[go: up one dir, main page]
Пређи на садржај

Аспирин

С Википедије, слободне енциклопедије
Аспирин
IUPAC име
2-ацетоксибензоева киселина
Клинички подаци
Категорија трудноће
  • AU: C
  • US: C (Могући ризик) , D u trečem trimestru
Начин применеНајчешће орално, понекад ректално. Лизин ацетилсалицилат се може користити ИВ или ИМ
Правни статус
Правни статус
  • AU: S2
  • UK: Општи продајни списак (GSL, OTC)
  • US: OTC
Фармакокинетички подаци
БиорасположивостБрзо и комплетно је апсорбован
Везивање протеина99,6%
МетаболизамХепатички
Полувреме елиминације300–650 mg доза: 3.1–3.2 h
1 g доза: 5 h
2 g доза: 9 h
ИзлучивањеРенално
Идентификатори
CAS број50-78-2 ДаY
ATC кодA01AD05 (WHO) B01AC06, N02BA01
PubChemCID 2244
DrugBankDB00945 ДаY
ChemSpider2157 ДаY
UNIIR16CO5Y76E ДаY
KEGGD00109 ДаY
ChEBICHEBI:15365 ДаY
ChEMBLCHEMBL25 ДаY
Синоними2-ацетоксибензоева киселина

ацетилсалицилат

ацетилсалицилна киселина
O-ацетилсалицилна киселина
Хемијски подаци
ФормулаC9H8O4
Моларна маса180,16 g·mol−1
  • O=C(Oc1ccccc1C(=O)O)C
  • InChI=1S/C9H8O4/c1-6(10)13-8-5-3-2-4-7(8)9(11)12/h2-5H,1H3,(H,11,12) ДаY
  • Key:BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N ДаY
Физички подаци
Густина1.40 g/cm3
Тачка топљења136 °C (277 °F) [1]
138-140 °C[2]
Тачка кључања140 °C (284 °F) (разлаже се)[2][3]
Растворљивост у води3 mg/mL (20 °C)

Аспирин или ацетилсалицилна киселина (лат. Acidum acetylsalicylicum) је лек из породице салицилата, који се често користи против блажих болова, као антипиретик (против грознице), и против запаљења. У малим дозама делује као анти-агрегацијски лек (умањује агрегацију тромбоцита), па се користи у секундарној превенцији инфаркта миокарда.[4] Аспирин је један од најсвестранијих лекова у медицини, и један од најстаријих (прва употреба лекова сличних аспирину забележена је у Античкој Грчкој). Почетни материјал потребан за синтезу аспирина, салицилна киселина, је релативно јефтин, јер се може добити процесом карбоксилације фенола са угљен-диоксидом. У индустријској производњи аспирина најчешће се користи процес естерификације.

Аспирин је један од првих лекова из групе нестероидних антиупалних лекова. Салицилати сачињавају мањи део те групе. Многи од њих имају сличне ефекте и инхибирају синтезу циклооксигеназе као свој основни механизам деловања. Данас је аспирин још увек један од најраспрострањенијих лекова у свету, са отприлике 40.000 тона потрошње сваке године.[5]

Због повезаности аспирина и Рејевог синдрома, аспирин се више не користи за контролисање симптома налик грипу код деце до 12 година.[6]

Дуготрајна употреба аспирина у малим дозама неповратно блокира стварање тромбоксана А2 у тромбоцитима, што производи инхибиторни ефекат на агрегацију тромбоцита, што се користи у секундарној превенцији инфаркта миокарда, можданог удара или стварања крвних угрушака код особа које су изложене том ризику.[7] У Србији су у ту сврху регистровани лекови који садрже 100 mg ацетилсалицилне киселине. Високе дозе аспирина се такође дају одмах након акутног срчаног удара.[8][9]

Неколико стотина смртних случајева од предозирања аспирином се догађају годишње (смртоносна доза износи 0,2-0,5 грама по килограму телесне масе), али је његова употреба у оквиру терапеутских доза оправдана. Примарни нежељени ефекти, посебно у већим дозама, су гастроинтестинални болови (укључујући чир и крварење у стомаку) и тинитус. Још један споредни ефекат, услед антиагрегацијских својстава аспирина, је продужено протромбинско време, па је контраиндикован за ублажавање менструалних болова код жена. По америчким стандардима (ФДА), сви лекови који садрже више од 0,325 g аспирина морају бити помешани са повезујућом супстанцом. Таква процедура је неопходна због негативног утицаја аспирина на слузокожу органа у систему за варење.

Име

[уреди | уреди извор]

Име аспирин је сковала немачка компанија Бајер.[10] У неким земљама се ово име користи као име за лек, а не као заштићено име. У земљама у којима је аспирин и даље заштићено име, користи се скраћеница ASA (енгл. acetylsalicylic acid), ASS (нем. Acetylsalicylsäure) или AAS (шп. ácido acetilsalicílico).[11] У земљама бивше Југославије лек је познат и као андол или ацетисал. Аспирин се може наћи у више од 100 комерцијалних лекова широм света (анацин, ексцедрин, корицидин, мидол итд.). Иако је раније аспирин чинио више од 90% целокупног тржишта комерцијалних аналгетика, данас се поред њега све више могу наћи лекови на бази ацетаминофена (40%), ибупрофена (26%) и напроксена (6%).

Употреба

[уреди | уреди извор]
Шема која приказује деловање, кинетику и употребу аспирина

Бол

[уреди | уреди извор]

Аспирин је ефикасан против потмулог и сталног бола. Он није ефикасан против болова изазваних мишићним грчевима, надимањима, мучнином у желуцу и акутном иритацијом коже.[12] Највише проучавани пример је бол након операције попут вађења зуба, за коју је највиша дозвољена доза аспирина (од 1 g) еквивалентна 1 граму парацетамола, 60 mg кодеина и 5 mg оксикодона. Комбинација аспирина и кофеина, у општем случају, омогућава веће ублажавање бола од самог аспирина. Аспирин у виду шумећих таблета или прашка ублажава бол много брже од аспирина у виду таблета (15—30 минута наспрам 45-60 минута).[13]

Као средство за ублажавање болова после операције, аспирин делује далеко слабије од ибупрофена. Аспирин такође има доста већи негативни утицај на органе за варење од ибупрофена. Највећа дозвољена доза аспирина (1 g) слабије ублажава бол од просечне дозе ибупрофена (400 mg), а ово ублажавање бола код аспирина не траје тако дуго[13]. Комбинација аспирина и кодеина може имати незнатно веће аналгетичке ефекте од самог аспирина; међутим, ова разлика клинички није значајна[14]. Сматра се да је ибупрофен најмање исто толико ефективан као и ова комбинација, а могуће и ефективнији[15].

Судећи по мета-анализама клиничких експеримената у вези менструалних болова, аспирин показује вишу ефикасност од плацеба, али слабију од ибупрофена или напроксена, мада се највећа доза аспирина није користила при овим експериментима. Аутори су закључили да ибупрофен има најповољнији однос користи и ризика[16].

Аспирин не олакшава болове настале током бициклистичких вежби[17], док је кофеин изненађујуће био веома ефикасан[18][19]. Слично томе, аспирин, кодеин или парацетамол нису били бољи од плацеба код мишићних болова након вежбања[20].

Аспирин је један од најчешће кориштених лекова при третману благих и умјерених болова, укључујући мигрену и грозницу.[21] Често се комбинује са другим лековима из групе нестероидних антиупалних лекова и опиоидним аналгетицима при третману умерених и јаких болова.[22]

У високим дозама, аспирин и други салицилати се користе при третману реуматске грознице, реуматоидног артритиса и других упалних стања зглобова и костију. У мањим дозама, аспирин (и његови еквиваленти као калцијум карбасалат) такође спречавају настајање крвних угрушака и доказано смањују појаву акутних исхемичних напада и нестабилне ангине пекторис код мушкараца, а може бити кориштен и профилактично. Такође се користи при третману перикардитиса, болести коронарних артерија и акутних инфаркта миокарда.[23] Мање дозе аспирина су препоручене у превенцији можданог удара и инфаркта код пацијената са срчаним болестима. Код особа које немају присутне срчане проблеме, аспирин нема такво деловање.[24] Међутим, препоручљиво је да се у предоперативном поступку код пацијената са срчаним болестима при операцији бајпаса прекине с давањем аспирина најмање 7 дана пре саме операције, јер се тиме значајно умањује крварење у постоперативном периоду.[25]

Главобоља

[уреди | уреди извор]

Аспирин је један од најосновнијих лекова који се користе у лечењу мигрене, при чему је код 50 до 60% случајева забележено позитивно деловање[26]. Његова ефикасност се може поредити са суматриптаном, новијим леком на бази триптана (трговачки назив Имитрекс)[27] и другим аналгетицима попут парацетамола (ацетаминофена)[28] или ибупрофена[29]. Комбинација аспирина, парацетамола и кофеина (ексцедрина) даје чак и боље резултате. При третману главобоља и мигрене, ова формулација делује далеко боље него било која од те три компоненте узимане одвојено[28], боље него ибупрофен[30] те боље него суматриптан. Слично као и код других лекова против мигрене, препоручено је да се користи аспирин код почетних знакова главобоље пошто се тај начин користио и у компаративним студијским експериментима[31].

Аспирин ублажава бол код 60 до 75% пацијената са епизодним тензијама главобоље[32][33]. Он је у истој равни са парацетамолом у том смислу, осим што се код аспирина чешће јављају нежељени ефекти у систему за варење[33]. Компаративни студијски експерименти указују да метамизол и ибупрофен могу ублажити бол брже од аспирина, али се примећују значајне разлике 2 сата након употребе[32][34]. Комбинација аспирина, парацетамола и кофеина је и даље ефективнија, али уз негативније посљедице у виду стомачних тегоба, нервозе и вртоглавице[35].

