Aspirin
| |||
| |||
| (IUPAC) ime | |||
|---|---|---|---|
| 2-acetoksibenzoeva kiselina | |||
| Klinički podaci | |||
| Identifikatori | |||
| CAS broj | 50-78-2 | ||
| ATC kod | A01AD05 B01AC06, N02BA01 | ||
| PubChem[1][2] | 2244 | ||
| DrugBank | APRD00264 | ||
| ChemSpider[3] | 2157 | ||
| Hemijski podaci | |||
| Formula | C9H8O4 | ||
| Mol. masa | 180.157 g/mol | ||
| SMILES | eMolekuli & PubHem | ||
| |||
| Sinonimi | 2-acetoksibenzoeva kiselina acetilsalicilat acetilsalicilna kiselina O-acetilsalicilna kiselina | ||
| Fizički podaci | |||
| Gustina | 1.40 g/cm³ | ||
| Tačka topljenja | 136 °C (277 °F) [4] 138-140 °C[5] | ||
| Tačka ključanja | 140 °C (284 °F) (razlaže se)[5][6] | ||
| Rastvorljivost u voda | 3 mg/mL (20 °C) | ||
| Farmakokinetički podaci | |||
| Bioraspoloživost | Brzo i kompletno je apsorbovan | ||
| Vezivanje za proteine plazme | 99.6% | ||
| Metabolizam | Hepatički | ||
| Poluvreme eliminacije | 300–650 mg doza: 3.1–3.2 h 1 g doza: 5 h 2 g doza: 9 h | ||
| Izlučivanje | Renalno | ||
| Farmakoinformacioni podaci | |||
| Trudnoća | C(AU) D(US) | ||
| Pravni status | ? (AU) GSL (UK) OTC (SAD) | ||
| Način primene | Najčešće oralno, ponekad rektalno. Lizin acetilsalicilat se može koristiti IV ili IM | ||
Aspirin ili acetilsalicilna kiselina (Acidum acetylsalicylicum) je lek iz porodice salicilata, koji se često koristi protiv blažih bolova, kao antipiretik (protiv groznice), i protiv zapaljenja. U malim dozama deluje kao antikoagulans (sprečava zgrušavanje krvi), pa se koristi u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda.
Ime Aspirin je skovala nemačka kompanija Bajer. U nekim zemljama se ovo ime koristi kao ime za lek, a ne kao zaštićeno ime. U zemljama u kojima je Aspirin i dalje zaštićno, koristi se skraćenica ASA (engleski - acetylsalicylic acid), ASS (nemački - Acetylsalicylsäure) ili AAS (španski - ácido acetilsalicílico).
Zbog povezanosti aspirina i Rejevog sindroma, aspirin se više ne koristi za kontrolisanje simptoma nalik gripu kod dece do 12 godina.
Dugotrajna upotreba aspirina u malim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u trombocitima, što proizvodi inhibitorni efekat na agregaciju trombocita, što se koristi u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda. U Srbiji su u tu svrhu registrovani lekovi koji sadrže 100 mg acetilsalicilne kiseline. Visoke doze aspirina se takođe daju odmah nakon akutnog srčanog udara.
Nekoliko stotina fatalnih slučajeva od predoziranja aspirinom se događaju godišnje (letalna doza iznosi 0,2-0,5 grama po kilogramu telesne mase), ali je njegova upotreba u okviru terapijski doza opravdana. Primarni neželjeni efekti, posebno u većim dozama, su gastrointestinalni bolovi (uključujući čir i krvarenje u stomaku) i tinitus. Još jedan sporedni efekat, usred antikoagulantskih svojstava aspirina, je produženo protrombinsko vreme, pa je kontraindikovan za ublažavanje menstrualnih bolova kod žena.
Hipokrat, grčki lekar, po kome je nazvana Hipokratova zakletva, je pisao u 5. veku pne. o gorkom prahu ekstrahovanom iz kore vrbe, koji olakšava bolove i umanjuje groznicu. Ovaj lek se takođe pominje u spisima iz antičkog Sumera, Egipta i Asirije. Američki Indijanci su ga koristili za glavobolju, groznicu, bolove u mišićima i reumatizam. Prečasni Edvard Stoun, župnik iz Čipling Nortona u Oksfordšajeru, Engleska, je zapazio 1763. godine da je kora vrbe efektivna u ublažavanju groznice.
Aktivni ekstrakt kore, nazvan salicin, po latinskom imenu za belu vrbu (Salix alba), je izolovao 1828. Henri Leru (Henri Leroux), francuski farmaceut, i Rafaele Pirija (Raffaele Piria), italijanski hemičar, koji je zatim uspeo da izdvoji kiselinu u svom čistom obliku. Salicin zapravo predsavlja salicilnu kiselinu (IUPAC ime 2-hidroksibenzoeva kiselina) i visoko je kiseo kada je u zasićenom rastvoru sa vodom (pH = 2,4).
