». Clinical Pharmacokinetics. 42 (7): 607–618. PMID 12844323. doi:10.2165/00003088-200342070-00001 
97. ↑ Conley RR, Carpenter WT, Tamminga CA (setembro de 1997). «Time to clozapine response in a standardized trial». The American Journal of Psychiatry. 154 (9): 1243–1247. PMID 9286183. doi:10.1176/ajp.154.9.1243 
98. ↑ Mistry H, Osborn D (julho de 2011). «Underuse of clozapine in treatment-resistant schizophrenia». Advances in Psychiatric Treatment. 17 (4): 250–255. ISSN 1355-5146. doi:10.1192/apt.bp.110.008128 
99. ↑ Stroup TS, Gerhard T, Crystal S, Huang C, Olfson M (fevereiro de 2014). «Geographic and clinical variation in clozapine use in the United States». Psychiatric Services. 65 (2): 186–192. PMID 24233347. doi:10.1176/appi.ps.201300180 
100. ↑ Downs J, Zinkler M (outubro de 2007). «Clozapine: national review of postcode prescribing». Psychiatric Bulletin (em inglês). 31 (10): 384–387. ISSN 0955-6036. doi:10.1192/pb.bp.106.013144 
101. ↑ Purcell H, Lewis S (novembro de 2000). «Postcode prescribing in psychiatry». Psychiatric Bulletin. 24 (11): 420–422. ISSN 0955-6036. doi:10.1192/pb.24.11.420 
102. ↑ Hayhurst KP, Brown P, Lewis SW (abril de 2003). «Postcode prescribing for schizophrenia». The British Journal of Psychiatry. 182 (4): 281–283. PMID 12668398. doi:10.1192/bjp.182.4.281 
103. ↑ Nielsen J, Røge R, Schjerning O, Sørensen HJ, Taylor D (novembro de 2012). «Geographical and temporal variations in clozapine prescription for schizophrenia». European Neuropsychopharmacology. 22 (11): 818–824. PMID 22503785. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.03.003 
104. ↑ Latimer E, Wynant W, Clark R, Malla A, Moodie E, Tamblyn R, Naidu A (abril de 2013). «Underprescribing of clozapine and unexplained variation in use across hospitals and regions in the Canadian province of Québec». Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. 7 (1): 33–41. PMID 23367500. doi:10.3371/csrp.lawy.012513 
105. ↑ Whiskey E, Barnard A, Oloyede E, Dzahini O, Taylor DM, Shergill SS (abril de 2021). «An evaluation of the variation and underuse of clozapine in the United Kingdom» (PDF). Acta Psychiatrica Scandinavica. 143 (4): 339–347. PMID 33501659. doi:10.2139/ssrn.3716864 
106. ↑ Kelly DL, Kreyenbuhl J, Dixon L, Love RC, Medoff D, Conley RR (setembro de 2007). «Clozapine underutilization and discontinuation in African Americans due to leucopenia». Schizophrenia Bulletin. 33 (5): 1221–1224. PMC 2632351. PMID 17170061. doi:10.1093/schbul/sbl068 
107. ↑ ^{a b} Mallinger JB, Fisher SG, Brown T, Lamberti JS (janeiro de 2006). «Racial disparities in the use of second-generation antipsychotics for the treatment of schizophrenia». Psychiatric Services. 57 (1): 133–136. PMID 16399976. doi:10.1176/appi.ps.57.1.133 
108. ↑ ^{a b} Copeland LA, Zeber JE, Valenstein M, Blow FC (outubro de 2003). «Racial disparity in the use of atypical antipsychotic medications among veterans». The American Journal of Psychiatry. 160 (10): 1817–1822. PMID 14514496. doi:10.1176/appi.ajp.160.10.1817 
109. ↑ Kelly DL, Dixon LB, Kreyenbuhl JA, Medoff D, Lehman AF, Love RC, et al. (setembro de 2006). «Clozapine utilization and outcomes by race in a public mental health system: 1994-2000». The Journal of Clinical Psychiatry. 67 (9): 1404–1411. PMID 17017827. doi:10.4088/jcp.v67n0911 
110. ↑ Whiskey E, Olofinjana O, Taylor D (junho de 2011). «The importance of the recognition of benign ethnic neutropenia in black patients during treatment with clozapine: case reports and database study». Journal of Psychopharmacology. 25 (6): 842–845. PMID 20305043. doi:10.1177/0269881110364267 