Постоје докази да су ниске дозе аспирина корисне за умањење појаве мигрена код подложних особа.[36][37][38][39]

Превенција срчаних и можданих удара

[уреди | уреди извор]

Постоје две дистинктне форме употребе аспирина за спречавање кардиоваскуларних појава: примарна превенција и секундарна превенција. Примарна превенција је усресређена на умањење појаве можданих и срчаних удара опште популације особа са дијагнозом срчаних или васкуларних проблема. Секундарна превенција се бави пацијентима оболелим од кардиоваскуларних обољења.[40]

За особе без кардиоваскуларних проблема, корисност коришћења аспирина није разјашњена. У испитивањима примарне превенције, аспирин је умањио свеукупну појаву срчаних напада и исхемијских удара за једну десетину референтне вредности. Међутим, пошто су те појаве ретке, апсолутна редукција њиховог степена је ниска: са 0,57% на 0,51% годишње. Осим тога, ризици од хеморагијских удара и гастроинтестиналног крварења скоро потпуно поништавају корисност аспирина. Из ових примарних превентивних испитивања произилази да аспирин нема утицаја на степен морталитета.[40] Даља испитивања су у прогресу.[40]

Експерти имају подељена мишљења у погледу употребе аспирина за примарну превенција, која би се могла остварити уврштавањем аспирина у комбинацију лекова (полипилулу) за општу популацију. Уместо тога препоручује се доношење индивидуалних одлука, базираних на процени предстојећег ризика и опредељењу пацијената.[41][42]

Коронарне и каротидне артерије

[уреди | уреди извор]

Коронарне артерије снабдевају срце крвљу. Аспирин се препоручује током периода од једног до шест месеци након уградње стента у коронарне артерије и годинама након коронарног артеријског бајпасног графта.

Каротидне артерије снабдевање крвљу мозак. Аспирин може да буде користан за пацијенте са благом стенозом каротидних артерија. Он се препоручује након каротидне ендартеректомије или стента каротидне артерије.

Након васкуларне хирургије нижег дела ногу користећи вештачке графтове који су зашивени за артерије да би се побољшало снабдевање крвљу. Аспирин се користи за очување графтова у отвореном стању. Он служи као форма стањивача крви којим се смањује могућност формирања угрушака.

Друге употребе

[уреди | уреди извор]

Мада се аспирин користио у борби против грознице и бола узрокованог прехладом више од сто година, његова ефикасност у тој улози је тек недавно била потврђена у контролисаним клиничким испитивањима на одраслим особама. Један грам аспирина је у просеку умањио оралну телесну температуру са 39,0 °C до 37,6 °C након три сата. Његово дејство почиње након 30 минута, и након шест сати температура још увек остаје испод 37,8 °C. Аспирин такође олакшава тегобу, неудобност, и главобољу,[43] као и бол упале грла.[44] Тешко је разликовати ефекте аспирина и парацетамола у том погледу, изузев можда незнатно већег знојења и гастроинтестиналних нуспојава.[43]

Грозница и бол зглобова акутне реуматске грознице одговарају изузетно добро, често у току три дана, на високе дозе аспирина. Терапија обично траје једну до две недеље, и у само око 5% случајева је неопходно наставити дуже од шест месеци. Након што грозница и бол пресахну, третман аспирином није неопходан, јер он не умањује учесталост појаве срчаних проблема и резидуалних реуматских срчаних обољења.[45] Осим тога, високе дозе аспирина узрокују токсичност јетре код око 20% малолетних пацијената,[46][47] који сачињавају већину оболелих од реуматске грознице, и повишен ризик од развоја Рејевог синдрома.[45] Показано је да је напроксен једнако ефективан и мање токсичан. Због ограниченог клиничког искуства, међутим, напроксен се препоручује само као секундарна терапија.[45][48]

Поред реуматичне грознице, Кавасакијева болест је једна од малобројних индикација за примену аспирина код деце, мада неки истраживачи доводе у питање неопходност те примене.[49] У Уједињеном Краљевству, једина обољења за примену аспирина код деце и адолесцената испод 16 година су Кавасакијева болест и спречавање формирања угрушака крви.

Аспирин се такође користи за лечење перикардитиса, коронарне артеријске болести, и акутне миокардијалне инфракције.[50][51][52]

Узимање аспирина пре дужег боравка у скученом простору током путовања авионом се сматра да смањује ризик од дубоке венске тромбозе. Разлог за коришћење аспирина је дуг период седења без вежбање, а не само ваздушно путовање. Велико рандомизовано, контролисано испитивање из 2000. аспирина насупрот плацеба са 13.000 пацијената са фракцијама кука је установило „29% релативног смањења ризика са 160 mg аспирина узиманог дневно током пет недеља. Мада постоје очевидни проблеми са екстраполацијом података на путнике на велика растојања, ово је најбоља доступна евиденција за оправдавање примене аспирина“.[53]

Експериментална употреба

[уреди | уреди извор]

Претпостављало се да аспирин смањује формирање катаракте код пацијената са дијабетесом, али је једна студија доказала да није делотворан за овакву употребу.[54] Улога аспирина у смањењу појаве неких форми рака је такође знатно испитивана. У бројним студијама, кориштење аспирина није смањило појаву рака простате.[55] Његови ефекти на појаву рака панкреаса су променљиви, једна студија из 2004. године је пронашла статистички значајно повећање ризика од рака панкреаса код жена,[56] док мета-анализе неколико студија, објављених 2006. године, нису пронашле доказе да су аспирин и други нестероидни антиупални лекови повезани са повишеним ризиком од тих обољења.[57] Могуће је да би аспирин могао бити ефективан у смањењу ризика од различитих облика рака, укључујући рак дебелог црева,[58][59][60][61][62][63] плућа,[64][65] а могуће и рака горњих органа за варење, иако докази о ефикасности у превенцији рака горњих органа за варење нису потпуни.[66][66][67] Његови ефекти против аденокарцинома могу бити објашњени његовом инхибицијом ензима циклооксигеназе-2 (COX-2) који је садржан у њима.[68] У студији објављеној 2009. године, група научника са Универзитета Јејла и Универзитета Ајове је пронашла да аспирин може заштитити одређене ћелије јетре (хепатоците) од оштећења.[69]

Употреба у ветерини

[уреди | уреди извор]

Аспирин се користи при третману бола и артритиса у ветеринарској медицини, углавном код паса, иако није препоручљив за ову употребу, јер постоје новији лекови са мање попратних ефеката за ове животиње. Пси су посебно осетљиви на пропратне ефекте салицилата на систем за варење.[70] Коњима се такође давао аспирин за ублажавање болова, мада није широко употребљаван због кратког периода аналгетичког деловања. Коњи су нешто мање осетљиви на нежељене ефекте на систем за варење. Међутим, аспирин је показао обећавајуће резултате при његовој употреби као антиагрегацијског лијека, нарочито код случајева ламинитиса.[71] При употреби аспирина код свих животиња, обавезан је директни надзор ветеринара. Мачкама никад не би требало давати аспирин, јер оне немају способност формирања конјугованих глукоронида, последица чега је отровност аспирина за мачке. Његова токсичност за мачке се може ублажити давањем прописаних доза у дужим временским интервалима.[72]

Отпорност

[уреди | уреди извор]

Код неких људи, аспирин нема једнако јаке утицај на тромбоците као код других. Тај ефекат је познат као аспиринска отпорност или неосетљивост. Једна студија је утврдила да су жене склоније да имају отпорност од мушкараца,[73] док је друга, агрегатна студија са 2,930 пацијената утврдила да је 28% учесника отпорно.[74] Једно испитивање са 100 италијанских пацијената је произвело закључак да је од 31% испитаника отпорних на аспирин само 5% потпуно отпорно, и да се остали нису придржавали критеријума студије у довољној мери.[75]

Дозирање

[уреди | уреди извор]
Обложене таблете аспирина од 325 mg

Таблете аспирина за одрасле се производе у стандардним величинама, које незнатно варирају од земље до земље, на пример 300 mg у Уједињеном Краљевству и 325 mg у САД. Мање дозе су базиране на тим стандардима; e.g. 75- и 81-милиграмске таблете се користе. Ове мале разлике немају медицинску залеђину.

У општем случају, код одраслих, дозе се узимају четири пута на дан за грозницу и артритис,[76] при чему су дозе близу максималне дневне дозе историјски кориштене за лечење реуматске грознице. За спречавање срчаног удара код особа са познатом или могућом коронарно-артеријском болешћу, знатно ниже дозе се користе једном дневно.[76]

Препарати који садрже аспирин

[уреди | уреди извор]

Захваљујући једноставној синтези и популарности, већина светских компанија производи неки од препарата који садрже ацетилсалицилну киселину. У зависности од индикације и комбинације са другим супстанцама, ови препарати имају следеће ATC ознаке

Нежељена дејства и контраиндикације

[уреди | уреди извор]
Нежељена дејства укључују:

Ацетлсалицилна киселина је контраиндикована у следећим стањима:

Систем за варење

[уреди | уреди извор]

Бројна истраживања су показала да употреба аспирина може повећати ризик од крварења у систему за варење.[77] Иако се аспирин најчешће употребљава обложен супстанцама које не иритирају систем за варење, те да се таква примена аспирина често презентује у јавности као повољна за стомак; путем једне студије је доказано да то није тако.[77] Комбинација аспирина са другим NSAID лековима може даље да повећа овај ризик.[77] Користећи аспирин са клопидогрелом или варфарином може се у знатној мери повећати ризик од крварења у систему за варење.[78]

Осим ентеричног премаза, пуферовање је главни други метод за умањивање проблема гастроинтестиналног крварења. Ови агенси би требало да раде путем спречавања концентровања аспирина на зидовима желуца. Корисност пуферовања аспирина није опште прихваћена. Скоро сви агенси који се користе у антацидима се могу користити. На пример у буферину се користи MgO. Други препарати користе CaCO3.[79]

Употреба са витамином C недавно истражени метод за заштиту стомачне облоге. Показано је да узимање једнаких доза витамина C и аспирина умањује степен стомачног оштећења.[80][81]

Познато је да деглициризиновани сладић (engl. deglicirizinated licorice - DGL), екстракт популарне биљке сладић, помаже у олакшавању симптома гастритиса. Једно испитивање из 1979. је показало да доза од 350 mg DGL-а умањује количину гастроинтестиналног крварења узрокованог са 750 mg аспирина.[82]

Доза од 500 mg S-аденозил-метионина (SAMe, аминокиселине која се природно јавља у телу) дата заједно са великом дозом аспирина (1300 mg) је умањила количину оштећења за 90% у једној студији.[83]

