Kariprazyna

Kariprazyna
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	3-(4-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-1,1-dimetylomocznik
	Inne nazwy i oznaczenia
	RGH-188
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C21H32Cl2N4O
Masa molowa	427,41 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	839712-12-8
PubChem	11154555
DrugBank	DB06016
SMILES
	CN(C)C(=O)NC1CCC(CC1)CCN2CCN(CC2)C3=C(C(=CC=C3)Cl)Cl
InChI
	InChI=1S/C21H32Cl2N4O/c1-25(2)21(28)24-17-8-6-16(7-9-17)10-11-26-12-14-27(15-13-26)19-5-3-4-18(22)20(19)23/h3-5,16-17H,6-15H2,1-2H3,(H,24,28)/t16-,17-
	InChIKey
	KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji; według kryteriów GHS są niedostępne.
	Klasyfikacja medyczna
ATC	N05AX15
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwpsychotyczne
Okres półtrwania	2–5 dni
Metabolizm	wątrobowy
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustna
	Multimedia w Wikimedia Commons

Kariprazyna – organiczny związek chemiczny, stosowany jako lek przeciwpsychotyczny. Lek opracowała węgierska firma farmaceutyczna Gedeon Richter we współpracy z Forest Laboratories i Mitsubishi Tanabe Pharma^[1].

Komisja Europejska zaakceptowała 19 lipca 2017 stosowanie kariprazyny w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych w krajach Unii Europejskiej pod nazwą produktu Reagila^[2]. Decyzja ta nastąpiła po pozytywnej opinii Komitetu Produktów Medycznych Stosowanych u Ludzi w dniu 18.05.2017^[3]. Wcześniej, we wrześniu 2015 roku zatwierdzono stosowanie kariprazyny w USA, pod nazwą Vraylar, do leczenia objawów schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych^[4].

Mechanizm działania

Kariprazyna jest antagonistą/częściowym agonistą receptorów dopaminergicznych D₂ i D₃, wykazującym 6 do 10 razy większą selektywność wobec receptorów D₃^[5]^[6]. Wykazuje również częściowy agonizm wobec receptorów serotoninergicznych 5-HT_1A^[1]. Połączenie agonizmu wobec 5-HT_1A i antagonizmu wobec receptorów D₂ jest cechą kilku nowych leków przeciwpsychotycznych (arypiprazolu, perospironu, lurasidonu, bifeprunoksu), określanych przez niektórych psychofarmakologów jako neuroleptyki „trzeciej generacji”^[7].

Profil receptorowy kariprazyny^[8]:

5-HT_1A (K_i = 3 nM)
5-HT_2A (K_i = 19 nM)
5-HT_2B (K_i = 0,58 nM)
5-HT_2C (K_i = 134 nM)
5-HT₇ (K_i = 111 nM)
D_2S (K_i = 0,69 nM)
D_2L (K_i = 0,49 nM)
D₃ (K_i = 0,085 nM)
H₁ (K_i = 23 nM)

Wysokie powinowactwo do receptorów D₃ sugeruje, że kariprazyna działa głównie w układzie mezolimbicznym, gdzie receptory D₃ podlegają większej ekspresji. Postulowana rola receptorów D₃ w procesach poznawczych i wykazana skuteczność kariprazyny w poprawie deficytów poznawczych w modelu zwierzęcym sugeruje korzystny wpływ leku na deficyty poznawcze w schizofrenii^[9]. Średnie powinowactwo do receptorów histaminowych H₁ i serotoninergicznych 5-HT_2C pozwalają przypuszczać, że lek będzie wywierał niewielkie działanie sedatywne i powodował mniejszy przyrost masy ciała^[10].

Farmakokinetyka

Kariprazyna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450: 3A4 (CYP3A4) i w mniejszym stopniu 2D6 (CYP2D6)^[10]. Ma dwa aktywne metabolity, demetylokariprazynę i didemetylokariprazynę^[8]. Ma długi okres półtrwania (2 do 5 dni przy dawce dziennej 1,5–12,5 mg) i wysoką biodostępność po podaniu doustnym^[1]^[8].

Kariprazyna jest słabym kompetycyjnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4, nie indukuje CYP3A4^[10].

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (częstość >10%) są objawy pozapiramidowe, akatyzja, niepokój, bezsenność, ból głowy i przyrost masy ciała, nudności. Rzadsze działania niepożądane: neutropenia, obniżenie progu drgawkowego, zaparcia, hipotonia ortostatyczna, wysypka, pokrzywka, świąd^[10]. W krótkoterminowych randomizowanych badaniach kariprazyna nie powodowała istotnych zaburzeń metabolicznych, podwyższenia stężenia prolaktyny ani istotnego wydłużenia odstępu QT^[11].

Badania kliniczne

Kariprazyna jest oceniana w badaniach klinicznych jako lek w schizofrenii^[12] i chorobie afektywnej dwubiegunowej, zarówno w epizodach maniakalnych i mieszanych^[13]^[14], jak depresyjnych^[15]. Ukończono również badanie kliniczne mające ocenić jej przydatność w augmentacji leczenia przeciwdepresyjnego w ciężkich zaburzeniach depresyjnych^[16]. Opublikowano dotąd wyniki II fazy badań klinicznych, w których wykazano skuteczność i dobrą tolerancję kariprazyny w leczeniu objawów zaostrzenia schizofrenii^[17].

