Metamizol

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Metamizol Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol- 4-il)metilamino] metanosulfonoico METAMIZOL ESSENCIAL
Identificadores
CAS	68-89-3
ATC	N02BB02
PubChem	80254
DrugBank	DB04817
Informação química
Fórmula molecular	C13H17N3O4S
Massa molar	311,357 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade	?
Metabolismo	Hepático
Meia-vida	7 horas
Excreção	renal
Considerações terapêuticas
Administração	oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal
DL50	?

Metamizol ^{(português europeu)} ou dipirona ^{(português brasileiro)[1][2]} é um medicamento ainda utilizado principalmente como analgésico e antipirético. Embora ainda esteja disponível em balcão de um modo geral em todo o mundo, em alguns países como os Estados Unidos da America, a sua venda é proibida, pelo suposto risco de agranulocitose.^[3] Porém, no Brasil, efetivamente ainda é um dos analgésicos mais populares.

Quimicamente, pode apresentar-se em forma essencial ou pura, não substituída cationicamente (metamizol), como ainda nas formas substituídas cationicamente metamizol sódico (ou dipirona sódica) — a forma mais usual no comércio farmacêutico, com, ainda, metamizol magnésico (ou dipirona magnésica), forma menos usual, embora disponível no comércio especializado:

Metamizol (dipirona primordial): é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonoico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonoico).

Metamizol Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol- 4-il)metilamino] metanosulfonato sódico METAMIZOL SÓDICO
Identificadores
CAS	68-89-3
ATC	N02BB02
PubChem	80254
Informação química
Fórmula molecular	C13H16N3O4SNa
Massa molar	333,076 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade	?
Metabolismo	Hepático
Meia-vida	?
Excreção	renal
Considerações terapêuticas
Administração	oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal
DL50	?

Metamizol sódico ou dipirona sódica, ou ainda dipirona sódica monoidratada^[4] é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico (1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato sódico). Medicamento utilizado principalmente como analgésico e antipirético. A venda da dipirona é proibida nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia, pelo risco de agranulocitose. Porém, no Brasil, efetivamente é um dos analgésicos mais populares, ao lado do ácido acetilsalicílico. Quimicamente é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato sódico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato de sódio). Também é dito simplesmente metamizol ou dipirona ou ainda metilmelubrina, sem alusão ao cátion ligante, que, embora mais comumente seja o sódio, pode também ser o magnésio, originando a dipirona magnésica.

Metamizol Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol- 4-il)metilamino] metanosulfonato magnésico METAMIZOL MAGNÉSICO
Identificadores
CAS	6150-97-6
ATC	?
PubChem	?
Informação química
Fórmula molecular	C26H32N6O8S2Mg
Massa molar	647,02 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade	?
Metabolismo	?
Meia-vida	?
Excreção	?
Considerações terapêuticas
Administração	oral
DL50	?

Dipirona magnésica (ou dipirona magnesiana, também metamizol magnésico (ou metamizol magnesiano) é droga antinflamatória não-estereoidal (AINE) utilizada como analgésico e antitérmico.^[5] Quimicamente é o di[2,3-dimetil-1-fenil-5-pirazolona-4-metilamino-metanossulfonato] de magnésio: C₂₆H₃₂N₆O₈S₂Mg.

Dipirona magnésica costuma ser referida como "versão magnésica (ou magnesiana) do metamizol sódico", muito embora suas especificidades bioquímicas e farmacológicas superem muito essa comparação simplista.

(Pode ser referido como homólogo alcalino-terroso de metamizol magnésico, embora tenha suas particularidades bioquímicas e farmacológicas)

Metamizol Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol- 4-il)metilamino] metanosulfonato cálcico METAMIZOL CÁLCICO
Identificadores
CAS	6150-97-6
ATC	?
PubChem	?
Informação química
Fórmula molecular	C26H32N6O8S2Ca
Massa molar	661,79 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade	?
Metabolismo	?
Meia-vida	?
Excreção	?
Considerações terapêuticas
Administração	oral
DL50	?