Ovu hemikaliju su takođe izolovali iz cveta meadowsweet (rod Filipendula, ranije klasifikovan u Spiraea) nemački istraživači 1839. godine. Mada je njihov ekstrakt bio unekoliko efektivan, takođe je uzrokovao digestivne probleme poput iritiranog stomaka i dijareje, pa čak i smrt ako bi se konzumirao u velikim dozama. 1897. istraživač firme Bajer iz Nemačke je derivatizovao hidroksilnu funkdionalnu grupu u salicilnoj kiselini acetilnom grupom (formira acetil estar) što je u velikoj meri smanjilo negativne efekte. Ovo je bio prvi sintetički lek, a ne kopija nečega šta je već postojalo u prirodi, što je označilo početak farmaceutske industrije.
Ko je ovo zapravo uradio je kontroverzno pitanje. Zvanično se tvrdi da je izumitelj aspirina Feliks Hofman. Sa druge strane, Artur Ajhengrin je 1949. godine tvrdio da je on planirao i rukovodio sintezom Aspirina, dok je Hofmanova uloga bila samo početna laboratorijska sinteza koristeći Ajhengrinov proces, i ništa više. Ajhengrinovu verziju su istoričari i hemičari ignorisali do 1999, kada je Volter Sneader iz Odseka za farmaceutske nauke Univerziteta Stratklajd u Glazgovu ponovo proučio slučaj, i došao do zaključka da je Ajhengrinov navod bio uverljiv i ispravan, i da Ajhengrin treba da preuzme zasluge za otkriće Aspirina. Bajer, međutim, i dalje ne prihvata ovu teoriju. Ajhengrin je po poreklu bio Jevrej i firma Bajer je spadala u konzorcijum IG Farben (koji su proizvodili Ciklon B– gas korišćen u koncentracionim logorima). Ajhengrin je i sam završio u koncentracionom logoru Terezienštat ali je pre nego da bude prebačen u Aušvic bio oslobođen od strane Amerikanaca. Pretpostavlja se da su Nacisti, vršeći arijarizaciju nemačkih izuma zato kao izumitelja naveli Hofmana.
Sve do 1970-ih, mehanizam delovanja Aspirina i sličnih lekova nije bio rasvetljen (vidi niže u tekstu).
Ime „Aspirin“ je sastavljeno od a- (od acetline grupe) -spir- (od spiraea cveta) i -in (uobičajen završetak imena lekova u to vreme). Bajer je registrovao ovo ime kao robnu marku 6. marta, 1899.
Međutim, nemačka kompanija je izgubila pravo da koristi ovu robnu marku u mnogim zemljama, jer su saveznici oduzeli i prodali njenu stranu imovinu nakon Prvog svetskog rata. Pravo da koristi ime "Aspirin" u SAD (zajedno sa svim ostalim Bajerovim robnim markama) je od američke vlade kupila firma Sterling Drug, Inc 1918. godine. Čak i pre nego što je patent za lek istekao 1917, Bajer nije mogao da spreči rivale da kopiraju formulu i koriste ime, pa sa preplavljenim tržištem, javnost nije znala da Aspirin dolazi od samo jednog proizvođača. Sterling kasnije nije uspeo da spreči presudu Federalnog suda SAD iz 1921, po kojoj je „Aspirin“ postao generička robna marka (genericized trademark). U nekim drugim zemljama (poput Kanade) Aspirin je još uvek zaštićena robna marka.
U istraživanju za koje je dobio Nobelovu nagradu, i titulu sera, Džon Vejn (John Vane), koji je tada radio pri Kraljevskom hirurškom koledžu u Londonu, je pokazao 1971. da aspirin suzbija proizvodnju prostaglandina i tromboksana. ireverzibilnom inhibicijom ciklooksigenaze, enzima koji učestvuje u proizvodnji prostaglandina i tromboksana. Inhibitorni efekat se postiže acetilovanjem.
Prostaglandini su lokalni hormoni, proizvedeni u krvi, i imaju različite efekte u telu, uključujući prenos informacija o bolu u mozak, modulaciju hipotalamičkog centra za termoregulaciju, zapaljenjske reakcije, agregaciju i dezagregaciju trombocita. Prostaglandini oblažu sluzokožu, uključujući i sluzokožu želuca, sa čime je povezano i oštećenje želudačne sluzokoće prilikom primene acetilsalicilne kiseline (i drugih nesteroidnih antiinflamatornih lekova).
