[go: up one dir, main page]

As prostaglandinas son lípidos do grupo dos eicosanoides, que derivan de ácidos graxos e exercen importantes funcións no corpo animal. Están formadas por 20 átomos de carbono e conteñen un anel de 5 carbonos.

E1 - Alprostadil.
I2 - Prostaciclina.

Son mediadores e teñen diversos efectos fisiolóxicos intensos, como a regulación da contracción e relaxación do músculo liso.[1] As prostaglandinas non son hormonas endócrinas, senón que teñen un funcionamento autócrino ou parácrino, polo que funcionan como moléculas mensaxeiras de acción local. Diferéncianse das hormonas en que non se producen en lugares concretos do corpo (como as glándulas endócrinas onde se forman as hormonas), senón que se producen en diversos lugares repartidos por todo o corpo. Ademais, as súas células diana están situadas na inmediata veciñanza do sitio onde foron producidas. Mentres que unha hormona viaxa por vía sanguínea e pode actuar moi lonxe de onde foi producida, as prostaglandinas nunca viaxan lonxe.

As prostaglandinas, xunto coas prostaciclinas e tromboxanos, forman o grupo dos prostanoides, que é unha subclase de eicosanoides.

Historia e nome

editar

O nome prostaglandina procede de próstata. Cando as prostaglandinas foron illadas por primeira vez do seme en 1935 polo fisiólogo sueco Ulf von Euler,[2] e independentemente por M.W. Goldblatt,[3] pensábase que formaban parte das secrecións prostáticas. En realidade, hoxe sabemos que as prostaglandinas se producen nas vesículas seminais. Despois viuse que producían prostaglandinas moitos outros tecidos, onde exercían variadas funcións. A primeira síntese total de prostaglandinas, concretamente da prostaglandina F e da prostaglandina E2, realizouna E. J. Corey en 1969,[4] feito polo que recibiu o Premio do Xapón en 1989.

En 1971, determinouse que fármacos do tipo da aspirina podían inhibir a síntese das prostaglandinas. Os bioquímicos Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson e John R. Vane rcibiron en 1982 o Premio Nobel de Fisioloxía e Medicina polos seus descubrimentos no eido das prostaglandinas.

Bioquímica

editar

Biosíntese

editar
 
Biosíntese de eicosanoides (serie-2).

As prostaglandinas atópanse en moitos tecidos e órganos. Prodúcense en case todas as células nucleadas. Son mediadore lipídicos autócrinos e parácrinos que actúan sobre as plaquetas, endotelio, células do útero e células mastoides. Son sintetizadas na célula a partir de ácidos graxos esenciais.

A fosfolipase-A2 crea un intermediato, e despois este pode seguir a vía da ciclooxixenase ou a da lipoxixenase, para orixinar no primeiro caso prostaglandinas e tromboxanos, e no segundo leucotrienos, respectivamente. A vía das ciclooxixenases produce tromboxanos, prostaciclinas e prostaglandinas D, E e F. A vía do encima lipoxixenase está inactiva nos leucocitos e macrófagos e orixina leucotrienos.

Nome Tipo de ácido graxo Serie
ácido gamma-linolénico (GLA) por medio do ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA) ω-6 serie-1
ácido araquidónico (AA) ω-6 serie-2
ácido eicosapentaenoico (EPA) ω-3 serie-3

Liberación de prostaglandinas na célula

editar

Pensábase inicialmente que as prostaglandinas se liberaban da célula por difusión pasiva debido á súa grande lipofilia, pero o descubrimento do transportador da prostagandina (PGT, SLCO2A1), que media a absorción de prostaglandinas, demostrou que non se podía explicar a penetración das prostaglandinas a través da membrana plasmática só por difusión. Sabemos agora que a liberación de prostaglandinas está mediada por un transportador específico chamado proteína 4 de resistencia a multidrogas (MRP4, ABCC4), que forma parte da supermfamilia do transportador de casete de unión ao ATP (ATP-binding cassette transporter). Aínda non está claro se o MRP4 é o único transportador que libera as prostaglandinas da célula.

Ciclooxixenases

editar

As prostaglandinas orixínanse seguindo a oxidación secuencial do ácido araquidónico, do ácido dihomo-gamma-linolénico ou do ácido eicosapentaenoico realizado polas ciclooxixenases (COX-1 e COX-2) e por prostaglandina sintases terminais. A idea clásica é a seguinte:

  • A COX-1 é responsable dos niveis basais de prostaglandinas.
  • A COX-2 produce prostaglandinas cando hai estimulación.

Porén, entanto que a COX-1 e COX-2 están ambas as dúas localizadas nos vasos sanguíneos, estómago e riles, a COX-2 incrementa os niveis de prostaglandinas en lugares de inflamación.

Prostaglandina E sintases

editar

A prostaglandina E2 (PGE2) xérase pola acción da prostaglandina E sintases sobre a prostaglandina H2 (PGH2). Foron idenficadas varias prostaglandina E sintases. Actualmente, a prostaglandina E sintase-1 microsómica considérase un encima chave na formación de PGE2.