Metamizol cálcico (ou dipirona cálcica) é droga antinflamatória não-estereoidal (AINE) utilizada como analgésico e antitérmico. Quimicamente é o di[2,3-dimetil-1-fenil-5-pirazolona-4-metilamino-metanossulfonato] de cálcio: C₂₆H₃₂N₆O₈S₂Ca.

É importante ressaltar que, a despeito das proibições fundadas em pesquisas científico-médicas, as três substâncias são, a priori e em princípio, similares bioquimica e farmacologicamente. Não são, porém, idênticas, posto que a diferenciação havida pela hidrogeno-substituição por cátions (sódio, num caso; magnésio, noutro), confere especificidades bioquímicas e farmacológicas de relevo.

Metamizol foi usado medicamente, pela primeira vez, na Alemanha, em 1922 sob a marca "Novalgin®" e, por muitos anos, foi disponível como droga de venda livre na maioria dos países, até que suas toxicidades apareceram.^[6] Metamizol é comercializado sob várias formas e vários nomes comerciais.^[7]

Metamizol (notadamente metamizol sódico) foi banido da Suécia em 1974 e dos Estados Unidos em 1977; mais de trinta países incluindo Japão, Austrália e a maioria dos países integrantes da União Europeia tomaram a mesma decisão. Nesses países a droga ainda é utilizada como medicamento veterinário. Algumas companhias farmacêuticas, particularmente Hoechst e Merck, continuam a desenvolver drogas que contenham o metamizol sódico e as comercializam em alguns países.^[6][8][9]

No resto do mundo (especialmente na Espanha, México, Brasil, Índia, Rússia, Macedônia, Bulgária, Romênia, Israel e países do terceiro mundo), o metamizol sódico ainda encontra-se largamente disponível e continua sendo considerado um dos mais populares analgésicos.^{[carece de fontes?]}

Metamizol sódico recebeu um breve momento de atenção na mídia americana em 2001^[10] quando um imigrante latino foi internado em uma clínica em Salt Lake City com sintomas clínicos de agranulocitose. Foi descoberto que a droga continuava muito popular entre os imigrantes mexicanos e livremente disponível em lojas de imigrantes latinos.

Frente a crise de dependência de opioides nos EUA, um estudo apontou uma relação entre o estado legal da dipirona com o consumo de oxicodona, mostrando que o uso dessas drogas estavam inversamente relacionados. O uso limitado e controlado de dipirona pode ser benéfico quando ajustado pelo risco de dependência de opioides.^[11] Uma conferência israelita de 2019 também justificou o estado de aprovado no país como uma prevenção a dependência de opioides, e pela dipirona ser mais segura que a maioria dos analgésicos para pacientes com problemas renais.^[12]

É o medicamento mais vendido em São Paulo, sendo 488 toneladas em 2016.^[13]

Em 2012, dores de cabeça eram responsáveis por 70% do uso na Indonésia.^[14]

Indicado usualmente como analgésico e antipirético.

Dipirona tem como ação primária antipirética e secundária analgésica, mas não apresenta atividade anti-inflamatória. Ela é contraindicada durante o último trimestre da gravidez e durante a amamentação.^[15]

Hipersensibilidade prévia (como agranulocitose ou anafilaxia) ao metamizol ou a qualquer um dos excipientes (por exemplo, lactose) na preparação usada; porfiria aguda, hematopoiese prejudicada (como devido ao tratamento com agentes quimioterápicos); terceiro trimestre de gravidez (potencial para efeitos adversos no recém-nascido); lactação; crianças menores de 3 meses de idade ou com massa corporal abaixo de 5 kg; histórico de asma induzida por aspirina; e outras reações de hipersensibilidade aos analgésicos.^[16]

Interações conhecidas

Droga(s)	Interação/razão para potencial teórico de indução
Ciclosporina	Níveis séricos diminuídos de ciclosporina.
Clorpromazina	Hipotermia aditiva (baixa temperatura corporal) pode ocorrer.
Metotrexato	Risco aditivo de toxicidade hematológica (sangue).