111. ↑ Cirulli G (outubro de 2005). «Clozapine prescribing in adolescent psychiatry: survey of prescribing practice in in-patient units». Psychiatric Bulletin. 29 (10): 377–380. doi:10.1192/pb.29.10.377 
112. ↑ Nielsen J, Dahm M, Lublin H, Taylor D (julho de 2010). «Psychiatrists' attitude towards and knowledge of clozapine treatment». Journal of Psychopharmacology. 24 (7): 965–971. PMID 19164499. doi:10.1177/0269881108100320 
113. ↑ Hodge K, Jespersen S (fevereiro de 2008). «Side-effects and treatment with clozapine: a comparison between the views of consumers and their clinicians». International Journal of Mental Health Nursing. 17 (1): 2–8. PMID 18211398. doi:10.1111/j.1447-0349.2007.00506.x 
114. ↑ Angermeyer MC, Löffler W, Müller P, Schulze B, Priebe S (abril de 2001). «Patients' and relatives' assessment of clozapine treatment». Psychological Medicine. 31 (3): 509–517. PMID 11305859. doi:10.1017/S0033291701003749 
115. ↑ Kelly D, Kreyenbuhl J, Buchanan R, Malhotra A (abril de 2007). «Why Not Clozapine?». Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. 1 (1): 92–95. doi:10.3371/csrp.1.1.8 
116. ↑ Downs J, Zinkler M (outubro de 2007). «Clozapine: national review of postcode prescribing». Psychiatric Bulletin. 31 (10): 384–387. ISSN 0955-6036. doi:10.1192/pb.bp.106.013144 
117. ↑ Taylor DM, Young C, Paton C (janeiro de 2003). «Prior antipsychotic prescribing in patients currently receiving clozapine: a case note review». The Journal of Clinical Psychiatry. 64 (1): 30–34. PMID 12590620. doi:10.4088/jcp.v64n0107 
118. ↑ Fayek M, Flowers C, Signorelli D, Simpson G (novembro de 2003). «Psychopharmacology: underuse of evidence-based treatments in psychiatry». Psychiatric Services. 54 (11): 1453–4, 1456. PMID 14600298. doi:10.1176/appi.ps.54.11.1453 
119. ↑ «Why Health Care Is Different If You're Black, Latino Or Poor». Forbes (em inglês). Consultado em 16 de setembro de 2021  Verifique o valor de |display-authors=Pearl R (ajuda)
120. ↑ «Racism in healthcare: Statistics and examples». www.medicalnewstoday.com (em inglês). 17 de setembro de 2020. Consultado em 16 de setembro de 2021 
121. ↑ Stress (em inglês). [S.l.]: National Academies Press (US). 2004 
122. ↑ Obermeyer Z, Powers B, Vogeli C, Mullainathan S (outubro de 2019). «Dissecting racial bias in an algorithm used to manage the health of populations». Science. 366 (6464): 447–453. Bibcode:2019Sci...366..447O. PMID 31649194. doi:10.1126/science.aax2342 
123. ↑ Kelly DL, Dixon LB, Kreyenbuhl JA, Medoff D, Lehman AF, Love RC, et al. (setembro de 2006). «Clozapine utilization and outcomes by race in a public mental health system: 1994-2000». The Journal of Clinical Psychiatry. 67 (9): 1404–1411. PMID 17017827. doi:10.4088/JCP.v67n0911 
124. ↑ Atallah-Yunes SA, Ready A, Newburger PE (setembro de 2019). «Benign ethnic neutropenia». Blood Reviews. 37. 100586 páginas. PMC 6702066. PMID 31255364. doi:10.1016/j.blre.2019.06.003 
125. ↑ Haddy TB, Rana SR, Castro O (janeiro de 1999). «Benign ethnic neutropenia: what is a normal absolute neutrophil count?». The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 133 (1): 15–22. PMID 10385477. doi:10.1053/lc.1999.v133.a94931 
126. ↑ Rajagopal S (setembro de 2005). «Clozapine, agranulocytosis, and benign ethnic neutropenia». Postgraduate Medical Journal. 81 (959): 545–546. PMC 1743348. PMID 16143678. doi:10.1136/pgmj.2004.031161 
127. ↑ Reich D, Nalls MA, Kao WH, Akylbekova EL, Tandon A, Patterson N, et al. (janeiro de 2009). «Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene». PLOS Genetics. 5 (1): e1000360. PMC 2628742. PMID 19180233. doi:10.1371/journal.pgen.1000360 
128. ↑ ^{a b} «Clozapine». Pharmacology: MCQs. Arquivado do original em 10 de novembro de 2013 – via Google Sites 
