Ezetimibe

Ezetimibe

Nama sistematis (IUPAC)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona
Data klinis
Nama dagang	Ezetrol, Zetia, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a603015
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	B3(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	35% - 65%
Ikatan protein	>90%
Metabolisme	Dinding usus, hati
Waktu paruh	19 - 30 jam
Ekskresi	Ginjal 11%, feses 78%
Pengenal
Nomor CAS	163222-33-1 Y
Kode ATC	C10AX09 C10BA05 C10BA06 C10BA02
PubChem	CID 150311
Ligan IUPHAR	6816
DrugBank	DB00973
ChemSpider	132493 Y
UNII	EOR26LQQ24 Y
KEGG	D01966 Y
ChEBI	CHEBI:49040 Y
ChEMBL	CHEMBL1138 Y
Data kimia
Rumus	C24H21F2NO3
InChI InChI=1S/C24H21F2NO3/c25-17-5-1-15(2-6-17)22(29)14-13-21-23(16-3-11-20(28)12-4-16)27(24(21)30)19-9-7-18(26)8-10-19/h1-12,21-23,28-29H,13-14H2/t21-,22+,23-/m1/s1 Y Key:OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N Y
Data fisik
Titik lebur	164–166 °C (327–331 °F)

Ezetimibe adalah obat yang digunakan untuk mengobati kolesterol darah tinggi dan kelainan lipid tertentu lainnya.^[1][2] Umumnya, obat ini digunakan bersama dengan perubahan pola makan dan dikombinasikan dengan golongan statin.^[3] Obat ini kurang disukai dibandingkan statin jika digunakan sendiri. Obat ini digunakan dengan cara diminum.^[2] Obat ini juga tersedia dalam kombinasi dosis tetap ezetimibe/simvastatin,^[4] ezetimibe/atorvastatin,^[5] ezetimibe/rosuvastatin,^[2][6] dan ezetimibe/asam bempedoat.^[7]

Efek samping yang paling sering dilaporkan meliputi infeksi saluran napas atas, nyeri sendi, diare, dan kelelahan.^[2] Efek samping yang serius dapat meliputi anafilaksis, masalah hati, depresi, dan kerusakan otot.^[2][3] Penggunaan pada kehamilan dan menyusui tidak jelas keamanannya.^[8] Ezetimibe bekerja dengan mengurangi penyerapan kolesterol di usus.^[3]

Ezetimibe disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2002.^[2] Obat ini tersedia sebagai obat generik.^[3]

Penambahan ezetimibe pada pengobatan statin untuk kolesterol darah tinggi tidak memiliki efek pada mortalitas keseluruhan atau mortalitas kardiovaskular, meskipun secara signifikan mengurangi risiko infark miokard dan strok.^[9] Menggabungkan ezetimibe dengan simvastatin tidak memiliki efek pada mortalitas keseluruhan tetapi menurunkan risiko serangan jantung atau stroke pada orang dengan riwayat serangan jantung.^[10][11] Beberapa pedoman pengobatan merekomendasikan penambahan ezetimibe pada orang berisiko tinggi tertentu yang target LDL-nya tidak dapat dicapai dengan statin yang ditoleransi secara maksimal saja.^{[12][13][14][15][16]}

Inisiasi ezetimibe bersama dengan terapi statin intensitas tinggi pada saat kejadian sindrom koroner akut (ACS) dikaitkan dengan penurunan kolesterol yang secara signifikan lebih baik pada hari ke-7, 1 bulan, 3 bulan, dan 1 tahun pasca kejadian ACS; yang diterjemahkan menjadi kejadian kardiovaskular berulang yang jauh lebih rendah (kematian karena sebab apa pun, ACS mayor, strok non-fatal, infark miokard non-fatal, dan strok iskemik) pasca kejadian indeks ACS.^[17]

Ezetimibe diindikasikan di Amerika Serikat sebagai tambahan pada tindakan diet untuk mengurangi kadar lipid tertentu pada orang dengan:^[1]

• Hiperlipidemia primer, sendiri atau dengan statin
• Hiperlipidemia campuran, dalam kombinasi dengan fenofibrat
• Hiperkolesterolemia familia homozigot, dalam kombinasi dengan statin tertentu
• Sitosterolemia homozigot

Tinjauan tahun 2018 menemukan bahwa ezetimibe yang digunakan sebagai pengobatan tunggal sedikit menurunkan kadar plasma lipoprotein(a), tetapi efeknya tidak cukup besar untuk menjadi penting.^[18]