Anticoagulantes orais (afinadores sanguíneos), carbonato de lítio, captopril, triantereno e anti-hipertensivos podem também interagir com metamizol, como outras pirazolonas por interagir adversamente com tais substâncias.

Considera-se razoavelmente seguro em superdosagem, mas normalmente se aconselham medidas de suporte, como as limitadoras de absorção (carvão ativado) e incremento de excreção (hemodiálise)^[17]

Disponível como ácido sulfônico, ou sal de cálcio, magnésio ou sódio (mais comum). O sal sódico mono-hidratado é pó branco/quase cristalino, fotossensível, muito solúvel em água e etanol e quase insolúvel em diclorometano.^[18]

Seu mecanismo preciso de ação é ainda desconhecido, embora se acredite que a inibição da síntese de prostaglandina possa estar envolvida. Recentemente, os pesquisadores descobriram outro mecanismo potencial envolvendo metamizol como pró-fármaco. Nessa proposta, ainda não verificada por outros pesquisadores, o próprio metamizol decompõe-se em outras substâncias químicas que são os agentes ativos reais. O resultado é um par conjugado canabinoide e AINE (ácido araquidônico)^{[necessário esclarecer]} (embora não no estrito signficado químico da palavra para sub-metabólitos de metamizol,^[19] conquanto estudos em animais tenham demonstrado que CB1 canabinoide receptor não está envolvido na analgesia induzida por metamizol).^[20] Entretanto, parece inibir febres causadas por prostaglandinas, especialmente prostaglandina E2^[21] Ele parece produzir efeitos terapêuticos por meio de seus metabólitos, especialmente N-metil-4-aminoantipirina (MAA) e 4-aminoantipirina (AA).

Farmacologia dos principais metabólitos de metamizol

Metabólito	Acrônimo	Biologicamente ativo?	Propriedades farmacocinéticas
N-metil-4-aminoantipirina	MAA	SIM	Biodisponibilidade ≈90%. Ligação proteico-plasmática: 58%. Excretada na urina como 3±1% da dose (oral) inicial
4-aminoantipirina	AA	Sim	Biodisponibilidade≈22.5%. Ligação proteico-plasmática: 48%. Excretada na urina como 6±3% da dose (oral) inicial
N-formil-4-aminoantipirina	FAA	NÃO	Ligação proteico-plasmática: 18%. Excretada na urina como 23±4% da dose (oral) inicial
N-acetil-4-aminoantipirina	AAA	NÃO	Ligação proteico-plasmática: 14%. Excretada na urina como 26±8% da dose (oral) inicial

Após a administração, o metamizol é completamente hidrolisado em sua porção ativa, 4-N-metilaminoantipirina (MAA). Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. É inibidor seletivo de prostaglandina F₂-alfa.^[22]

Reações anafiláticas com os seguintes sintomas na pele ou mucosas:

• Ardor;
• Inchaço.
• Prurido;
• Rubor;
• Urticária;

Também foram relatados dispneia e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.

Entre outras reações adversas encontram-se:

• Angioedema grave;
• Arritmia cardíaca;
• Broncoespasmo grave;
• Choque anafilático;
• Exantema;
• Hipotensão arterial e
• Urticária generalizada.

E em casos isolados e/ou raramente:

• Agranulocitose ou trombocitopenia;
• Leucopenia;
• Síndrome de Lyell; e
• Síndrome de Stevens-Johnson.