129. ↑ Teodoro T, Nogueira V, Aldeias J, Teles Martins M, Salgado J (setembro de 2022). «Clozapine Associated Periorbital Edema in First Episode Psychosis: A Case Report of a Rare Adverse Effect in Treatment-Resistant Schizophrenia». Journal of Clinical Psychopharmacology. 42 (6): 594–596. PMID 36066404. doi:10.1097/JCP.0000000000001600 
130. ↑ Nielsen J, Correll CU, Manu P, Kane JM (junho de 2013). «Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided?». The Journal of Clinical Psychiatry. 74 (6): 603–13; quiz 613. PMID 23842012. doi:10.4088/JCP.12r08064 
131. ↑ ^{a b c} Myles N, Myles H, Xia S, Large M, Kisely S, Galletly C, et al. (agosto de 2018). «Meta-analysis examining the epidemiology of clozapine-associated neutropenia». Acta Psychiatrica Scandinavica. 138 (2): 101–109. PMID 29786829. doi:10.1111/acps.12898 
132. ↑ «A Guide for Patients and Caregivers: What You Need to Know About Clozapine and Neutropenia» (PDF). Clozapine REMS. Clozapine REMS Program. Consultado em 14 de setembro de 2021. Arquivado do original (PDF) em 22 de dezembro de 2017 
133. ↑ Whiskey E, Dzahini O, Ramsay R, O'Flynn D, Mijovic A, Gaughran F, et al. (setembro de 2019). «Need to bleed? Clozapine haematological monitoring approaches a time for change». International Clinical Psychopharmacology. 34 (5): 264–268. PMID 30882426. doi:10.1097/yic.0000000000000258 
134. ↑ Kalaria SN, Kelly DL (2019). «Development of point-of-care testing devices to improve clozapine prescribing habits and patient outcomes». Neuropsychiatric Disease and Treatment. 15: 2365–2370. PMC 6708436. PMID 31692521. doi:10.2147/NDT.S216803 
135. ↑ Myles N, Myles H, Clark SR, Bird R, Siskind D (outubro de 2017). «Use of granulocyte-colony stimulating factor to prevent recurrent clozapine-induced neutropenia on drug rechallenge: A systematic review of the literature and clinical recommendations». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 51 (10): 980–989. PMID 28747065. doi:10.1177/0004867417720516 
136. ↑ Lally J, Malik S, Krivoy A, Whiskey E, Taylor DM, Gaughran FP, et al. (outubro de 2017). «The Use of Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Clozapine Rechallenge: A Systematic Review». Journal of Clinical Psychopharmacology. 37 (5): 600–604. PMID 28817489. doi:10.1097/JCP.0000000000000767 
137. ↑ Siskind D, Sidhu A, Cross J, Chua YT, Myles N, Cohen D, Kisely S (maio de 2020). «Systematic review and meta-analysis of rates of clozapine-associated myocarditis and cardiomyopathy». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 54 (5): 467–481. PMID 31957459. doi:10.1177/0004867419898760 
138. ↑ Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, McNeil JJ (junho de 2011). «A new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 45 (6): 458–465. PMID 21524186. doi:10.3109/00048674.2011.572852 
139. ↑ Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, Wolfe R, McNeil JJ (novembro de 2012). «Rapid clozapine dose titration and concomitant sodium valproate increase the risk of myocarditis with clozapine: a case-control study». Schizophrenia Research. 141 (2–3): 173–178. PMID 23010488. doi:10.1016/j.schres.2012.08.018 
140. ↑ Segev A, Iqbal E, McDonagh TA, Casetta C, Oloyede E, Piper S, et al. (dezembro de 2021). «Clozapine-induced myocarditis: electronic health register analysis of incidence, timing, clinical markers and diagnostic accuracy». The British Journal of Psychiatry. 219 (6): 644–651. PMC 8636612. PMID 35048875. doi:10.1192/bjp.2021.58 