Przypisy

↑ ^a ^b ^c G. Gründer. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression. „Current Opinion in Investigational Drugs”. 11 (7), s. 823–832, 2010. PMID: 20571978.
↑ European Commission approved Reagila® (cariprazine) for the treatment of schizophrenia. 2017-07-19. [dostęp 2017-07-24].
↑ Summary of opinion (initial authorisation). 2017-05-18. [dostęp 2017-07-24].
↑ FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder. [dostęp 2016-08-15].
↑ B. Kiss, A. Horváth, Z. Némethy, E. Schmidt i inni. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 333 (1), s. 328–340, 2010. DOI: 10.1124/jpet.109.160432. PMID: 20093397.
↑ E. Agai-Csongor, G. Domány, K. Nógrádi, J. Galambos i inni. Discovery of cariprazine (RGH-188): a novel antipsychotic acting on dopamine D3/D2 receptors. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 22 (10), s. 3437–3440, 2012. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.104. PMID: 22537450.
↑ A. Newman-Tancredi. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives. „Current Opinion in Investigational Drugs”. 11 (7), s. 802–812, 2010. PMID: 20571976.
↑ ^a ^b ^c L. Citrome. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. „Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology”. 9 (2), s. 193–206, 2013. DOI: 10.1517/17425255.2013.759211. PMID: 23320989.
↑ I. Gyertyán, B. Kiss, K. Sághy, J. Laszy i inni. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents. „Neurochemistry International”. 59 (6), s. 925–935, 2011. DOI: 10.1016/j.neuint.2011.07.002. PMID: 21767587.
↑ ^a ^b ^c ^d S. Caccia, R.W. Invernizzi, A. Nobili, L. Pasina. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. „Therapeutics and Clinical Risk Management”. 9, s. 319–328, 2013. DOI: 10.2147/TCRM.S35137. PMID: 23966785.
↑ L. Citrome. Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy. „Advances in Therapy”. 30 (2), s. 114–126, 2013. DOI: 10.1007/s12325-013-0006-7. PMID: 23361833.
↑ Safety and Efficacy of Cariprazine in Schizophrenia, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01104779 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Study Evaluating RGH-188 in the Treatment of Patients With Acute Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00488618 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Safety and Efficacy of Cariprazine for Mania – Full Text View, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01058096 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Safety, Tolerability, and Efficacy of Cariprazine for Patients With Bipolar Depression, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01396447 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00854100 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ S. Durgam, A. Starace, D. Li, R. Migliore i inni. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. „Schizophrenia Research”. 152 (2–3), s. 450–457, 2014. DOI: 10.1016/j.schres.2013.11.041. PMID: 24412468.

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[Gruender2010-1] G. Gründer. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression. „Current Opinion in Investigational Drugs”. 11 (7), s. 823–832, 2010. PMID: 20571978.

[2] European Commission approved Reagila® (cariprazine) for the treatment of schizophrenia. 2017-07-19. [dostęp 2017-07-24].

[3] Summary of opinion (initial authorisation). 2017-05-18. [dostęp 2017-07-24].

[4] FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder. [dostęp 2016-08-15].

[Horvath-5] B. Kiss, A. Horváth, Z. Némethy, E. Schmidt i inni. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 333 (1), s. 328–340, 2010. DOI: 10.1124/jpet.109.160432. PMID: 20093397.

[Agai-Csongor2012-6] E. Agai-Csongor, G. Domány, K. Nógrádi, J. Galambos i inni. Discovery of cariprazine (RGH-188): a novel antipsychotic acting on dopamine D3/D2 receptors. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 22 (10), s. 3437–3440, 2012. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.104. PMID: 22537450.

[7] A. Newman-Tancredi. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives. „Current Opinion in Investigational Drugs”. 11 (7), s. 802–812, 2010. PMID: 20571976.

[Citrome2013a-8] L. Citrome. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. „Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology”. 9 (2), s. 193–206, 2013. DOI: 10.1517/17425255.2013.759211. PMID: 23320989.

[Gyertyan2011-9] I. Gyertyán, B. Kiss, K. Sághy, J. Laszy i inni. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents. „Neurochemistry International”. 59 (6), s. 925–935, 2011. DOI: 10.1016/j.neuint.2011.07.002. PMID: 21767587.

[Caccia2013-10] S. Caccia, R.W. Invernizzi, A. Nobili, L. Pasina. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. „Therapeutics and Clinical Risk Management”. 9, s. 319–328, 2013. DOI: 10.2147/TCRM.S35137. PMID: 23966785.

[Citrome2013b-11] L. Citrome. Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy. „Advances in Therapy”. 30 (2), s. 114–126, 2013. DOI: 10.1007/s12325-013-0006-7. PMID: 23361833.

[12] Safety and Efficacy of Cariprazine in Schizophrenia, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01104779 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[13] Study Evaluating RGH-188 in the Treatment of Patients With Acute Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00488618 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[14] Safety and Efficacy of Cariprazine for Mania – Full Text View, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01058096 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[15] Safety, Tolerability, and Efficacy of Cariprazine for Patients With Bipolar Depression, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01396447 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[16] Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00854100 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[Durgam2014-17] S. Durgam, A. Starace, D. Li, R. Migliore i inni. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. „Schizophrenia Research”. 152 (2–3), s. 450–457, 2014. DOI: 10.1016/j.schres.2013.11.041. PMID: 24412468.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]