Испитивањима је утврђено да за разлику од оралног аспирина, интравенозне инјекције аспирина не производе приметна хистолошка оштећења, и закључено је да високи нивои салицилата у крви не оштећују гастричну мукозу.[84]

Централни нервни систем

[уреди | уреди извор]

Велике дозе салицилата, односно производа метаболизма аспирина, могу да узрокују тинитус (зујање у ушима). Ови резултати су засновани на експериментима на мишевима. До тога долази путем деловања арахидонске киселине и каскаде NMDA рецептора.[85]

Рејев синдром

[уреди | уреди извор]
Главни чланак: Рејев синдром

Рејев синдром је тешка болест коју карактерише акутна енцефалопатија и масна јетра. Може се јавити код деце или млађих особа којима је даван аспирин против грознице и других болести или инфекција. Од 1981. од 1997. године, 1207 случајева Рејевог синдрома је откривено у САД код пацијената до 18 година старости. Од свих пацијената, њих 93% је три седмице раније показивало симптоме овог синдрома, углавном у виду респираторних инфекција, оспица или дијареје. Код 81,9% деце, чија испитивања су објављена, биле су пронађене одређене количине салицилата.[86] Након што су надлежни органи у САД објавили да постоји веза између Рејевог синдрома и узимања аспирина, предузете су одређене мере којима се спречава употреба аспирина код свих особа испод 19 година које показују знакове грознице.[6][87]

Осипи и упале

[уреди | уреди извор]

Код мањег броја особа, аспирин може изазвати симптоме који упућују на алергијску реакцију, укључујући осип, упалу и главобољу. Узрок ове реакције је осетљивост на салицилате и не спада у праве алергије већ је пре свега немогућност метаболизма чак и мањих количина ацетилсалицилне киселине, што доводи до предозирања.

Остали ефекти

[уреди | уреди извор]

Аспирин може да изазове ангиоедем код неких особа. У једном испитивању, ангиоедем се појавио 1 до 6 сати након узимања аспирина код неких пацијената који су учествовали у испитивањима. Међутим, узимање самог аспирина није довело до ангиоедема код ових пацијената. Примећено је да су такви пацијенти поред аспирина користили друге нестероидне антиупалне лекове након чега се приметила појава ангиоедема.[88]

Аспирин повећава ризик од церебралног микрокрварења која су видљива на МРИ снимцима као тамне мрље са 5–10 mm у обиму.[89][90]

Аспирин и други NSAID лекови могу да изазову хиперкалемију путем индуковања хипоренин хипоалдостеронског стања инхибицијом синтезе простагландина.[91]

Аспирин може узроковати продужено крварење након операција, чак до 10 дана дуже. У једној студији, 30 пацијената је посматрано након разних операција које су на њима изведене. Двадесет од њих је имало бар још једну додатну непланирану операцију због постоперативног крварења.[92] Ова дифузна крварења су везана искључиво са аспирином или у комбинацији са другим лековима из групе NSAID у 19 од 20 случајева продуженог постоперативног крварења. Просечно време опоравка након друге операције је било 11 дана.

Контраиндикације

[уреди | уреди извор]

Аспирин не би требало да употребљавају особе које су алергичне на ибупрофен, напроксен и оне које су осетљиве на салицилате,[93][94] односно уопште на нестероидне антиупалне лекове.[95][96] Посебну пажњу треба обратити на пацијенте који имају астму и NSAID-ом инициран бронхоспазам. Због познатог иритирајућег утицаја на органе за варење, особе са чиром на желуцу, благим дијабетесом или гастритисом, пре кориштења аспирина треба да потраже савет лекара.[93][97] Чак и код особа без ових потешкоћа, и даље постоји ризик од унутрашњег крварења у систему за варење, уколико се аспирин узима након конзумације алкохола или варфарина.[93][94] Пацијенти са хемофилијом или другим сличним проблемима не би смели узимати аспирин.[98] Поред тога, познато је да аспирин може проузроковати хемолитичку анемију код особа које имају генетички поремећај G6PD (дефицијенција глукоза-6-фосфат дехидрогеназе).[99] Не препоручује се употреба аспирин током денга грознице због повећане тенденције крварења.[100] Особе са бубрежним болестима, хиперурихемијом или гихтом не би смеле узимати аспирин, јер он онемогућава бубреге да избацују уринску киселину, те би могло доћи до компликација. Аспирин такође не би требало давати деци и млађим особама против прехладе или симптома грипа, јер се тиме повећава ризик од Рејевог синдрома.[101]

Предозирање

[уреди | уреди извор]

Превелика доза Аспирина има озбиљне последице, и може бити смртоносна. Токсични ефекти[102] су најчешће последица ацидозе, а последице укључују:

Предозирање може бити акутно или хронично; то јест, особа може да се предозира узевши велику дозу, или мање дозе током одређеног периода времена. Акутно предозирање има стопу смртности од 2%. Хронично предозирање је чешће фатално, са стопом смртности од 25%. Хронично предозирање је посебно озбиљно код деце.[103]

Лечење захтева уношење активног угља како би се неутрализовала ацетилсалицилна киселина у гастроинтестиналном тракту, након чега следи испумпавање стомака, па поновно уношење активног угља.[104] Пацијенти се затим мотре најмање 24 часа, а затим им се обично интравенозно даје калијум хлорид против хипокалемије (низак ниво калијума), натријум хидрогенкарбонат како би се неутрализовала ацидоза и поново успостави ацидо-базна равнотежа крви и глукоза како би се повратио ниво шећера у истој.[105][106] Често се врше анализе крви, да би се проверили метаболички, салицилични и нивои шећера у крви; процене гасова у артеријској крви се врше ради контроле постојања респираторне алкалозе и метаболичке ацидозе. Уколико је предозирање било намерно, пацијент се упућује на психијатријски преглед, као и код било ког другог покушаја самоубиства.

Интеракције

[уреди | уреди извор]

Познато је да аспирин има одређена међудејства с другим лековима. На примјер, ацетазоламид и амонијум хлорид могу појачати токсичне ефекте салицилата, док алкохол појачава унутрашња крварења повезана с овим типовима лекова.[93][94] Познато је да аспирин замењује бројне лекове на везивним мјестима беланчевина у крви, умањујући деловање неких лекова, попут лекова против дијабетеса, толбутамида и хлорпропамида; имуносупресивних лекова, метотрексата, фенитоина, пробенецида, валпроинске киселине, те многих нестероидних антиупалних лековима. Кортикостероиди такође могу умањити концентрацију аспирина. Ибупрофен може да негира антитромбоцитни ефекат аспирина коришћеног за кардиопротекцију и превенцију можданог удара.[107] Фармаколошка активност спиронолактона може бити умањена због кориштења аспирина, а познато је да се аспирин веже умјесто пеницилина при излучивању у бубрежним цевчицама.[108] Аспирин може да инхибира апсорпцију витамина C.[109][110][111]

Хемија

[уреди | уреди извор]

Аспирин је ацетилни дериват салицилне киселине. Он је бела, кристална, слабо кисела супстанца, са тачком топљења око 138-140 °C.[2] Веома слабо се раствара у води. Ацетилсалицилна киселина се веома брзо распада у раствору амонијум ацетата и уопште ацетата, карбоната, цитрата или хидроксида алкалних метала. Стабилна је на сувом ваздуху, док се постепено хидролизује деловањем влаге из ваздуха на сирћетну и салицилну киселину. У раствору са алкалним супстанцама, хидролиза се одвија још брже, те се у чистим растворима готово у потпуности разлаже на ацетате и салицилате.[112]

Синтеза

[уреди | уреди извор]

Синтеза аспирина је реакција естерификације. У тој реакцији, салицилној киселини се додаје ацетатни анхидрат, дериват сирћетне киселине, што уз присуство катализатора 85%-не фосфатне киселине (H3PO4) (понекад се користи и сумпорна киселина, H2SO4), даје ацетилсалицилну киселину и, као нуспроизвод, сирћетну киселину. При самој реакцији ацетатни анхидрат се веже на фенолну групу салицилне киселине (OH-) претварајући је у ацетил групу (R-OH → R-OCOCH3). Овај начин синтезе аспирина се углавном користи у образовним лабораторијама.[113]

Механизам реакције

Формулације које садрже високе концентрације аспирина често могу имати мирис сирћета.[114] То је последица разлагања аспирина путем хидролизе у влажним условима на салицилну и сирћетну киселину.[115] Константа дисоцијације киселине (pKa) за ацетилсалицилну киселину износи 3,5 на температури од 25 °C.[116]

Алтернативно, аспирин се може синтетисати реакцијом салицилне киселине и ацетил хлорида, чиме се поред ацетилсалицилне киселине као нуспроизвод добија HCl (хлороводонична киселина).[117]

Полиморфизам

[уреди | уреди извор]

Полиморфизам је особина супстанци да формирају више од једне кристалне структуре, те је важна при развоју фармацеутских састојака. Многи лекови добијају законско одобрење само за једну кристалну форму или полиморф. Дуго времена је била позната само једна кристална структура аспирина, мада су од 1960-их постојале индиције о постојању друге кристалне форме аспирина. Прву алтернативну кристалну форму аспирина открио је Вишвешвар са сарадницима 2005. године[118] а више структурних детаља је открио Андру Бонд са сарадницима[119]. Нови тип кристала је пронађен након покушаја кокристализације аспирина и леветиракетама из загрејаног ацетонитрила. Форма II је стабилна само на 100 K и претвара се назад у форму I на стандардној (собној) температури. У обичној форми I, два салицилна молекула формирају центросиметричне димере кроз ацетилне групе са (киселим) метил протоном. У новој форми II, сваки салицилни молекул формира исте водоникове везе са два сусједна молекула уместо са једном. У погледу водоничних веза карбоксилне киселине, оба полиморфа формирају идентичне димерне структуре.