Ezetimibe meningkatkan skor aktivitas penyakit perlemakan hati non-alkoholik tetapi bukti yang tersedia menunjukkan hal itu tidak meningkatkan hasil steatosis hati.^[19]

Dua kontraindikasi untuk mengonsumsi ezetimibe adalah reaksi alergi sebelumnya terhadap obat tersebut termasuk gejala ruam, angioedema, anafilaksis, serta penyakit hati yang parah, terutama jika dikonsumsi bersama statin.^[20]

Ezetimibe mungkin memiliki interaksi obat yang signifikan dengan siklosporin dan fibrat selain fenofibrat.^[1]

Reaksi obat yang merugikan yang umum (≥1% pasien) yang terkait dengan terapi ezetimibe meliputi sakit kepala dan/atau diare (steatorea). Efek samping yang jarang terjadi (0,1–1% pasien) meliputi mialgia dan/atau peningkatan hasil tes fungsi hati (ALT/AST). Jarang terjadi (<0,1% pasien), reaksi hipersensitivitas (ruam, angioedema) atau miopati dapat terjadi. Kasus masalah otot (mialgia dan rabdomiolisis) telah dilaporkan dan disertakan sebagai peringatan pada label untuk ezetimibe.^[1]

Karena NPC1L1 juga mengatur penyerapan vitamin K, penggunaan ezetimibe dapat menyebabkan efek samping dalam terapi warfarin.^[21]

Kejadian overdosis ezetimibe jarang terjadi; oleh karena itu, hanya ada sedikit data mengenai efek overdosis. Namun, overdosis akut ezetimibe diperkirakan akan menyebabkan efek yang lebih parah dari biasanya, yang menyebabkan tinja encer, mulas, dan kelelahan.^[22]

Ezetimibe menghambat penyerapan kolesterol dari usus halus dan menurunkan jumlah kolesterol yang biasanya tersedia bagi sel-sel hati. Kadar kolesterol yang lebih rendah dalam sel-sel hati menyebabkan mereka menyerap lebih banyak kolesterol dari sirkulasi dan dengan demikian menurunkan kadar kolesterol yang beredar. Obat ini menghambat mediator penting penyerapan kolesterol, protein Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) pada sel-sel epitel saluran pencernaan, serta pada hepatosit; obat ini menghambat aminopeptidase N dan mengganggu kompleks caveolin 1–aneksin A2 yang terlibat dalam pengangkutan kolesterol.^[10]

Dalam waktu 4–12 jam setelah pemberian oral dosis 10 mg kepada orang dewasa yang berpuasa, konsentrasi plasma puncak rata-rata ezetimibe yang dicapai (C_max) adalah 3,4–5,5 ng/ml. Setelah pemberian oral, ezetimibe diserap dan terkonjugasi secara ekstensif dengan glukuronida fenolik (metabolit aktif). C_max rata-rata (45–71 ng/ml) ezetimibe-glukuronida dicapai dalam waktu 1–2 jam. Pemberian makanan bersamaan (makanan berlemak tinggi vs. makanan tanpa lemak) tidak berpengaruh pada tingkat penyerapan ezetimibe. Namun, pemberian bersamaan dengan makanan berlemak tinggi meningkatkan C_max sebesar 38%. Bioavailabilitas absolut tidak dapat ditentukan, karena ezetimibe tidak larut dalam media berair yang cocok untuk injeksi. Ezetimibe dan metabolit aktifnya sangat terikat pada protein plasma manusia (90%).^[1]

Ezetimibe terutama dimetabolisme di hati dan usus halus melalui konjugasi glukuronida dengan ekskresi ginjal dan empedu berikutnya.^[23] Baik senyawa induk maupun metabolit aktifnya dieliminasi dari plasma dengan waktu paruh sekitar 22 jam, sehingga memungkinkan pemberian dosis sekali sehari. Ezetimibe tidak memiliki efek penghambat atau penginduksi yang signifikan pada isoenzim sitokrom P450, yang menjelaskan jumlah interaksi obatnya yang terbatas. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan penyakit ginjal kronis atau disfungsi hati ringan (skor Child-Pugh 5–6). Karena data yang tidak mencukupi, produsen tidak merekomendasikan ezetimibe untuk pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat (skor Child-Pugh 7–15). Pada pasien dengan gangguan hati ringan, sedang, atau berat, nilai AUC rata-rata untuk total ezetimibe meningkat masing-masing sekitar 1,7 kali lipat; 3 hingga 4 kali lipat; dan 5 hingga 6 kali lipat; dibandingkan dengan subjek yang sehat.^[1]