141. ↑ Griffin JM, Woznica E, Gilotra NA, Nucifora FC (março de 2021). «Clozapine-Associated Myocarditis: A Protocol for Monitoring Upon Clozapine Initiation and Recommendations for How to Conduct a Clozapine Rechallenge». Journal of Clinical Psychopharmacology. 41 (2): 180–185. PMID 33587399. doi:10.1097/JCP.0000000000001358 
142. ↑ Richardson N, Greenway SC, Bousman CA (novembro de 2021). «Clozapine-induced myocarditis and patient outcomes after drug rechallenge following myocarditis: A systematic case review». Psychiatry Research. 305. 114247 páginas. PMID 34715441. doi:10.1101/2021.09.03.21263094 
143. ↑ Palmer SE, McLean RM, Ellis PM, Harrison-Woolrych M (maio de 2008). «Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases». The Journal of Clinical Psychiatry. 69 (5): 759–768. PMID 18452342. doi:10.4088/JCP.v69n0509 
144. ↑ Every-Palmer S, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H, Ellis PM (março de 2016). «Clozapine-treated Patients Have Marked Gastrointestinal Hypomotility, the Probable Basis of Life-threatening Gastrointestinal Complications: A Cross Sectional Study». EBioMedicine. 5: 125–134. PMC 4816835. PMID 27077119. doi:10.1016/j.ebiom.2016.02.020 
145. ↑ Cohen D, Bogers JP, van Dijk D, Bakker B, Schulte PF (outubro de 2012). «Beyond white blood cell monitoring: screening in the initial phase of clozapine therapy». The Journal of Clinical Psychiatry. 73 (10): 1307–1312. PMID 23140648. doi:10.4088/JCP.11r06977 
146. ↑ Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ (janeiro de 2017). «Pharmacological treatment for antipsychotic-related constipation». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD011128. PMC 6465073. PMID 28116777. doi:10.1002/14651858.CD011128.pub2 
147. ↑ Every-Palmer S, Ellis PM, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H (janeiro de 2017). «The Porirua Protocol in the Treatment of Clozapine-Induced Gastrointestinal Hypomotility and Constipation: A Pre- and Post-Treatment Study». CNS Drugs. 31 (1): 75–85. PMID 27826741. doi:10.1007/s40263-016-0391-y 
148. ↑ ^{a b c d} Syed R, Au K, Cahill C, Duggan L, He Y, Udu V, Xia J (julho de 2008). «Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation». The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD005579. PMC 4160791. PMID 18646130. doi:10.1002/14651858.CD005579.pub2 
149. ↑ «Treatment of Clozapine-Induced Sialorrhea». Consultado em 8 de fevereiro de 2010. Arquivado do original em 9 de fevereiro de 2012 
150. ↑ Segev A, Evans A, Hodsoll J, Whiskey E, Sheriff RS, Shergill S, MacCabe JH (março de 2019). «Hyoscine for clozapine-induced hypersalivation: a double-blind, randomized, placebo-controlled cross-over trial». International Clinical Psychopharmacology. 34 (2): 101–107. PMID 30614850. doi:10.1097/YIC.0000000000000251 
151. ↑ ^{a b} Bird AM, Smith TL, Walton AE (maio de 2011). «Current treatment strategies for clozapine-induced sialorrhea». The Annals of Pharmacotherapy. 45 (5): 667–675. PMID 21540404. doi:10.1345/aph.1P761 
152. ↑ «ClozarilSide Effects & Drug Interactions». RxList. Consultado em 4 de junho de 2020. Arquivado do original em 4 de novembro de 2007 
153. ↑ Raja M (julho de 2011). «Clozapine safety, 35 years later». Current Drug Safety. 6 (3): 164–184. PMID 22122392. doi:10.2174/157488611797579230 
154. ↑ Barnes TR, Drake MJ, Paton C (janeiro de 2012). «Nocturnal enuresis with antipsychotic medication». The British Journal of Psychiatry. 200 (1): 7–9. PMID 22215862. doi:10.1192/bjp.bp.111.095737 
155. ↑ Stevenson E, Schembri F, Green DM, Burns JD (agosto de 2013). «Serotonin syndrome associated with clozapine withdrawal». JAMA Neurology. 70 (8): 1054–1055. PMID 23753931. doi:10.1001/jamaneurol.2013.95 
156. ↑ Wadekar M, Syed S (julho de 2010). «Clozapine-withdrawal catatonia». Psychosomatics. 51 (4): 355–355.e2. PMID 20587767. doi:10.1176/appi.psy.51.4.355 