Механизам дејства

[уреди | уреди извор]

Откриће механизма деловања

[уреди | уреди извор]

У истраживању за које је добио Нобелову награду за медицину 1982, и титулу сера, Џон Вејн (John Vane), који је тада радио при Краљевском хируршком колеџу у Лондону, је показао 1971. да аспирин сузбија производњу простагландина и тромбоксана иреверзибилном инхибицијом циклооксигеназе, ензима који учествује у производњи простагландина и тромбоксана. Инхибиторни ефекат се постиже ацетиловањем.[120][121][122]

Инхибиција простагландина и тромбоксана

[уреди | уреди извор]

Способност аспирина да инхибира производњу простагландина и тромбоксана је последица њихове неповратне (иреверзибилне) деактивације ензима циклооксигеназе (COX). Циклооксигеназа је неопходна за синтезу простагландина и тромбоксана. Аспирин делује као ацетилишуће средство пошто се ацетил група ковалентно веже за серински остатак на активном мјесту COX ензима. Ово чини аспирин знатно другачијим од других нестероидних антиупалних лекова (попут диклофенака и ибупрофена), који су реверзибилни инхибитори (те је њихово дејство могуће повратити).

Тромбоксани су одговорни за агрегацију тромбоцита, који формирају угрушке крви, док су простагландини које производе ћелије ендотела одговорни за њихову дезагрегацију. Како циклооксигеназу у тромбоцитима инхибирају мање дозе ацетилсалицилне киселине од дозе потребне за инхибицију ензима у ендотелу, могућа је селективна инхибиција тромбоцитног ензима. Ово је разлог што препарати ацетилсалицилне киселине који се користе у секундарној превенцији инфаркта миокарда по правилу садрже мање количине супстанце од антиинфламаторних препарата. Срчани удар је најчешће узрокован крвним угрушцима, а њихова редукција уносом малих количина аспирина се сматра ефикасном медицинском интервенцијом. Споредни ефекат овога је да се способност згрушавања крви генерално смањује, и може доћи до повећаног крварења.

Аспирин кориштен дугорочно у мањим дозама неповратно блокира стварање тромбоксана А2 у крвним угрушцима, стварајући блокирајући ефект на стварање крвих угрушака. Ово антиагрегационо својство аспирина омогућавања његову примену за смањење ризика од срчаних удара.[123] Дневна доза од 40 mg инхибира велику пропорцију тромбоксана А2 произведеног акутно, а при томе се синтеза простагландина I2 врло мало мења.[124]

Простагландини су локални хормони, произведени у крви, и имају различите ефекте у телу, укључујући пренос информација о болу у мозак, модулацију хипоталамичког центра за терморегулацију, запаљењске реакције, агрегацију и дезагрегацију тромбоцита. Простагландини облажу слузокожу, укључујући и слузокожу желуца, са чиме је повезано и оштећење желудачне слузокоже приликом примене ацетилсалицилне киселине (и других нестероидних антиинфламаторних лекова).[4]

Инхибиција циклооксигеназе (COX-1 и COX-2)

[уреди | уреди извор]

Скорија истраживања су показала да постоје барем две различите врсте циклооксигеназа: COX-1 и COX-2. COX-1 је одговорна за настанак запаљењске реакције, док COX-2 учествује у синтези простагландина слузокоже желуца. Аспирин инхибира обе. Новији лекови под називом COX-2 селективни инхибитори су развијени да инхибирају само COX-2, у нади да ће ово умањити гастроинтестинална нежељена дејства.[5]

Међутим, неки од селективних COX-2 инхибитора, попут лека Вајоксa, су недавно повучени са тржишта, након што је утврђено да они повећавају ризик од срчаног удара. Пошто се губи заштитни антиагрегацијски ефект простациклина (PGI2), уједно се повећава ризик од тромбова и с њим повезаних срчаних удара. Пошто тромбоцити немају властиту ДНК, они не могу поновно синтетисати нову циклооксигеназу кад једном аспирин неповратно инхибира ензим, што се значајно разликује од деловања реверзибилних (повратних) инхибитора.

Други механизми

[уреди | уреди извор]

Показано је да аспирин има још најмање три друга начина деловања. Он раздваја оксидативну фосфорилацију у митохондријама хрскавичастог ткива и ћелија јетре, путем дифузног дејства из простора унутар ћелијске мембране као носилац протона назад у матрицу митохондрија, где се поновно јонизује и отпушта протоне.[125] Укратко, аспирин хвата и преноси протоне. Када се дају веће дозе аспирина, он може понекад да изазове повишену температуру због отпуштања топлоте из ланца преноса електрона, што је супротан ефект од оног када се дају мање дозе аспирина. Поред тога, аспирин индукује прављење NO-радикала у телу, што је доказано код мишева, те даје независан механизам смањења упала. Ово умањује адхезију леукоцита је важан корак у имунском одговору на инфекције; међутим, тренутно не постоје довољни докази који показују да аспирин помаже у борби против инфекције.[126] Најновије објављени подаци указују да салицилна киселина и њени деривати мењају (модулирају) сигнале кроз NF-κB (NF-kappaB) активацију. NF-kappaB је комплекс фактора транскрипције, који игра средишњу улогу у многим биолошким процесима, укључујући и упалне процесе.[127]

Ефекти на хипоталамусно-хипофизно-адреналну осовину

[уреди | уреди извор]

Аспирин, попут других лекова који утичу на синтезу простагландина, има далекосежне ефекте хипофизу, што индиректно утиче на бројне друге хормонске и физиолошке функције. Ефекти на хормоне раста, пролактин,[128] и TSH (са релевантним ефектом на Т3 и Т4) су директно уочени.[129] Аспирин умањује дејство вазопресина[130] и увећава утицај налоксона[131] након секреције ACTH и кортизола посредством хипоталамусно-хипофизно-адреналне осе (HPA осе). Сматра се да до тога долази путем интеракције са ендогеним простагландинима и њиховом улогом у регулацији HPA осе.[130]

Фармакокинетика

[уреди | уреди извор]

Салицилна киселина је слаба киселина и веома мало се јонизује у стомаку након оралне употребе. Ацетилсалицилна киселина се веома слабо раствара у киселој средини у систему за варење, што може успорити њену апсорпцију у високим дозама за 8 до 24 сата. Поред чињенице да је pH вредност у танким цревима још виша, ту се аспирин много брже апсорбује због веће површине апсорпције. Због слабе растворљивости при већим дозама, његова концентрација у крвној плазми може расти и 24 сата након примене.[132][133][134]

Од 50% до 80% салицилата у крви се веже за беланчевине док остатак остаје активан, у јонизованом стању. Везивање за беланчевине је зависно од концентрације. Засићеност везивних места даје више слободних салицилата те се тиме повећава отровност. Запремина дистрибуције у организму износи 0,1 до 0,2 l/kg. Ацидоза повећава запремину дистрибуције јер се тиме олакшава улазак салицилата у ткива.[134] Око 80% терапеутске дозе салицилне киселине се метаболизује у јетри.

Конјугацијом са глицином формира се салицилуронска киселина ((2-хидроксибензамидо)ацетатна киселина), а са глукуронском киселином формира се салицил-ацил и фенолски глукуронид. Ови метаболички путеви имају ограничени капацитет. Мање количине салицилне киселине се такође хидроксилују у гентисинску киселину. Са великим дозама салицилата, кинетика се мења из првог реда у нулти ред, са засићењем метаболичких путева излучивање преко бубрега постаје све важније.[134]

Ацетилсалицилна киселина, као и сви салицилати, углавном се излучује из организма реналним путем (преко бубрега) и то 75% у виду салицилуронска киселине, 10% као слободна салицилна киселина, 10% као салицилни фенол, 5% као ацил глукурониди и мањи део (мање од 1%) као гентисинска киселина.[135] Када се користе мање дозе аспирина (мање од 250 mg код одрасле особе), сви метаболички путеви функционишу првим редом кинетике, уз полувреме елиминације од 2 до 4,5 сата.[136][137] Када се примене веће дозе салицилата (веће од 4 g), полувреме елиминације постаје много дуже (15 до 30 сати)[138] јер се метаболички путеви биотрансформације засићују због формирања салицилуринске киселине и салицилних фенола,[139] излучивање путем бубрега (ренално) постаје веома битно када метаболички путеви постану засићени, јер су екстремно осетљиви на промјене у pH вредности урина. Испитивања су показала да се бубрежна функција појачава од 10 до 20 пута када се pH вредност урина повећа са 5 на 8. Кориштење уринарне алканизације се базира на овом специфичном аспекту излучивања салицилата.[140]

Историја открића

[уреди | уреди извор]
Bela vrba (Salix alba) je prirodni izvor salicilne kiseline

Хипократ, грчки лекар по коме је названа Хипократова заклетва, је писао у 5. веку п. н. е. о горком праху екстрахованом из коре врбе, који олакшава болове и умањује грозницу.[141] Овај лек се такође помиње у списима из античког Сумера, Египта и Асирије. Амерички Индијанци су га користили за главобољу, грозницу, болове у мишићима и реуматизам. Пречасни Едвард Стоун, жупник из Чиплинг Нортона у Оксфордширу, Енглеска, је запазио 1763. године да је кора врбе ефективна у ублажавању грознице.

Активни екстракт коре, назван салицин по латинском имену за белу врбу (Salix alba), је изоловао 1828. Хенри Леру, француски фармацеут. Италијански хемичар Рафаеле Пирија је затим успео да издвоји киселину у свом чистом облику. Салицин заправо представља салицилну киселину (IUPAC име је 2-хидроксибензојева киселина). Он је високо кисео када је у засићеном раствору са водом (pH = 2,4). Ову хемикалију су такође изоловали из цвета суручице (род Filipendula, раније класификован у Spiraea) немачки истраживачи 1839. године. Мада је њихов екстракт био унеколико ефективан, такође је узроковао дигестивне проблеме попут иритираног стомака и дијареје, па чак и смрт ако би се конзумирао у великим дозама.

Француски хемичар Чарлс Фредерик Герхардт је први направио ацетилсалицилну киселину 1853. године. У току његовог испитивања и проучавања синтезе и својстава различитих киселих анхидрида, помешао је ацетил хлорид са натријумовим солима салицилне киселине (натријум салицилат). Уследила је бурна реакција а резултујућа течност је брзо стврднула.[142] Пошто у то време (1853) није била позната структурална теорија, Герхардт је добијену супстанцу назвао салицил-ацетни анхидрид (нем. wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Ова синтеза аспирина је једна од многих реакција које је Герхардт описао у својим проучавањима о анхидридима, али је није даље развијао.

