Mutación cromosómica

Nos trastornos numéricos o número de cromosomas non é normal, xa que hai cromosomas completos de máis ou de menos. Como afectan ao número de cromosomas do xenoma denomínanse mutacións xenómicas Se afectan a un só cromosoma denomínanse aneuploidías. Se afectan a toda a dotación de cromosomas denomínanse poliploidías.

A aneuploidía é un cambio do número de cromosomas que afecta só a un cromosoma concreto, do cal se encontra unha copia máis ou unha copia menos do que é normal nesa especie. Nos individuos diploides hai dúas copias de cada par cromosómico. Os cromosomas de cada par denomínanse cromosomas homólogos. Se de forma anormal hai un cromosoma de menos nun dos pares esta aneuploidía denomínase monosomía. Se hai un cromosoma de máis nun dos pares (tres copias do cromosoma en vez de dúas), denomínase trisomía. Se ten catro copias sería unha tetrasomía.^[3] As aneploidías poden afectar os pares cromosómicoos autosómicos ou aos pares sexuais.

Aneuploidías autosómicas

Nos humanos non todas as aneuploidías numéricas son viables e as que o son producen alteracións no fenotipo. Entre as máis frecuentes salientan:

• Trisomía do cromosoma 21 máis coñecida como síndrome de Down (é a súa causa no 95% dos casos).
• Trisomía do cromosoma 18 ou síndrome de Edwards.
• Trisomía do cromosoma 13 ou síndrome de Patau.
• Trisomía do cromosoma 22 (letal, describíronse casos de mosaicismo).
• Monosomía do cromosoma 21 (letal, describíronse casos de mosaicismo).

Variacións numéricas en cromosomas claves no desenvolvemento temperán do embrión non son viables nin sequera a nivel embrionario, polo que non se detectan como causas frecuentes de abortos espontáneos causados por aneuploidías cromosómicas (é o caso do cromosoma 1, por exemplo).

Aneuploidías sexuais

Son alteracións no número de copias dalgún dos cromosomas sexuais. Nos humanos a dotación normal é XX nas mulleres e XY nos homes. As aneuploidías neste caso adoitan ser viables. Entre as máis frecuentes están:

• Síndrome de Klinefelter (trisomía XXY nos cromosomas sexuais: presentan 47 cromosomas).
• Síndrome de Turner (monosomía X ou X0 nos cromosomas sexuais: 45 cromosoma). É a única monosomía viable.
• Síndrome dobre Y (chamada ás veces síndrome do supermacho: 47, XYY).
• Síndrome triplo X (chamada ás veces síndrome da superfemia: 47, XXX).

A exposición do macho a certos tipos de vida, ou perigos ambientais ou ocupacionais poden incrementar o risco de aneuploidía nos espermatozoides.^[4] En especial, o risco de aneuploidía increméntase polo hábito de fumar tabaco,^[5][6] e a exposición laboral ao benceno,^[7] insecticidas,^[8][9] e compostos perfluorados.^[10]

Cando o cambio no número de crosomas afecta a todos os pares cromosómicos denomínase poliploidía. Nos seres diploides hai unha parella de cada cromosomas en todas as células, menos nos gametos, que son haploides e só teñen unha copia. Cando as células teñen tres copias de cada cromosoma denomínase triploidía, cando hai catro copias de cada, tetraploidía, etc. As poliploidías non adoitan ser viables, pero tiveron importancia na evolución e especiación, especialmente en plantas.

Consisten na alteración da estrutura dun cromosoma, que pode ser de varios tipos:^[11]