157. ↑ Ahmed S, Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR (setembro de 1998). «Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series». The Journal of Clinical Psychiatry. 59 (9): 472–477. PMID 9771818. doi:10.4088/JCP.v59n0906 
158. ↑ Szafrański T, Gmurkowski K (1999). «[Clozapine withdrawal. A review]». Psychiatria Polska. 33 (1): 51–67. PMID 10786215 
159. ↑ Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, et al. (junho de 1999). «Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities». The Journal of Clinical Psychiatry. 60 (6): 358–363. PMID 10401912. doi:10.4088/JCP.v60n0602 
160. ↑ Nasrallah HA (janeiro de 2008). «Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles». Molecular Psychiatry. 13 (1): 27–35. PMID 17848919. doi:10.1038/sj.mp.4002066 
161. ↑ Siskind DJ, Leung J, Russell AW, Wysoczanski D, Kisely S (15 de junho de 2016). «Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis». PLOS ONE. 11 (6): e0156208. Bibcode:2016PLoSO..1156208S. PMC 4909277. PMID 27304831. doi:10.1371/journal.pone.0156208 
162. ↑ De Leon J, Sanz EJ, De Las Cuevas C (janeiro de 2020). «Data From the World Health Organization's Pharmacovigilance Database Supports the Prominent Role of Pneumonia in Mortality Associated With Clozapine Adverse Drug Reactions». Schizophrenia Bulletin. 46 (1): 1–3. PMC 6942151. PMID 31901099. doi:10.1093/schbul/sbz093 
163. ↑ Ponsford M, Castle D, Tahir T, Robinson R, Wade W, Steven R, et al. (setembro de 2018). «Clozapine is associated with secondary antibody deficiency». The British Journal of Psychiatry. 214 (2): 83–89. PMC 6429246. PMID 30259827. doi:10.1192/bjp.2018.152 
164. ↑ Okada M, Fukuyama K, Shiroyama T, Murata M (setembro de 2020). «A Working Hypothesis Regarding Identical Pathomechanisms between Clinical Efficacy and Adverse Reaction of Clozapine via the Activation of Connexin43». International Journal of Molecular Sciences. 21 (19). 7019 páginas. PMC 7583770. PMID 32987640. doi:10.3390/ijms21197019 
165. ↑ Keck PE, McElroy SL (2002). «Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of antimanic and mood-stabilizing medications». The Journal of Clinical Psychiatry. 63 (Suppl 4): 3–11. PMID 11913673 
166. ↑ Broich K, Heinrich S, Marneros A (julho de 1998). «Acute clozapine overdose: plasma concentration and outcome». Pharmacopsychiatry. 31 (4): 149–151. PMID 9754851. doi:10.1055/s-2007-979318 
167. ↑ Sproule BA, Naranjo CA, Brenmer KE, Hassan PC (dezembro de 1997). «Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence». Clinical Pharmacokinetics. 33 (6): 454–471. PMID 9435993. doi:10.2165/00003088-199733060-00004 
168. ↑ Tiihonen J, Vartiainen H, Hakola P (janeiro de 1995). «Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics». Pharmacopsychiatry. 28 (1): 26–28. PMID 7746842. doi:10.1055/s-2007-979584 
169. ↑ Besag FM, Berry D (2006). «Interactions between antiepileptic and antipsychotic drugs». Drug Safety. 29 (2): 95–118. PMID 16454538. doi:10.2165/00002018-200629020-00001 
170. ↑ Jerling M, Lindström L, Bondesson U, Bertilsson L (agosto de 1994). «Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service». Therapeutic Drug Monitoring. 16 (4): 368–374. PMID 7974626. doi:10.1097/00007691-199408000-00006 
171. ↑ Raaska K, Neuvonen PJ (novembro de 2000). «Ciprofloxacin increases serum clozapine and N-desmethylclozapine: a study in patients with schizophrenia». European Journal of Clinical Pharmacology. 56 (8): 585–589. PMID 11151749. doi:10.1007/s002280000192 
172. ↑ Prescribing information. Clozaril (clozapine). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation, September 2014.