Шест година касније, 1859, фон Гилм успијева да добије аналитички чисту ацетилсалицилну киселину (коју је називао ацетилисана салицилна киселина) путем реакције салицилне киселине и ацетил хлорида.[143] Године 1869, научници Шродер, Принзхорн и Краут понављају синтезе које су извели Герхардт (са натријум салицилатом) и фон Гилм (са салицилном киселином), те закључују да обе реакције дају исту супстанцу - ацетилсалицилну киселину. Они су такође први који су правилно приказали структуру аспирина са ацетилном функционалном групом повезаном на фенолни атом кисеоника.[144]

Оглас из 1923.
Оглас за аспирин, хероин, лицетол и салофен

Истраживач фирме Бајер из Немачке је 1897. дериватизовао хидроксилну функционалну групу у салицилној киселини ацетилном групом (формирајући ацетилни естар) што је у великој мери смањило негативне ефекте.[10] Ово је био први синтетички лек, а не копија природне супстанце, што је означило почетак фармацеутске индустрије.[145] Ко је ово заправо урадио је контроверзно питање. Званично се тврди да је изумитељ аспирина Феликс Хофман. Са друге стране, Артур Ајхенгрин је 1949. године тврдио да је он планирао и руководио синтезом аспирина, док је Хофманова улога била само почетна лабораторијска синтеза користећи Ајхенгринов процес, и ништа више. Ајхенгринову верзију су историчари и хемичари игнорисали до 1999, када је Волтер Снајдер из Одсека за фармацеутске науке Универзитета Стратклајд у Глазгову поново проучио случај, и дошао до закључка да је Ајхенгринов навод био уверљив и исправан, и да Ајхенгрин треба да преузме заслуге за откриће аспирина. Бајер, међутим, и даље не прихвата ову теорију. Ајхенгрин је по пореклу био јевреј и фирма Бајер је спадала у конзорцијум ИГ Фарбен (који је производио Циклон Б, гас коришћен у концентрационим логорима). Ајхенгрин је и сам завршио у концентрационом логору Терезијенштат, али је пре него што су га пребацили у Аушвиц, ослободили су га Американци. Претпоставља се да су нацисти, вршећи аријаризацију немачких изума као изумитеља навели Хофмана.

Све до 1970-их, механизам деловања аспирина и сличних лекова није био расветљен.

Историја имена „аспирин“

[уреди | уреди извор]

Име „аспирин“ је састављено од: а - од ацетлине групе, спир - од spiraea цветам, и ин - уобичајени завршетак имена лекова у то време.[146] Бајер је регистровао ово име као робну марку 6. марта, 1899. Популарност аспирина је расла током прве половине 20. века, да би након успешног кориштења аспирина током избијања пандемије шпанског грипа 1918. године и профитабилности његове производње, нагло нарасла конкуренција у производњи препарата на бази аспирина, нарочито када је 1917. године истекао амерички патент на аспирин у посједу Бајера.[145]

Лагани пад у популарности аспирина уследио је након што је на тржиште пуштен парацетамол (ацетаминофен) 1956. године и ибупрофен 1969. године.[145] Током 1960-их и 1970-их, Џон Ван и други научници су открили основни механизам деловања аспирина. Клинички тестови и друге студије у периоду од 1960-их до 1980-их су доказале ефикасност аспирина као лека против коагулације крви и средства за смањење ризика од болести изазваних крвним угрушцима.[145] Продаја и потрошња аспирина је поновно значајно повећана у последњој деценији 20. века и снажно се наставила у 21. веку, захваљујући широко распрострањеној употреби аспирина као превентивног лека од инфаркта и можданог удара.[145]

Трговачке марке

[уреди | уреди извор]

Као део ратне одштете која је одређена пораженој Немачкој након Првог светског рата миром у Версају 1919. године, аспирин (заједно са хероином) је изгубио статус заштићене трговачке марке у Француској, Русији, Уједињеном Краљевству и САД, где добија генеричко име те се може писати с малим почетним словом.[147] Савезници одузели и продали Бајерову страну имовину. Право да користи име „аспирин“ у САД (заједно са свим осталим Бајеровим робним маркама) је од америчке владе купила фирма Стерлинг (Sterling Drug, Inc) 1918. године. Чак и пре него што је патент за лек истекао 1917, Бајер није могао да спречи ривале да копирају формулу и користе име, па са преплављеним тржиштем, јавност није знала да аспирин не долази од само једног произвођача. Стерлинг касније није успео да спречи пресуду Федералног суда САД из 1921, по којој је „аспирин“ постао генеричка робна марка.

Данас је реч „аспирин“ генерички назив у Аустралији, Аргентини, Уједињеном Краљевству, Француској, Индији, Ирској, Новом Зеланду, Пакистану, Филипинима, Јужној Африци и САД.[148][149][150][151] Аспирин је остао заштићена трговачка марка Бајера у Немачкој, Канади, Мексику и 80 других земаља, где се аспирин пише са великим почетним словом, те се обавезно мора ставити као референца на све производе на бази ацетилсалицилне киселине које производи и дистрибуира Бајер[152][153].