• Vias de administração: oral, parenteral e retal
• Metabolismo: hepático
• Excreção: renal
• Meia-vida plasmática (4 em 4 horas)
• Dose máxima diária: 4 g

Metamizol foi sintetizado por primeiro Alemanha em 1920, por Hoechst AG e, em 1922, iniciou-se a produção em massa. Permaneceu disponível mundialmente até a década de 1970, quando foi descoberto que havia risco de causar agranulocitose, doença potencialmente fatal.

Conforme estudos recentes (2002) de Dr. Anthony Wong (USP),^[23] a taxa de incidência de agranulocitose causada pelo metamizol está entre 0,2 e 2 casos por milhão de pessoas com alguns dias de uso,^[24] contando com aproximadamente 7% dos casos fatais (considerando que todos os pacientes tiveram acesso a cuidados médicos urgentes). Pelo que se pode esperar entre 60 e 600 mortes anuais num país de 300 milhões de habitantes devido ao metamizol , levando em consideração que todo cidadão faça uso da droga ao menos uma vez ao mês. Essa taxa não é muito alta se comparada com outras drogas como, por exemplo, a clozapina, conhecida por ter uma taxa 50 vezes maior de causar agranulocitose. Entretanto, desde a década de 1970, alguns países vêm considerando essas taxas de risco muito grandes para um analgésico de venda não controlada, em razão do que têm-lhe progressivamente conferido o status legal de proibição à prescrição médica e comercialização.

Em 1998, Andrade et al. conduziram meta-análise para comparar estudos epidemiológicos de 1975 a 1995 e estimaram que a mortalidade por milhão de casos obtidos da comunidade de agranulocitose, de anemia aplástica, de anafilaxia e de complicações sérias do trato gastrointestinal superior era 592 para diclofenaco, 185 para aspirina, 25 para metamizol e 20 para paracetamol.^[25] O CIOMS IV (Council for International Organizations of Medical Sciences, análises de benefício-risco), no mesmo ano, reportou que o risco de mortalidade para as mesmas condições eram: diclofenaco = 5,92, aspirina = 2,03, metamizole = 0,20 e paracetamol = 0,25. Esses estudos sugerem que os riscos de reações adversas para metamizol são similares dos para paracetamol, uma droga usualmente tida como bem segura. De acordo com a conclusão do CIOMS IV “Novos métodos de estudos epidemiológicos têm mostrado que os riscos de agranulocitose (1,7 por milhão) devido ao metamizol foram exagerados nos anos de 1970”.^[26]

A dipirona é um agente redutor suave, e pode ser oxidada in vitro ou in vivo com a perda de seu grupo sulfonometil, produzindo o composto N-metilamino-4-antipirina (também chamado monometilaminopirina) que é de fato o composto analgésico ativo, bem como formaldeído e bissulfato de sódio como co-produtos.^[27]

Alguns agentes oxidantes, como por exemplo o iodo, o cloreto férrico e o hipoclorito de sódio também propiciam essa reação.^[28]

A reação química entre a dipirona e um agente oxidante forte como o peróxido de hidrogênio concentrado, persulfato de sódio e dicromato de potássio irá produzir um composto de cor vermelho-arroxeada intensa, o ácido rubazônico, um produto tipicamente formado na oxidação de compostos do tipo fenil-pirazolona.^[29][30]

Quando a dipirona é oxidada pelo hipoclorito de sódio, bromo, iodo em excesso ou nitrato cérico de amônio, especialmente em meio fracamente ácido, uma cor azul-escura se desenvolve na solução, a qual gradualmente desvanece para uma cor amarela passando por uma tonalidade verde da mistura das duas cores. O hipoclorito de sódio oxida a dipirona em várias etapas até formar benzoquinona (um composto amarelo intenso) a partir da oxidação de seu anel benzênico, bem como outros produtos como gás nitrogênio, dióxido de carbono, formaldeído e ácido acético originados da quebra do anel pirazolona. Um dos intermediários dessa reação é um radical livre persistente de cor azul intensa oriundo da oxidação de um elétron da monometil aminopirina, que perdura na solução por alguns segundos a cerca de um minuto, até eventualmente sofrer decomposição.^[31]

Comercialmente, conhece-se pelos nomes Dipidor®, Novalgina®, Neosaldina®, Lisador®, Nolotil®,^[32] Anador® entre outros, até também pelo próprio nome dipirona.