• Deleción: pérdese unha porción do cromosoma. Trastornos deste tipo nos humanos son a síndrome de Wolf-Hirschhorn, que está causada pola deleción parcial do brazo curto do cromosoma 4, e a síndrome de Jacobsen, tamén chamada trastorno da deleción 11q terminal.
• Duplicación: unha porción do cromosoma duplícase, orixinando material xenético extra. Exemplos de trastornos deste tipo en humanos son a enfermidade de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que pode ser causado pola duplicación do xene da proteína da mielina periférica 22 (PMP22) situado no cromosoma 17.
• Translocación: unha porción dun cromosoma é transferida a outro cromosoma. Hai dous tipos principais de translocacións:
  • Translocacións recíprocas: intercámbianse segmentos de dous cromosomas.
  • Translocación robertsoniana: un cromosoma completo queda unido a outro polo centrómero. Nos humanos isto só se observou que ocorra cos cromosomas 13, 14, 15, 21, e 22.
• Inversión: unha porción do cromosoma rompe e sepárase, dáse a volta e vólvese a unir, polo que non se perde material xenético, pero este queda invertido.
• Insercións: unha porción dun cromosoma foi quitada do seu lugar normal e inserida noutro cromosoma.
• Aneis: unha porción dun cromosoma rompe e sepárase e forma un círculo ou anel. Isto pode acontecer con ou sen perda de material xenético.
• Isocromosoma: formado pola copia imaxe especular dun segmento cromosómico que inclúe o centrómero.

As síndromes de inestabilidade cromosómica son un grupo de trastornos caracerizados pola inestabilidade cromosómica e a súa rotura. A miúdo orixinan unha tendencia crecente a desenvolver certos tipos de malignidaddes.

A maioría das anormalidades cromosómicas ocorren como accidentes durante a formación do óvulo e o espermatozoide, e se despois da fecundación o embrión é viable, aparecen en todas as células do corpo. Porén, algunhas anomalías poden ocorrer despois da concepción, dando lugar a un mosaico xenético, no cal algunhas célulaqs teñen a anomalía e outras non. As anomalías cromosómicas poden herdarse dun proxenitor ou orixinarse de novo. Cando un fillo ten unha anomalía fanse estudos cromosómicos dos pais para ver se eles teñen tamén a anomalía ou esta foi orixinada de novo, aínda que unha vez aparecida poden herdala as seguintes xeracións.

A maioría dos cancros, se non todos, poderían causar anormalidades cromosómicas,^[12] pola formación de xenes híbridos ou de proteinas de fusión, desregulación de xenes e a sobreexpresión de proteínas, ou perda de xenes supresores de tumores (ver a "Mitelman Database" ^[13] e o Atlas de Xenética e Citoxenética en Oncoloxía e Hematoloxía,^[14]). Ademais, certas anormalidades cromosómicas consistentes poden transformar as células normais en células leucémicas, como a translocación dun xene, o que ten como resultado a súa expresión inapropriada.^[15]

Durante as divisións celulares mitóticas e meióticas da gametoxénese de mamíferos, a reparación do ADN é efectiva para eliminar os danos no ADN.^[16] Porén, na espermatoxénese a capacidade de reparar os danos no ADN diminúe substancialmente na parte final do proceso a medida que as espermátidas haploides sofren importantes remodelacións da cromatina nuclear nos núcleos de espermatozoides altamente compactados. Conforme ao exame feito por Marchetti et al.,^[17] as últimas semanas do desenvolvemento do espermatozoide antes da fecundación son moi susceptibles á acumulación de danos no espermatozoide. Tales danos no ADN poden ser transmitidos sen reparar ao óvulo, onde son eliminados pola maquinaria de reparación materna. Porén, os erros na reparación materna de danos no ADN procedentes do espermatozoide poden orixinar un cigotos con aberracións cromosómicas estruturais.

O Melphalan é un axente alquilante bifuncional usado frecuentemente en quimioterapia. Os danos interfebras meióticos causadas polo Melphalan poden escapar á reparación paternal e causa as aberracións cromosómicas no cigoto por falta de reparación materna.^[17] Así a reparación do ADN tanto prefecundación coma posfecundación parece ser importante para evitar anormalidades cromosómicas e asegurar a integridade do xenoma no embrión.

Dependendo da información que se queira obter, son necesarias diferentes técnicas e mostras.

• Para o diagnóstico prenatal do feto fariase unha amniocentese, unha biopsia de vilosidades coriónicas ou recolleríanse células fetais circulantes para analizalas para detectar posibles anormalidades cromosómicas.
• Para o diagnose preimplantación dun embrión, realizaríase unha biopsia de blastocisto.
• Para un cribado de linfoma ou leucemia a técnica usada seria unha biopsia de medula ósea.

• Segregación cromosómica
• Non disxunción

• Chromosome disorders Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.