Референце

[уреди | уреди извор]
  1. ^ Acetylsalicylic acid na chemicalland21.com
  2. ^ а б в „Safety data for acetylsalicylic acid”. Архивирано из оригинала 16. 07. 2011. г. Приступљено 07. 01. 2012. 
  3. ^ ChemSpider baza podataka
  4. ^ а б Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). „Chapter 28:08.04.24 Salicylates”. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. изд.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0071422803. 
  5. ^ а б Warner TD, Mitchell JA. et al., „Cyclooxygenase-3 (COX-3): filling in the gaps toward a COX continuum?”. Архивирано из оригинала 28. 05. 2008. г. , Proc Natl Acad Sci U S a, vol.99, 21.izd. pp. 13371-3
  6. ^ а б MacDonald, S. (2002). „Aspirin use to be banned in under 16 year olds”. BMJ. 325 (7371): 988c—988. PMC 1169585 Слободан приступ. PMID 12411346. doi:10.1136/bmj.325.7371.988/c. 
  7. ^ Lewis H. D. et al., Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study, The New England journal of medicine, volume 309, 7. izd.. (1983). pp. 396-403.
  8. ^ Julian, D. G.; Chamberlain, D. A.; Pocock, S. J. (1996). „A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (The AFTER study): A multicentre unblinded randomised clinical trial”. BMJ : British Medical Journal. 313 (7070): 1429—1431. PMC 2353012 Слободан приступ. PMID 8973228. doi:10.1136/bmj.313.7070.1429. 
  9. ^ Krumholz, H. M.; Radford, M. J.; Ellerbeck, E. F.; Hennen, J.; Meehan, T. P.; Petrillo, M.; Wang, Y.; Kresowik, T. F.; Jencks, S. F. (1995). „Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly Medicare Beneficiaries : Patterns of Use and Outcomes”. Circulation. 92 (10): 2841—2847. PMID 7586250. doi:10.1161/01.cir.92.10.2841. 
  10. ^ а б Sneader, W. (2000). „The discovery of aspirin: A reappraisal”. BMJ (Clinical research ed.). 321 (7276): 1591—1594. PMC 1119266 Слободан приступ. PMID 11124191. 
  11. ^ The use of aspirin
  12. ^ Gaciong (2003). „The real dimension of analgesic activity of aspirin”. Thrombosis Research. 110 (5–6): 361—364. PMID 14592563. doi:10.1016/j.thromres.2003.08.009. 
  13. ^ а б Hersh, E.; Moore, P.; Ross, G. (2000). „Over-the-counter analgesics and antipyretics: A critical assessment”. Clinical Therapeutics. 22 (5): 500—548. PMID 10868553. doi:10.1016/S0149-2918(00)80043-0. 
  14. ^ Zhang WY, Po AL (1997). „Do codeine and caffeine enhance the analgesic effect of aspirin?--A systematic overview”. J Clin Pharm Ther. 22 (2): 79—97. PMID 9373807. S2CID 40413603. doi:10.1111/j.1365-2710.1997.tb00002.x. 
  15. ^ Cooper; Engel, J.; Ladov, M.; Precheur, H.; Rosenheck, A.; Rauch, D. (1982). „Analgesic efficacy of an ibuprofen-codeine combination”. Pharmacotherapy. 2 (3): 162—167. PMID 6763202. S2CID 40251638. doi:10.1002/j.1875-9114.1982.tb04528.x. 
  16. ^ Li, Zhang; Wan Po A. (1998). „Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review”. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 105 (7): 780—789. PMID 9692420. S2CID 24038186. doi:10.1111/j.1471-0528.1998.tb10210.x. 
  17. ^ Cook; O'Connor, P. J.; Eubanks, S. A.; Smith, J. C.; Lee, M. (1997). „Naturally occurring muscle pain during exercise: assessment and experimental evidence”. Medicine and Science in Sports and Exercise. 29 (8): 999—1012. PMID 9268956. doi:10.1097/00005768-199708000-00004. 
  18. ^ Gliottoni; Motl, R. W. (2008). „Effect of caffeine on leg-muscle pain during intense cycling exercise: possible role of anxiety sensitivity”. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 18 (2): 103—115. PMID 18458355. doi:10.1123/ijsnem.18.2.103. 
  19. ^ Motl; O'Connor, P. J.; Dishman, R. K. (2003). „Effect of caffeine on perceptions of leg muscle pain during moderate intensity cycling exercise”. The Journal of Pain : Official Journal of the American Pain Society. 4 (6): 316—321. PMID 14622688. doi:10.1016/S1526-5900(03)00635-7. 
  20. ^ Barlas, P.; Craig, J.; Robinson, J.; Walsh, D.; Baxter, G.; Allen, J. (2000). „Managing delayed-onset muscle soreness: Lack of effect of selected oral systemic analgesics”. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 81 (7): 966—972. PMID 10896014. doi:10.1053/apmr.2000.6277. 
  21. ^ „Management of the Acute Migraine Headache”. American Family Physician. 66 (11): 2123—30. 2002. 
  22. ^ Barkin, Robert L. (2001). „Acetaminophen, Aspirin, or Ibuprofen in Combination Analgesic Products”. American Journal of Therapeutics. 8 (6): 433—442. PMID 11704782. S2CID 29062695. doi:10.1097/00045391-200111000-00008. 
  23. ^ Krumholz, H. M.; Radford, M. J.; Ellerbeck, E. F.; Hennen, J.; Meehan, T. P.; Petrillo, M.; Wang, Y.; Kresowik, T. F.; Jencks, S. F. (1995). „Aspirin in the treatment of acute myocardial infarction in elderly Medicare beneficiaries. Patterns of use and outcomes”. Circulation. 92 (10): 2841—2847. PMID 7586250. doi:10.1161/01.cir.92.10.2841. 
  24. ^ Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. (2008): The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease, BMJ vol.337, str.a1840
  25. ^ E. Mujicic, M. Kulic, F.Kucukalic, S.Straus, E. Donlic: „Aspirin therapy and postoperative bleeding after coronary artery by pass grafting”. Архивирано из оригинала 13. 11. 2012. г. , Cardiac Surgery Clinic, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, 2009
  26. ^ Tfelt-Hansen P. (2008). „Triptans vs Other Drugs for Acute Migraine. Are There Differences in Efficacy? A Comment”. Headache. 48 (4): 601—605. PMID 18377382. S2CID 205682499. doi:10.1111/j.1526-4610.2008.01064.x. 
  27. ^ Lampl C, Voelker M, Diener HC (2007). „Efficacy and safety of 1,000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms”. J Neurol. 254 (6): 705—712. PMID 17406776. S2CID 9063366. doi:10.1007/s00415-007-0547-2. 
  28. ^ а б Diener HC, Bussone G, de Liano H, et al. (2004). „The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study”. Cephalalgia. 25 (10): 776—787. PMID 16162254. S2CID 43636077. doi:10.1111/j.1468-2982.2005.00948.x. 
  29. ^ Diener, HC; Pfaffenrath, V; Pageler, L; et al. (2004). „Efficacy and safety of 1,000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms”. Cephalalgia. 24 (11): 947—54. 
  30. ^ Goldstein, J; Silberstein, SD; Saper, JR; et al. (2006). „Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study”. Headache. 46 (3): 444—53. PMID 16618262. S2CID 25253896. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00376.x. 
  31. ^ Goldstein, J; Silberstein, SD; Saper, JR; et al. (2005). „Acetaminophen, aspirin, and caffeine versus sumatriptan succinate in the early treatment of migraine: results from the ASSET trial”. Headache. 45 (8): 973—82. PMID 16109110. S2CID 221751081. doi:10.1111/j.1526-4610.2005.05177.x. 
  32. ^ а б Martínez-Martín, P.; Raffaelli E, E.; Titus, F.; Despuig, J.; Fragoso, Y. D.; Díez-Tejedor, E.; Liaño, H.; Leira, R.; et al. (2001). „Efficacy and safety of metamizol vs. Acetylsalicylic acid in patients with moderate episodic tension-type headache: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multicentre study”. Cephalalgia : An International Journal of Headache. 21 (5): 604—610. PMID 11472387. S2CID 7805119. doi:10.1046/j.1468-2982.2001.00216.x. 
  33. ^ а б Steiner, T. J.; Lange, R.; Voelker, M (2003). „Aspirin in episodic tension-type headache: placebo-controlled dose-ranging comparison with paracetamol”. Cephalalgia : An International Journal of Headache. 23 (1): 59—66. PMID 12534583. S2CID 27246436. doi:10.1046/j.1468-2982.2003.00470.x. 
  34. ^ Nebe, J.; Heier, Diener (1995). „Low-dose ibuprofen in self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo”. Cephalalgia : An International Journal of Headache. 15 (6): 531—535. PMID 8706118. S2CID 26080831. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.1506531.x. 
  35. ^ Migliardi, J. R., Armellino; Friedman; Gillings; Beaver (1994). „Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache”. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 56 (5): 576—586. PMID 7955822. S2CID 24772507. doi:10.1038/clpt.1994.179. 
  36. ^ „Aspirin and Migraine”. National Headache Foundation. Архивирано из оригинала 05. 09. 2015. г. Приступљено 28. 03. 2011. 
  37. ^ K.A. Fackelmann (17. 02. 1990). „Low dose of aspirin keeps migraine away”. Science News. Архивирано из оригинала 11. 07. 2012. г. Приступљено 28. 03. 2011. 
  38. ^ Dalessio. D.J. (17. 02. 1990). „Aspirin prophylaxis for migraine”. JAMA, the Journal of the American Medical Association. 264 (13): 1721. ISSN 0098-7484. PMID 2398614. doi:10.1001/jama.1990.03450130093035. Приступљено 28. 03. 2011. 
  39. ^ Hennekens, Charles H.; Buring, Julie E.; Peto, Richard (1990). „Low-dose aspirin for migraine prophylaxis”. JAMA. JAMA, The Journal of the American Medical Association. 264 (13): 1711—1713. ISSN 0098-7484. PMID 2204739. doi:10.1001/jama.1990.03450130083031. Приступљено 28. 03. 2011. 
  40. ^ а б в Baigent, C; Blackwell, L; Collins, R; et al. (2009). „Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials”. Lancet. 373 (9678): 1849—60. PMC 2715005 Слободан приступ. PMID 19482214. doi:10.1016/S0140-6736(09)60503-1. 
  41. ^ Wolff T, Miller T, Ko S (2009). „Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force”. Annals of Internal Medicine. 150 (6): 405—10. PMID 19293073. 
  42. ^ US Preventive Services Task Force (2009). „Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement”. Annals of Internal Medicine. 150 (6): 396—404. PMID 19293072. 
  43. ^ а б Bachert, C.; Chuchalin, A.; Eisebitt, R.; Netayzhenko, V.; Voelker, M. (2005). „Aspirin compared with acetaminophen in the treatment of fever and other symptoms of upper respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, 6-hour dose-ranging study”. Clinical therapeutics. 27 (7): 993—1003. PMID 16154478. doi:10.1016/j.clinthera.2005.06.002. 
  44. ^ Eccles, R.; Loose, I.; Jawad, M.; Nyman, L. (2003). „Effects of acetylsalicylic acid on sore throat pain and other pain symptoms associated with acute upper respiratory tract infection”. Pain medicine (Malden, Mass.). 4 (2): 118—124. PMID 12873261. doi:10.1046/j.1526-4637.2003.03019.x. 
  45. ^ а б в National Heart Foundation of Australia (RF/RHD guideline development working group) and the Cardiac Society of Australia and New Zealand (2006). „Diagnosis and management of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease in Australia. An evidence-based review” (PDF). National Heart Foundation of Australia. стр. 33—37. Архивирано из оригинала (PDF) 08. 03. 2013. г. Приступљено 09. 05. 2011. 