• Azul Radical (experiência química)

Referências

1. ↑ Subcomissão para a Harmonização de Terminologia, Comissão da Farmacopeia Portuguesa (30 de junho de 2005). Denominação comum em Português (DCPt) (PDF). Vademecum - DCI (Denominação Comum Internacional) em Português. Lisboa: Infarmed. p. 79. ISBN 972-8425-65-1. Consultado em 3 de agosto de 2023. Cópia arquivada (PDF) em 16 de junho de 2022 
2. ↑ Anvisa. «Denominações Comuns Brasileiras». Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa. Consultado em 1 de agosto de 2023. Cópia arquivada em 21 de dezembro de 2022 
3. ↑ Dall'Olio, Giancarlo; Betti, Erika; Machado, Priscila L. Raele C.; Guimarães, Samuel de Oliveira; Feder, David (2003). «Agranulocitose induzida por dipirona». RBM rev. bras. med: 693–694. Consultado em 31 de julho de 2023. Arquivado do original em 5 de março de 2016 
4. ↑ «Dipirona monoidratada (comprimido)». www.minhavida.com.br. Consultado em 31 de julho de 2023. Cópia arquivada em 25 de outubro de 2022 
5. ↑ www.infopaciente.com (outubro de 2000). «Nolotil ® cápsulas». Consultado em 28 de abril de 2017 
6. ↑ ^{a b} United Nations Department of Economic and Social Affairs (2005). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments (PDF) 12 ed. Nova York: United Nations. p. 171–5. Consultado em 31 de julho de 2023 
7. ↑ Brayfield A, ed. (13 Dezembro 2013). «Dipyrone». Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Consultado em 19 Abril 2014 
8. ↑ Pogatzki-Zahn E, Chandrasena C, Schug SA (Outubro 2014). «Nonopioid analgesics for postoperative pain management». Current Opinion in Anesthesiology. 27 (5): 513–519. PMID 25102238. doi:10.1097/ACO.0000000000000113 
9. ↑ Rogosch T, Sinning C, Podlewski A, Watzer B, Schlosburg J, Lichtman AH, et al. (Janeiro 2012). «Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol)». Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (1): 101–107. PMC 3248997. PMID 22172309. doi:10.1016/j.bmc.2011.11.028 
10. ↑ Metamizole Use by Latino Immigrants: A Common and Potentially Harmful Home Remedy
11. ↑ Preissner S, Siramshetty VB, Dunkel M, Steinborn P, Luft FC, Preissner R (2019). «Pain-Prescription Differences - An Analysis of 500,000 Discharge Summaries». Current Drug Research Reviews. 11 (1): 58–66. PMID 30207223. doi:10.2174/1874473711666180911091846 
12. ↑ Dinavitser N (Janeiro de 2020). «Dipyrone – a Good Medication with a Bad Reputation» (PDF). Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel: American College of Medical Toxicology. Journal of Medical Toxicology. 16 (1): 75–86. PMC 6942089. PMID 31721040. doi:10.1007/s13181-019-00743-w. ACMT/IST 2019 American-Israeli Medical Toxicology Conference 
13. ↑ Aragão RB, Semensatto D, Calixto LA, Labuto G (2020). «Pharmaceutical market, environmental public policies and water quality: the case of the São Paulo Metropolitan Region, Brazil». Cadernos de Saúde Pública. 36 (11): e00192319. ISSN 1678-4464. PMID 33237204. doi:10.1590/0102-311x00192319 
14. ↑ Kurniawati M, Ikawati Z, Raharjo B (2012). «The evaluation of metamizole use in some places of pharmacy service in Cilacap county». Jurnal Manajemen Dan Pelayanan Farmasi (Journal of Management and Pharmacy Practice) (em indonésio). 2 (1): 50–55. doi:10.22146/jmpf.60 (inativo 15 de março de 2022) 