173. ↑ ^{a b} «PDSP K_i Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado em 14 de agosto de 2017  Verifique o valor de |display-authors=Roth BL, Driscol J (ajuda)
174. ↑ ^{a b} «PDSP K_i Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado em 14 de agosto de 2017  Verifique o valor de |display-authors=Roth BL, Driscol J (ajuda)
175. ↑ Naheed M, Green B (2001). «Focus on clozapine». Current Medical Research and Opinion. 17 (3): 223–229. PMID 11900316. doi:10.1185/0300799039117069 
176. ↑ Robinson DS (2007). «CNS Receptor Partial Agonists: A New Approach to Drug Discovery». Primary Psychiatry. 14 (8): 22–24. Cópia arquivada em 18 de janeiro de 2012 
177. ↑ «Clozapine | C18H19ClN4». PubChem. U.S. Library of Medicine. Consultado em 16 de julho de 2017. Arquivado do original em 24 de dezembro de 2013 
178. ↑ Wu Y, Blichowski M, Daskalakis ZJ, Wu Z, Liu CC, Cortez MA, Snead OC (setembro de 2011). «Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor». NeuroReport. 22 (13): 637–641. PMID 21753741. doi:10.1097/WNR.0b013e328349739b 
179. ↑ Vacher CM, Gassmann M, Desrayaud S, Challet E, Bradaia A, Hoyer D, et al. (maio de 2006). «Hyperdopaminergia and altered locomotor activity in GABAB1-deficient mice». Journal of Neurochemistry. 97 (4): 979–991. PMID 16606363. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03806.x 
180. ↑ Wierońska JM, Kusek M, Tokarski K, Wabno J, Froestl W, Pilc A (julho de 2011). «The GABA B receptor agonist CGP44532 and the positive modulator GS39783 reverse some behavioural changes related to positive syndromes of psychosis in mice». British Journal of Pharmacology. 163 (5): 1034–1047. PMC 3130949. PMID 21371011. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01301.x 
181. ↑ Tanahashi S, Yamamura S, Nakagawa M, Motomura E, Okada M (março de 2012). «Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes». British Journal of Pharmacology. 165 (5): 1543–1555. PMC 3372736. PMID 21880034. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x 
182. ↑ Xi D, Li YC, Snyder MA, Gao RY, Adelman AE, Zhang W, et al. (maio de 2011). «Group II metabotropic glutamate receptor agonist ameliorates MK801-induced dysfunction of NMDA receptors via the Akt/GSK-3β pathway in adult rat prefrontal cortex». Neuropsychopharmacology. 36 (6): 1260–1274. PMC 3079418. PMID 21326193. doi:10.1038/npp.2011.12 
183. ↑ Disanto AR, Golden G (1 de agosto de 2009). «Effect of food on the pharmacokinetics of clozapine orally disintegrating tablet 12.5 mg: a randomized, open-label, crossover study in healthy male subjects». Clinical Drug Investigation. 29 (8): 539–549. PMID 19591515. doi:10.2165/00044011-200929080-00004 
184. ↑ ^{a b} Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, Lennard MS, Tucker GT, Flanagan RJ (fevereiro de 2004). «Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients». Journal of Clinical Psychopharmacology. 24 (1): 70–78. PMID 14709950. doi:10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d 
185. ↑ Lane HY, Chang YC, Chang WH, Lin SK, Tseng YT, Jann MW (janeiro de 1999). «Effects of gender and age on plasma levels of clozapine and its metabolites: analyzed by critical statistics». The Journal of Clinical Psychiatry. 60 (1): 36–40. PMID 10074876. doi:10.4088/JCP.v60n0108 
186. ↑ «Clozapine International Brands». Drugs.com. Consultado em 28 de fevereiro de 2017. Arquivado do original em 1 de março de 2017 
187. ↑ Oh PI, Iskedjian M, Addis A, Lanctôt K, Einarson TR (2001). «Pharmacoeconomic evaluation of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: a cost-utility analysis». The Canadian Journal of Clinical Pharmacology. 8 (4): 199–206. PMID 11743592 
188. ↑ Jin H, Tappenden P, MacCabe JH, Robinson S, Byford S (maio de 2020). «Evaluation of the Cost-effectiveness of Services for Schizophrenia in the UK Across the Entire Care Pathway in a Single Whole-Disease Model». JAMA Network Open. 3 (5): e205888. PMC 7254180. PMID 32459356. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.5888 
189. ↑ Morris S, Hogan T, McGuire A (1998). «The cost-effectiveness of clozapine: a survey of the literature». Clinical Drug Investigation. 15 (2): 137–152. PMID 18370477. doi:10.2165/00044011-199815020-00007