  46. ^ Karademir; Oğuz, D.; Senocak, F.; Ocal, B.; Karakurt, C.; Cabuk, F. (2003). „Tolmetin and salicylate therapy in acute rheumatic fever: Comparison of clinical efficacy and side-effects”. Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society. 45 (6): 676—679. PMID 14651540. 
  47. ^ Singh; Chugh, J. C.; Shembesh, A. H.; Ben-Musa, A. A.; Mehta, H. C. (1992). „Hepatotoxicity of high dose salicylate therapy in acute rheumatic fever”. Annals of tropical paediatrics. 12 (1): 37—40. PMID 1376585. 
  48. ^ Hashkes; Tauber, T.; Somekh, E.; Brik, R.; Barash, J.; Mukamel, M.; Harel, L.; Lorber, A.; et al. (2003). „Naproxen as an alternative to aspirin for the treatment of arthritis of rheumatic fever: a randomized trial”. The Journal of pediatrics. 143 (3): 399—401. PMID 14517527. doi:10.1067/S0022-3476(03)00388-3. 
  49. ^ Hsieh KS, Weng KP, Lin CC, Huang TC, Lee CL, Huang SM (2004). „Treatment of acute Kawasaki disease: aspirin's role in the febrile stage revisited”. Pediatrics. 114 (6): e689—93. PMID 15545617. doi:10.1542/peds.2004-1037. 
  50. ^ Krumholz, HM; Radford, MJ; Ellerbeck, EF; Hennen, J; Meehan, TP; Petrillo, M; Wang, Y; Kresowik, TF; Jencks, SF. (1995). „Aspirin in the treatment of acute myocardial infarction in elderly Medicare beneficiaries. Patterns of use and outcomes”. Circulation. 92 (10): 2841—7. PMID 7586250. 
  51. ^ ISIS-2 Collaborative group (1988). „Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2”. Lancet. 2 (2): 349—60. PMID 2899772. 
  52. ^ Mallinson, T (2010). „Myocardial Infarction”. Focus on First Aid (15): 15. 
  53. ^ „Loke and Dery: Air Travel and Venous Thrombosis: How Much Help Might Aspirin Be?”. Medscape.com. 2002. Приступљено 11. 05. 2011. 
  54. ^ Chew EY, Williams GA, Burton TC, Barton FB, Remaley NA, Ferris FL (1992): Aspirin effects on the development of cataracts in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 16, Archives of Ophthalmology, vol.110, 3. izd. pp. 339-42
  55. ^ Bosetti, et al. (2006): Aspirin and the risk of prostate cancer, European Journal of Cancer Prev, vol.15, 1. izd. pp. 43-5
  56. ^ Schernhammer, E. S.; Kang, J. H.; Chan, A. T.; Michaud, D. S.; Skinner, H. G.; Giovannucci, E.; Colditz, G. A.; Fuchs, C. S. (2004). „A Prospective Study of Aspirin Use and the Risk of Pancreatic Cancer in Women”. J Natl Cancer Inst. 96 (1): 22—28. PMID 14709735. doi:10.1093/jnci/djh001. 
  57. ^ Larsson SC, Giovannucci E, Bergkvist L, Wolk A (2006). „Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis”. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 (12): 2561—4. PMID 17164387. S2CID 19287515. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0574. 
  58. ^ Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW (1991). „Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer”. New England Journal of Medicine. 325 (23): 1593—6. PMID 1669840. doi:10.1056/NEJM199112053252301. 
  59. ^ Baron; Cole, BF; Sandler, RS; Haile, RW; Ahnen, D; Bresalier, R; McKeown-Eyssen, G; Summers, RW; Rothstein, R; et al. (2003). „A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas”. New England Journal of Medicine. 348 (10): 891—9. PMID 12621133. doi:10.1056/NEJMoa021735. 
  60. ^ Chan; Giovannucci, EL; Schernhammer, ES; Colditz, GA; Hunter, DJ; Willett, WC; Fuchs, CS; et al. (2004). „A Prospective Study of Aspirin Use and the Risk for Colorectal Adenoma”. Ann Intern Med. 140 (3): 157—66. PMID 14757613. S2CID 45659921. doi:10.7326/0003-4819-140-3-200402030-00006. 
  61. ^ Chan; Giovannucci, EL; Meyerhardt, JA; Schernhammer, ES; Curhan, GC; Fuchs, CS; et al. (2005). „Long-term Use of Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Risk of Colorectal Cancer”. JAMA. 294 (8): 914—23. PMC 1550973 Слободан приступ. PMID 16118381. doi:10.1001/jama.294.8.914. 
  62. ^ Rothwell, Peter M.; Wilson, Michelle; Carl-Eric Elwin; Norrving, Bo; Algra, Ale; Warlow, Charles P.; Meade, Tom W. (2010). „Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials”. The Lancet. 376 (9754): 1741—1750. PMID 20970847. S2CID 11558915. doi:10.1016/S0140-6736(10)61543-7. 
  63. ^ „Aspirin may help fight colon cancer - USATODAY.com”. Yourlife.usatoday.com. Архивирано из оригинала 06. 11. 2011. г. Приступљено 09. 11. 2011. 
  64. ^ Akhmedkhanov; Toniolo, P; Zeleniuch-Jacquotte, A; Koenig, KL; Shore, RE; et al. (2002). „Aspirin and lung cancer in women”. Br J Cancer. 87 (11): 1337—8. PMC 2364276 Слободан приступ. PMID 12085255. doi:10.1038/sj.bjc.6600370. 
  65. ^ Moysich, KB; Menezes, RJ; Ronsani, A; et al. (2002). „Regular aspirin use and lung cancer risk”. BMC Cancer. 2: 31. PMC 138809 Слободан приступ. PMID 12453317. doi:10.1186/1471-2407-2-31. Free full text
  66. ^ а б Jayaprakash, Vijayvel; Menezes, RJ; Javle, MM; McCann, SE; Baker, JA; Reid, ME; Natarajan, N; Moysich, KB (2006). „Regular aspirin use and esophageal cancer risk”. Int J Cancer. 119 (1): 202—7. PMID 16450404. S2CID 43101717. doi:10.1002/ijc.21814. 
  67. ^ Bosetti; Talamini, R; Franceschi, S; Negri, E; Garavello, W; La Vecchia, C; et al. (2003). „Aspirin use and cancers of the upper aerodigestive tract”. Br J Cancer. 88 (5): 672—74. PMC 2376339 Слободан приступ. PMID 12618872. doi:10.1038/sj.bjc.6600820. 
  68. ^ Wolff; Saukkonen, K; Anttila, S; Karjalainen, A; Vainio, H; Ristimäki, A; et al. (15. 11. 1998). „Expression of cyclooxygenase-2 in human lung carcinoma”. Cancer Research. 58 (22): 4997—5001. PMID 9823297. 
  69. ^ Imaeda A. et. al. (2009): Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome, Journal of Clinical Investigation
  70. ^ Crosby J., Tobiassen (2006): „Veterinary Questions and Answers”. Архивирано из оригинала 08. 09. 2007. г. , About.com
  71. ^ Cambridge, H.; Lees, P.; Hooke, R. E.; Russell, C. S. (1991). „Antithrombotic actions of aspirin in the horse”. Equine Veterinary Journal. 23 (2): 123—127. PMID 1904347. doi:10.1111/j.2042-3306.1991.tb02736.x. 
  72. ^ Lappin 2001, стр. 160.
  73. ^ Dorsch MP, Lee JS, Lynch DR, Dunn SP, Rodgers JE, Schwartz T, Colby E, Montague D, Smyth SS (2007). „Aspirin Resistance in Patients with Stable Coronary Artery Disease with and without a History of Myocardial Infarction”. Ann Pharmacother. 41 (May): 737. PMID 17456544. doi:10.1345/aph.1H621. 
  74. ^ Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR (2008). „Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis”. BMJ. 336 (7637): 195—8. PMC 2213873 Слободан приступ. PMID 18202034. doi:10.1136/bmj.39430.529549.BE. 
  75. ^ Pignatelli P, Di Santo S, Barillà F, Gaudio C, Violi F (2008). „Multiple anti-atherosclerotic treatments impair aspirin compliance: effects on aspirin resistance”. J. Thromb. Haemost. 6 (10): 1832—4. PMID 18680540. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.03122.x. 
  76. ^ а б British National Formulary (45 изд.). British Medical Journal and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2003. 
  77. ^ а б в Sørensen, HT; Mellemkjaer, L; Blot, WJ; et al. (2000). „Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin”. Am. J. Gastroenterol. 95 (9): 2218—24. PMID 11007221. S2CID 33742424. doi:10.1111/j.1572-0241.2000.02248.x. 
  78. ^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S, et al. (2007). „Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding”. CMAJ. 177 (4): 347—51. PMC 1942107 Слободан приступ. PMID 17698822. doi:10.1503/cmaj.070186. 
  79. ^ „General Chemistry Online: FAQ: Acids and bases: What is the buffer system in buffered aspirin?”. Antoine.frostburg.edu. Приступљено 11. 05. 2011. 
  80. ^ Dammann; et al. (2004). „Effects of buffered and plain acetylsalicylic acid formulations with and without ascorbic acid on gastric mucosa in healthy subjects”. Aliment Pharmacol Ther. 19 (3): 367—74. PMID 14984384. S2CID 22688422. doi:10.1111/j.1365-2036.2004.01742.x. 
  81. ^ Konturek; Kania, J; Hahn, EG; Konturek, JW; et al. (2006). „Ascorbic acid attenuates aspirin-induced gastric damage: role of inducible nitric oxide synthase”. J Physiol Pharmacol. 57 Su (5): 125—136. PMID 17218764. 
  82. ^ Reese; et al. (1979). „Effect of deglycyrrhinized liquorice on gastric mucosal damage by aspirin”. Scand J Gastroenterol. 14 (5): 605—07. PMID 493863. doi:10.3109/00365527909181397. 
  83. ^ Laudanno; et al. (1984). „Prostaglandin E1 (misoprostol) and S-adenosylmethionine in the prevention of hemorrhagic gastritis induced by aspirin in the human. Endoscopic, histologic and histochemical study”. Acta Gastroenterol Latinoam. 14 (14): 289—93. PMID 6399655. 
  84. ^ Ivey, Kevin J.; Paone, Douglas B.; Krause, William J. (1980). „Acute effect of systemic aspirin on gastric mucosa in man”. Digestive Diseases and Sciences. 25 (2): 97—99. PMID 7353465. S2CID 3064016. doi:10.1007/BF01308304. 
  85. ^ Guitton MJ, Caston J, Ruel J, Johnson RM, Pujol R, Puel JL (2003). „Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors”. J. Neurosci. 23 (9): 3944—52. PMID 12736364. 
  86. ^ Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB (1999). „Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997”. New England Journal of Medicine. 340 (18): 1377—82. PMID 10228187. doi:10.1056/NEJM199905063401801. 
  87. ^ NHS Choices: Reye's syndrome. Last reviewed: 16 December 2008 http://www.nhs.uk/conditions/Reyes-syndrome/Pages/Introduction.aspx
  88. ^ Berges-Gimeno MP & Stevenson DD (2004). „Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced reactions and desensitization”. Journal of Asthma. 41 (4): 375—84. PMID 15281324. doi:10.1081/JAS-120037650. 
  89. ^ Vernooij MW, Haag MD, der Lugt A, Hofman A, Krestin GP, Stricker BH, Breteler MM (2009). „Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study”. Arch Neurol. 66 (6): 714—20. PMID 19364926. doi:10.1001/archneurol.2009.42. 
  90. ^ Gorelick, PB (2009). „Cerebral microbleeds: evidence of heightened risk associated with aspirin use”. Arch Neurol. 66 (6): 691—3. PMID 19506128. doi:10.1001/archneurol.2009.85. 
  91. ^ Medical knowledge self-assessment program for students 4, By American College of Physicians, Clerkship Directors in Internal Medicine, Nephrology 227, Item 29
  92. ^ Scher, K. S. (1996). „Unplanned reoperation for bleeding”. Am Surg. 62 (1): 52—55. PMID 8540646. 