15. ↑ Agência Europeia de Medicamentos (17 de setembro de 2018). «Metamizole containing medicinal products - EMA recommends aligning doses of metamizole medicines and their use during pregnancy and breastfeeding». Agência Europeia de Medicamentos (em inglês). Consultado em 4 de agosto de 2023. Cópia arquivada em 1 de fevereiro de 2023 
    • Committee for Medicinal Products for Human Use (13 de dezembro de 2018). «Metamizole - Assessment report» (PDF). Agência Europeia de Medicamentos (em inglês) (publicado em 28 de março de 2019). Consultado em 3 de agosto de 2023. Cópia arquivada (PDF) em 5 de fevereiro de 2022 
    • «Metamizol - Anexo II - Conclusões científicas» (PDF). Agência Europeia de Medicamentos. 28 de março de 2019. Consultado em 3 de agosto de 2023. Cópia arquivada (PDF) em 16 de agosto de 2022 
    • «Metamizol - Anexo III - Alterações às secções relevantes da Informação do Medicamento» (PDF). Agência Europeia de Medicamentos. 1 de junho de 2018. Consultado em 3 de agosto de 2023. Cópia arquivada (PDF) em 5 de fevereiro de 2022 
16. ↑ «Bula Novalgina 1G Comprimidos | Novalgina». Novalgina - Sanofi. Consultado em 24 de junho de 2024 
17. ↑ ID = 28 & cmd = getFile & getFile_cid = 0900972f80210633 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) Novaminsulfon injekt 1000 mg Lichtenstein Novaminsulfon injekt 2500 mg Lichtenstein^{[ligação inativa]}
18. ↑ Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM); Rada Europy; Comissão Europeia da Farmacopeia; Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (2013). Farmacopeia Europeia: Publicado de acordo com a Convenção sobre a Elaboração de uma Farmacopeia Européia (European Treaty Series No. 50). [S.l.]: Conselho da Europa. ISBN 978-92-871-7527-4 
19. ↑ Jasiecka, A; Maślanka, T; Jaroszewski, JJ (2014). «Pharmacological characteristics of metamizole». Polish Journal of Veterinary Sciences. 17 (1): 207–14. PMID 24724493. doi:10.2478/pjvs-2014-0030 
20. ↑ Involvement of cannabinoid CB1 receptors in the antinociceptive effect of dipyrone
21. ↑ The dipyrone metabolite 4-MAA induces hypothermia and inhibits PGE₂-dependent and -independent fever while 4-AA only blocks PGE₂ -dependent fever
22. ↑ Vademécum 2006-2007 (P.R. Vademécum ABIMIP 2006/2007)
23. ↑ Dr. Anthony Wong in WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, p.15
24. ↑ Dr Anthony Wong in WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, p.15
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26. ↑ CCIOMS WORKING GROUP IV – Geneva, 1998 – Benefit-Risk Balance of Marketed Drugs: Evaluating Drug Signals.
27. ↑ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Metamizole#:~:text=Metamizole%20undergoes%20rapid%20hydrolysis%20to,AA)%20via%20N%2Ddemethylation.
28. ↑ https://www.researchgate.net/figure/Interaction-of-metamizole-sodium-with-iodine_fig5_331133995
29. ↑ https://www.journalijar.com/article/16520/a-kinetic-study-of-rubazoic-acid-formation-derived-from-4-amino-1(4-sulphophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-one/
30. ↑ https://www.researchgate.net/publication/340670473_Rubazonic_Acids_and_Their_Synthesis
31. ↑ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7766805/
32. ↑ Site Bulário

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