Tromboksani su odgovorni za agregaciju trombocita, koji formiraju ugruške krvi, dok su prostaglandini koje proizvode ćelije endotela odovorni za njihovu dezagregaciju. Kako ciklooksigenazu u trombocitima inhibiraju manje doze acetilsalicilne kiseline od doze potrebne za inhibiciju enzima u endotelu, moguća je selektivna inhibicija trombocitnog enzima. Ovo je razlog što preparati acetilsalicilne kiseline koji se koriste u sekundarnoj preveniji infarkta miokarda po pravilu sadrže manje kojičine supstance od antiinflamatornih preparata ASK. Srčani udar je najčešće uzrokovan krvnim ugrušcima, a njihova redukcija unosom malih količina aspirina se smatra efikasnom medicinskom intervencijom. Sporedni efekat ovoga je da se sposobnost zgrušavanja krvi generalno smanjuje, i može doći do povećanog krvarenja.
Skorija istraživanja su pokazala da postoje barem dve različite vrste ciklooksigenaza: COX-1 i COX-2. COX-1 je odgovorna za nastanak zapaljenske reakcije, dok COX-2 učestvuje u sintezi prostaglandina sluzokože želuca. Aspirin inhibira obe. Noviji lekovi pod nazivom COX-2 selektivni inhibitori su razvijeni da inhibiraju samo COX-2, u nadi da će ovo umanjiti gastrointestinalna neželjena dejstva.
Međutim, nekoliko od ovih novih tipova lekova je nedavno povučeno, nakon što su se pojavili dokazi da COX-2 inhibitori povećavaju rizik od srčanog udara.
Zahvaljujući jednostavnoj sintezi i popularnosti, većina svetskih kompanij proizvodi neki od preparata koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu. U zavisnosti od indikacije i kombinacije sa drugim supstancama, ovi preparati imaju sledeće ATC oznake
- za prevenciju agregacije trombocita (100–300 mg) – B01AC06
- za lečenje blagih i umerenih bolova, febrilnih stanja i reumatske bolesti (monokomponentni, 300–500 mg) – N02BA01
- u kombinaciji sa askorbinskom kiselinom – N02BA51
- u kombinaciji sa paracetamolom i kofeinom – N02BA51
Neželjena dejstva uključuju:
- mučninu
- povraćanje
- aktiviranje čira želuca
- urtikariju
- produženo krvarenje
- glavobolju
Acetlsalicilna kiselina je kontraindikovana u sledećim stanjima:
- poslednje 4 nedelje trudnoće (preporučuje se oprez u ranijim fazama trudnoće)
- aktivan čir
- hemofilija
- giht
- preosetljivost na druge NSAIL, zbog moguće ukršete reakcije.
Prevelika doza Aspirina ima ozbiljne posledice, i može biti smrtonosna. Toksični efekti su najčešće posledica acidoze, a posledice uključuju:
- tinitus
- stomačni bol
- hipokaliemiju
- hipoglikemiju
- groznicu
- hiperventilaciju
- srčanu aritmiju
- nizak pritisak
- halucinacije
- otkazivanje bubrega
- mentalnu konfuziju
- napad
- komu
- smrt
Predoziranje može biti akutno ili hronično; to jest, osoba može da se predozira uzevši veliku dozu, ili manje doze tokom određenog perioda vremena. Akutno predoziranje ima stopu smrtnosti od 2%. Hronično predoziranje je češće fatalno, sa stopom smrtnosti od 25%.
Lečenje zahteva unošenje aktivnog uglja kako bi se neutralizovala acetilsalicilna kiselina u gastrointestinalnom traktu, nakon čega sledi ispumpavanje stomaka, pa ponovno unošenje aktivnog uglja. Pacijenti se zatim motre najmanje 24 časa, a zatim im se obično intravenozno daje kalijum hlorid protiv hipokaliemije (nizak nivo kalijuma), natrijum hidrogenkarbonat kako bi se neutralizovala acidoza i ponovo uspostavi acido-bazna ravnoteža krvi i glukoza kako bi se povratio nivo šećera u istoj. Često se vrše analize krvi, da bi se proverili metabolički, salicilični i nivoi šećera u krvi; procene gasova u arterijskoj krvi se vrše radi kontrole postojanja respiratorne alkaloze i metaboličke acidoze. Ukoliko je predoziranje bilo namerno, pacijent se upućuje na psihijatrijski pregled, kao i kod bilo kog drugog pokušaja samoubistva.
- ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519.
- ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
- ↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846.
- ↑ Acetylsalicylic acid na chemicalland21.com
- ↑ 5,0 5,1 „Safety data for acetylsalicylic acid”. Arhivirano iz originala na datum 2011-07-16. Pristupljeno 2014-03-19.
- ↑ ChemSpider baza podataka
- Michael R. Lappin (2001). Feline Internal Medicine Secrets. Elsevier Health Sciences. str. 160-. ISBN 978-1-56053-461-7.
- R. Baselt (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th izd.). Foster City, California: Biomedical Publications. str. 22-5.
- British National Formulary (45 izd.). British Medical Journal and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2003.