  93. ^ а б в г „Aspirin information from Drugs.com”. Drugs.com. Приступљено 08. 05. 2008. 
  94. ^ а б в „Aspirin information” (PDF). FDA. Приступљено 12. 11. 2013. 
  95. ^ Raithel, M; Baenkler, HW; Naegel, A; et al. (2005). „Significance of salicylate intolerance in diseases of the lower gastrointestinal tract” (PDF). J. Physiol. Pharmacol. 56 Su: 89—102. PMID 16247191. 
  96. ^ Senna GE, Andri G, Dama AR, Mezzelani P, Andri L (1995). „Tolerability of imidazole salycilate in aspirin-sensitive patients”. Allergy Proc. 16 (5): 251—4. PMID 8566739. doi:10.2500/108854195778702675. 
  97. ^ „PDR Guide to Over the Counter (OTC) Drugs”. Приступљено 27. 09. 2017. 
  98. ^ mercksource
  99. ^ Livingstone 1985.
  100. ^ „Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Information for Health Care Practitioners” (PDF). Приступљено 28. 04. 2008. 
  101. ^ MacDonald
  102. ^ Amdur MO, Doull J, Klaassen CD (2001). Cassarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons (6 изд.). New York: McGraw-Hill, Inc. ISBN 0071347216. 
  103. ^ Gaudreault P, Temple AR, Lovejoy FH Jr (1982). „The relative severity of acute versus chronic salicylate poisoning in children: a clinical comparison”. Pediatrics. 70 (4): 566—9. PMID 7122154. 
  104. ^ Marx 2006, стр. 2242.
  105. ^ Morra P, Bartle WR, Walker SE, Lee SN, Bowles SK, Reeves RA (1996). „Serum concentrations of salicylic acid following topically applied salicylate derivatives”. Ann. Pharmacother. 30 (9): 935—40. PMID 8876850. 
  106. ^ Baselt 2008, стр. 22–5.
  107. ^ „Information for Healthcare Professionals: Concomitant Use of Ibuprofen and Aspirin”. FDA. U.S. Department of Health & Human Services. 2006. Приступљено 22. 11. 2010. 
  108. ^ Katzung 1998, стр. 584
  109. ^ Loh HS, Watters K & Wilson CW (01. 11. 1973). „The Effects of Aspirin on the Metabolic Availability of Ascorbic Acid in Human Beings”. J Clin Pharmacol. 13 (11): 480—6. PMID 4490672. 
  110. ^ Basu, TK (1982). „Vitamin C-aspirin interactions”. Int J Vitam Nutr Res Suppl. 23: 83—90. PMID 6811490. 
  111. ^ Ioannides C, Stone AN, Breacker PJ & Basu TK (1982). „Impairment of absorption of ascorbic acid following ingestion of aspirin in guinea pigs”. Biochem Pharmacol. 31 (24): 4035—8. PMID 6818974. doi:10.1016/0006-2952(82)90652-9. 
  112. ^ Reynolds EF (ured.) (1982): Aspirin and similar analgesic and anti-inflammatory agents, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. izd. pp. 234-82
  113. ^ Palleros 2000, стр. 494.
  114. ^ Barrans, Richard. „Aspirin Aging”. Newton BBS. Архивирано из оригинала 18. 05. 2008. г. Приступљено 08. 05. 2008. 
  115. ^ Carstensen J.T.; Attarchi, F & Hou, XP (1985). „Decomposition of aspirin in the solid state in the presence of limited amounts of moisture”. Journal of Pharmaceutical Sciences. 77 (4): 318—21. PMID 4032246. doi:10.1002/jps.2600770407. 
  116. ^ „Acetylsalicylic acid”. Jinno Laboratory, School of Materials Science, Toyohashi University of Technology. 04. 03. 1996. Архивирано из оригинала 20. 01. 2012. г. Приступљено 12. 04. 2014. 
  117. ^ Pandita, Sangeeta; Goyal, Samta (1998). „An Efficient Microscale Procedure for the Synthesis of Aspirin”. Journal of Chemical Education. 75 (6). 
  118. ^ Vishweshwar, Peddy; McMahon, Jennifer A.; et al. (2005). „The Predictably Elusive Form II of Aspirin”. J. Am. Chem. Soc. 127 (48): 16802—16803. 
  119. ^ Bond, Andrew D.; Boese, Roland; Desiraju, Gautam R. (2007). „On the Polymorphism of Aspirin: Crystalline Aspirin as Intergrowths of Two "Polymorphic" Domains”. Angewandte Chemie International Edition. 46 (4): 618—622. 
  120. ^ Vane, John Robert (1971). „Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs”. Nature - New Biology. 231 (25): 232—5. PMID 5284360. 
  121. ^ Vane JR, Botting RM (2003). „The mechanism of action of aspirin” (PDF). Thromb Res. 110 (5–6): 255—8. PMID 14592543. doi:10.1016/S0049-3848(03)00379-7. Архивирано из оригинала (PDF) 28. 02. 2008. г. Приступљено 08. 01. 2012. 
  122. ^ Thomas L. Lemke; David A. Williams, ур. (2007). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (6. изд.). Baltimore: Lippincott Willams & Wilkins. стр. 954—757. ISBN 0781768799. 
  123. ^ „Aspirin in Heart Attack and Stroke Prevention”. American Heart Association. Приступљено 08. 05. 2008. 
  124. ^ Tohgi, H; Konno, S; Tamura, K; Kimura, B; Kawano, K (1992). „Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin”. Stroke. 23 (10): 1400—1403. PMID 1412574. doi:10.1161/01.STR.23.10.1400. 
  125. ^ Somasundaram, S.; et al. (2000). „Uncoupling of intestinal mitochondrial oxidative phosphorylation and inhibition of cyclooxygenase are required for the development of NSAID-enteropathy in the rat”. Aliment Pharmacol Ther. 14: 639—650. 
  126. ^ Mark J. Paul-Clark, Thong van Cao, Niloufar Moradi-Bidhendi, Dianne Cooper, Derek W. Gilroy. „15-epi-lipoxin A4–mediated Induction of Nitric Oxide Explains How Aspirin Inhibits Acute Inflammation”. Journal of Experimental Medicine. 200: 69—78. 
  127. ^ McCarty, M. F.; Block, K. I. (2006). „Preadministration of high-dose salicylates, suppressors of NF-kappaB activation, may increase the chemosensitivity of many cancers: An example of proapoptotic signal modulation therapy”. Integr Cancer Ther. 5 (3): 252—268. PMID 16880431. S2CID 25950031. doi:10.1177/1534735406291499. 
  128. ^ Caviezel, F; Cattaneo, AG; Tell, A; Corino, T; Mascherpa, M (1983). „The effect of acetylsalicylic acid and diclofenac on stimulated growth hormone and prolactin secretion in humans”. International journal of clinical pharmacology, therapy, and toxicology. 21 (10): 502—4. PMID 6642786. 
  129. ^ Ramey, JN; Burrow, GN; Spaulding, SW; Donabedian, RK; Speroff, L; Frantz, AG (1976). „The effect of aspirin and indomethacin on the TRH response in man”. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 43 (1): 107—14. PMID 820703. doi:10.1210/jcem-43-1-107. 
  130. ^ а б Nye EJ, Hockings GI, Grice JE, Torpy DJ, Walters MM, Crosbie GV, Wagenaar M, Cooper M, Jackson RV (1997). „Aspirin inhibits vasopressin-induced hypothalamic-pituitary-adrenal activity in normal humans”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 82 (3): 812—7. PMID 9062488. doi:10.1210/jc.82.3.812. 
  131. ^ Hockings GI, Grice JE, Crosbie GV, Walters MM, Jackson AJ, Jackson RV (1993). „Aspirin increases the human hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to naloxone stimulation”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 77 (2): 404—8. PMID 8393884. doi:10.1210/jc.77.2.404. 
  132. ^ Ferguson, RK; Boutros, AR (17. 08. 1970). „Death following self-poisoning with aspirin”. Journal of the American Medical Association. 213 (7): 1186—8. PMID 5468267. doi:10.1001/jama.213.7.1186. 
  133. ^ Kaufman, FL; Dubansky, AS (1970). „Darvon poisoning with delayed salicylism: a case report”. Pediatrics. 49 (4): 610—1. PMID 5013423. S2CID 29427204. doi:10.1542/peds.49.4.610. 
  134. ^ а б в Levy, G; Tsuchiya, T (30. 09. 1972). „Salicylate accumulation kinetics in man”. New England Journal of Medicine. 287 (9): 430—2. PMID 5044917. doi:10.1056/NEJM197208312870903. 
  135. ^ Grootveld, Martin; Halliwell, Barry (1988). „2,3-Dihydroxybenzoic acid is a product of human aspirin metabolism”. Biochemical Pharmacology. 37 (2): 271—280. PMID 3342084. doi:10.1016/0006-2952(88)90729-0. 
  136. ^ Hartwig, Otto H (14. 11. 1983). „Pharmacokinetic considerations of common analgesics and antipyretics”. American Journal of Medicine. 75 (5A): 30—7. PMID 6606362. doi:10.1016/0002-9343(83)90230-9. 
  137. ^ Done, AK (1960). „Salicylate intoxication. Significance of measurements of salicylate in blood in cases of acute ingestion”. Pediatrics. 26: 800—7. PMID 13723722. S2CID 245036862. doi:10.1542/peds.26.5.800. 
  138. ^ Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM, Booze LL, Manoguerra AS, Caravati EM, Nelson LS, Olson KR, Cobaugh DJ, Scharman EJ, Woolf AD, Troutman WG (2007). Americal Association of Poison Control Centers; Healthcare Systems Bureau, Health Resources and Services Administration, Department of Health and Human Services. „Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management”. Clin Toxicol (Phila). 45 (2): 95—131. PMID 17364628. S2CID 11748555. doi:10.1080/15563650600907140. 
  139. ^ Prescott LF, Balali-Mood M, Critchley JA, Johnstone AF, Proudfoot AT (1982). „Diuresis or urinary alkalinisation for salicylate poisoning?”. BMJ (Clin Res Ed). 285 (6352): 1383—6. PMC 1500395 Слободан приступ. PMID 6291695. doi:10.1136/bmj.285.6352.1383. 
  140. ^ Dargan PI, Wallace CI, Jones AL (2002). „An evidenced based flowchart to guide the management of acute salicylate (aspirin) overdose”. Emergency Medicine Journal. 19 (3): 206—9. PMC 1725844 Слободан приступ. PMID 11971828. doi:10.1136/emj.19.3.206. 
  141. ^ Bellis, Mary (16. 06. 2010). „History of aspirin”. Inventors.about.com. Архивирано из оригинала 20. 07. 2012. г. Приступљено 11. 05. 2011. 
  142. ^ Gerhardt C. (1853), Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.87. pp. 149-179
  143. ^ von Gilm H. (1859), Acetylderivate der Phloretin- und Salicylsäure, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.112, 2. izd. pp. 180-185
  144. ^ Schröder, Prinzhorn, Kraut K (1869), Uber Salicylverbindungen, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.150, 1. izd. pp. 1-20
  145. ^ а б в г д Jeffreys 2005, стр. 73
  146. ^ Ueber Aspirin, Pflügers Archiv: European journal of physiology, Vol. 84, 11-12 izd., 1. mart (1901). pp. 527-546
  147. ^ Mehta Aalok. „Aspirinjournal=Chemical & Engineering New”. 83 (25). 
  148. ^ Huth 1994, стр. 164.
  149. ^ „Treaty of Versailles, Part X, Section IV, Article 298”. 28. 06. 1919. стр. Annex, Paragraph 5. Приступљено 25. 10. 2008. 
  150. ^ Mehta, Aalok (2005). „Aspirin”. Chemical & Engineering News. 83 (25). Приступљено 23. 10. 2008. 
  151. ^ „The Centenary of Aspirin”. Ul.ie. 06. 03. 1999. Архивирано из оригинала 08. 04. 2011. г. Приступљено 11. 05. 2011. 
  152. ^ Cheng To, M. D. (2007). „The History of Aspirin”. Texas Heart Institute Journal. 34 (3): 392—393. PMC 1995051 Слободан приступ. PMID 17948100. 
  153. ^ Aspirin: the versatile drug

Литература

[уреди | уреди извор]

Спољашње везе

[уреди | уреди извор]


Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Аспирин&oldid=28829766”