Outras prostaglandina sintases terminais

editar

As prostaglandina sintases terminais son responsables da formación doutras prostaglandinas. Por exemplo, as prostaglandina D sintases hematopoéticas e lipocalinas (hPGDS e lPGDS) son responsables da formación de PGD2 a partir de PGH2. De igual xeito, a prostaciclina (PGI2) sintase (PGIS) converte a PGH2 en PGI2. Foi identificada tamén unha tromboxano sintase (TxAS). A prostaglandina-F sintase (PGFS) cataliza a formación de 9α,11β-PGF2α,β a partir de PGD2 e de PGF a partir de PGH2 en presenza de NADPH. este encima foi cristalizado recentemente nun complexo coa PGD2[5] e bimatoprost [6] (un análogo sintético da PGF).

Función

editar

Coñécense actualmente dez receptores de prostaglandinas en varios tipos celulares. As prostaglandinas líganse a unha subfamilia de sete receptores transmembrana da superficie celular, que son receptores acoplados á proteína G. Estes receptores denomínanse DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2, e TP, segundo se liguen á prostaglandina correspondente (por exemplo, os receptores DP1-2 líganse á prostaglandina PGD2).

A existencia desta diversidade de receptores significa que as prostaglandinas actúan sobre un conxunto de células e teñen unha ampla variedade de efectos, como:

As prostaglandinas teñen un efecto potente pero teñen unha curta vida media e son rapidamente inactivadas e excretadas. Por tanto, envían só sinais parácrinos (activos localmente) ou autócrinos (que actúan sobre a mesma célula que as sintetizou).

Na táboa compáranse diferentes tipos de prostaglandinas, prostaciclina I2 (PGI2), prostaglandina E2 (PGE2), e prostaglandina F (PGF).

Tipo Receptor Función
PGI2 IP
PGE2 EP1
EP2
  • broncodilatación
  • relaxación do músculo liso do tracto gastrointestinal
  • vasodilatación
EP3
inespecíficos
PGF FP
  • contraccións do útero
  • broncoconstrición

Farmacoloxía

editar

Inhibición

editar

A aspirina (un AINE antiinflamatorio non esteroideo ou, en inglés, NSAID) suprime a acción de prostaglandinas e tromboxanos debido a que realiza unha inhibición irreversible do encima ciclooxixenase (COX), requirido para a síntese de ambos, xa que actúa acetilando un residuo de serina do sitio activo do encima. Outros exemplos de antagonistas das prostaglandinas son:

Aplicacións clínicas

editar

As prostaglandinas sintéticas utilízanse para:

  1. Nelson, Randy F. (2005). Sinauer Associates - Sunderland, Mass, ed. An introduction to behavioral endocrinology (3rd ed.). pp. 100. ISBN 0-87893-617-3. 
  2. Euler, U. S. (1935-08). "Über die Spezifische Blutdrucksenkende Substanz des Menschlichen Prostata- und Samenblasensekretes". Klinische Wochenschrift (en alemán) 14 (33): 1182–1183. ISSN 0023-2173. doi:10.1007/BF01778029. 
  3. Goldblatt, M. W. (1935-05-13). "Properties of human seminal plasma". The Journal of Physiology (en inglés) 84 (2): 208–218. PMC 1394818. PMID 16994667. doi:10.1113/jphysiol.1935.sp003269. 
  4. Nicolaou K. C., E. J. Sorensen (1996). VCH - Weinheim, Germany, ed. Classics in Total Synthesis. pp. 65. ISBN 3-527-29284-5. 
  5. Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Takusagawa F (2004). "Crystal structure of human Prostaglandin-F synthase (AKR1C3)". Biochemistry 43 (8): 2188–98. PMID 14979715. doi:10.1021/bi036046x. 
  6. Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Woodward D, Takusagawa F (2006). "Prostaglandin F2alpha formation from prostaglandin H2 by Prostaglandin-F synthase (PGFS): crystal structure of PGFS containing bimatoprost". Biochemistry 45 (7): 1987–96. PMID 16475787. doi:10.1021/bi051861t. 
  7. 7,0 7,1 Rang, H. P. (2003). Churchill Livingstone - Edinburgh, ed. Pharmacology (5th ed.). p. 234. ISBN 0-443-07145-4. 
  8. Fabre JE, Nguyen M, Athirakul K, Coggins K, McNeish JD, Austin S, Parise LK, FitzGerald GA, Coffman TM, Koller BH. Journal of Clinical investigation, 2001, 107:603
  9. Gross S,Tilly P, Hentsch D, Vonesch JL, Fabre JE. Journal of Experimental Medicine, 2007, 204:311
  10. Medscape Early Penile Rehabilitation Helps Reduce Later Intractable ED
  11. LaBonde, MS, DVM, Jerry. "Avian Reproductive and Pediatric Disorders" (PDF). Michigan Veterinary Medical Association. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 27 de febreiro de 2008. Consultado o 2008-01-26. 

Véxase tamén

editar

Outros artigos

editar

Ligazóns externas

editar