Prostaglandina

O nome prostaglandina procede de próstata. Cando as prostaglandinas foron illadas por primeira vez do seme en 1935 polo fisiólogo sueco Ulf von Euler,^[2] e independentemente por M.W. Goldblatt,^[3] pensábase que formaban parte das secrecións prostáticas. En realidade, hoxe sabemos que as prostaglandinas se producen nas vesículas seminais. Despois viuse que producían prostaglandinas moitos outros tecidos, onde exercían variadas funcións. A primeira síntese total de prostaglandinas, concretamente da prostaglandina F_2α e da prostaglandina E₂, realizouna E. J. Corey en 1969,^[4] feito polo que recibiu o Premio do Xapón en 1989.

En 1971, determinouse que fármacos do tipo da aspirina podían inhibir a síntese das prostaglandinas. Os bioquímicos Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson e John R. Vane rcibiron en 1982 o Premio Nobel de Fisioloxía e Medicina polos seus descubrimentos no eido das prostaglandinas.

 

As prostaglandinas atópanse en moitos tecidos e órganos. Prodúcense en case todas as células nucleadas. Son mediadore lipídicos autócrinos e parácrinos que actúan sobre as plaquetas, endotelio, células do útero e células mastoides. Son sintetizadas na célula a partir de ácidos graxos esenciais.

A fosfolipase-A₂ crea un intermediato, e despois este pode seguir a vía da ciclooxixenase ou a da lipoxixenase, para orixinar no primeiro caso prostaglandinas e tromboxanos, e no segundo leucotrienos, respectivamente. A vía das ciclooxixenases produce tromboxanos, prostaciclinas e prostaglandinas D, E e F. A vía do encima lipoxixenase está inactiva nos leucocitos e macrófagos e orixina leucotrienos.

Pensábase inicialmente que as prostaglandinas se liberaban da célula por difusión pasiva debido á súa grande lipofilia, pero o descubrimento do transportador da prostagandina (PGT, SLCO2A1), que media a absorción de prostaglandinas, demostrou que non se podía explicar a penetración das prostaglandinas a través da membrana plasmática só por difusión. Sabemos agora que a liberación de prostaglandinas está mediada por un transportador específico chamado proteína 4 de resistencia a multidrogas (MRP4, ABCC4), que forma parte da supermfamilia do transportador de casete de unión ao ATP (ATP-binding cassette transporter). Aínda non está claro se o MRP4 é o único transportador que libera as prostaglandinas da célula.

As prostaglandinas orixínanse seguindo a oxidación secuencial do ácido araquidónico, do ácido dihomo-gamma-linolénico ou do ácido eicosapentaenoico realizado polas ciclooxixenases (COX-1 e COX-2) e por prostaglandina sintases terminais. A idea clásica é a seguinte:

• A COX-1 é responsable dos niveis basais de prostaglandinas.
• A COX-2 produce prostaglandinas cando hai estimulación.

Porén, entanto que a COX-1 e COX-2 están ambas as dúas localizadas nos vasos sanguíneos, estómago e riles, a COX-2 incrementa os niveis de prostaglandinas en lugares de inflamación.

A prostaglandina E₂ (PGE₂) xérase pola acción da prostaglandina E sintases sobre a prostaglandina H₂ (PGH₂). Foron idenficadas varias prostaglandina E sintases. Actualmente, a prostaglandina E sintase-1 microsómica considérase un encima chave na formación de PGE₂.

As prostaglandina sintases terminais son responsables da formación doutras prostaglandinas. Por exemplo, as prostaglandina D sintases hematopoéticas e lipocalinas (hPGDS e lPGDS) son responsables da formación de PGD₂ a partir de PGH₂. De igual xeito, a prostaciclina (PGI₂) sintase (PGIS) converte a PGH₂ en PGI₂. Foi identificada tamén unha tromboxano sintase (TxAS). A prostaglandina-F sintase (PGFS) cataliza a formación de 9α,11β-PGF_2α,β a partir de PGD₂ e de PGF_2α a partir de PGH₂ en presenza de NADPH. este encima foi cristalizado recentemente nun complexo coa PGD₂^[5] e bimatoprost ^[6] (un análogo sintético da PGF_2α).

Coñécense actualmente dez receptores de prostaglandinas en varios tipos celulares. As prostaglandinas líganse a unha subfamilia de sete receptores transmembrana da superficie celular, que son receptores acoplados á proteína G. Estes receptores denomínanse DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2, e TP, segundo se liguen á prostaglandina correspondente (por exemplo, os receptores DP1-2 líganse á prostaglandina PGD2).

A existencia desta diversidade de receptores significa que as prostaglandinas actúan sobre un conxunto de células e teñen unha ampla variedade de efectos, como:

• causan a constrición ou dilatación das células do músculo liso vascular
• causan agregación ou desagregación das plaquetas
• sensibilizan as neuronas espiñais á dor
• inducen o parto
• reducen a presión intraocular
• regulan a mediación inflamatoria
• regulan o movemento do calcio na célula
• controlan a regulación hormonal
• controlan o crecemento celular
• actúan sobre o centro termorregulatorio do hipotálamo producindo febre
• actúan sobre as células da capa interna do glomérulo renal, incrementando a taxa de filtración glomerular

As prostaglandinas teñen un efecto potente pero teñen unha curta vida media e son rapidamente inactivadas e excretadas. Por tanto, envían só sinais parácrinos (activos localmente) ou autócrinos (que actúan sobre a mesma célula que as sintetizou).

Na táboa compáranse diferentes tipos de prostaglandinas, prostaciclina I₂ (PGI₂), prostaglandina E₂ (PGE₂), e prostaglandina F_2α (PGF_2α).

A aspirina (un AINE antiinflamatorio non esteroideo ou, en inglés, NSAID) suprime a acción de prostaglandinas e tromboxanos debido a que realiza unha inhibición irreversible do encima ciclooxixenase (COX), requirido para a síntese de ambos, xa que actúa acetilando un residuo de serina do sitio activo do encima. Outros exemplos de antagonistas das prostaglandinas son:

• Outros AINEs, como o diclofenaco e ibuprofeno, que inhiben a ciclooxixenase reversiblemente.
• Corticosteroides, que inhiben a produción de fosfolipase A2.
• Inhibidores selectivos de COX-2 ou coxibs.
• Ciclopentenona prostaglandinas, que poden xogar un papel na inhibición da inflamación.

As prostaglandinas sintéticas utilízanse para:

• Inducir o parto ou o aborto (PGE₂ ou PGF₂, con ou sen mifepristona, un antagonista da proxesterona).
• Previr o peche do conduto arterioso persistente en recentemente nados con determinados defectos cianóticos no corazón (PGE₁).
• Impedir e tratar a úlcera péptica (PGE).
• Como vasodilatador en casos graves de fenómeno de Raynaud ou isquemia dunha extremidade.
• Na hipertensión pulmonar.
• No tratamento do glaucoma (en forma de solución oftálmica bimatoprost, un análogo de prostamida sintética con actividade ocular hipotensiva).
• Tratamento da disfunción eréctil ou en rehabilitacións do pene despois de cirurxía (PGE1 en forma de alprostadil).^[10]
• Tratamento da retención de ovos (o ovo non pode saír pola cloaca) en pequenos paxaros.^[11]
• Como un compoñente dos produtos de beleza para o crecemento de pestanas e cellas, debido a que teñen efectos secundarios asociados co crecemento dos pelos.

• Eicosanoide
• Prostaciclina
• Tromboxano

• Lipid Library Prostanoids - Prostaglandins, prostacyclins and thromboxanes.