Autoinmunidade

Durante moito tempo pensouse que o sistema inmunitario era totalmente incapaz de recoñecer os antíxenos propios. Xa Paul Ehrlich, a principios do século XX, propuxo o concepto de horror autotóxico, no cal un corpo "normal" non produce unha resposta inmunitaria contra os seus propios tecidos. Así, calquera resposta autoinmune era percibida como anormal e conectábase con algunha enfermidade humana. Despois apareceu a idea de que as respostas autoinmunes eran parte integral do sistema inmunitario, pero que se impedían as enfermidades autoinmunitarias por medio da inmunotolerancia aos antíxenos propios.

A autoinmunidade de alta intensidade ou nivel non é un proceso san e causa enfermidades, pero a autoinmunidade de baixa intensidade pode ser, en realidade, beneficiosa.

A autoinmunidade de baixo nivel podería axudar a recoñecer as células neoplásticas polas célula T CD8+, e así reducir a incidencia dos cancros.

A autoinmunidade pode ter un papel en facilitar unha resposta inmune rápida nas fases iniciais dunha infección cando a dispoñibilidade dos antíxenos alleos limita a resposta (por exemplo, cando hai pouca cantidade de patóxenos). Nun estudo realizado por Stefanova et al. (2002) inxectáronse anticorpos anti-MHC de clase II en ratos que expresaban un só tipo de molécula MHC de clase II (H-2^b) para impedir temporalmente a interacción entre as células T CD4+ e o MHC. As células T CD4+ virxes (que nunca antes se encontraron co seu antíxeno) recollidas destes ratos 36 horas despois da administración anti-MHC mostraron unha diminución da resposta ao antíxeno peptídico citocromo C de pomba, como se determinou por fosforilación por Zap-70, proliferación, e produción de interleucina-2. Así, Stefanova et al. demostraron que o recoñecemento de MHC propios (a cal se é moi intensa contribuiría a unha enfermidade autoinmune) mantén a capacidade de resposta das células T CD4+ cando están ausentes antíxenos alleos.^[1] Esta autoinmunidade de baixa intensidade sería beneficiosa a longo prazo.

Os traballos pioneiros de Noel Rose e Ernst Witebsky en Nova York, e de Roitt e Doniach en Londres proporcionaron claras evidencias de que, polo menos para os linfocitos B produtores de anticorpos, enfermidades como a artrite reumatoide e a tirotoxicose están asociadas coa perda da tolerancia inmunolóxica, que é a capacidade do sistema inmunitario dun individuo de ignorar o propio e reaccionar contra o non propio. Cando esta tolerancia non funciona o sistema inmunitario desencadea unha resposta efectiva e específica contra os determinantes propios. A xénese exacta da tolerancia inmunolóxica aínda non se coñece en detalle, pero propuxéronse varias teorías desde mediados do xéculo XX para explicar a súa orixe.

As tres hipóteses máis utilizadas polos inmunólogos son:

• Teoría da deleción clonal, proposta por Burnet, que di que as células linfoides autorreactivas son destruídas durante o desenvolvemento do sistema inmunitario dun individuo. Frank M. Burnet e Peter B. Medawar foron galardoados co premio Nobel de Medicina de 1960 "polo descubrimento da tolerancia inmunolóxica adquirida".
• Teoría da anerxia clonal, proposta por Nossal, na cal as células B e T autorreactivas son inactivadas nun individuo normal e non poden amplificar a resposta inmune.^[2]
• Teoría da rede de idiotipos, proposta por Jerne, na que se supón que existe de forma natural unha rede de anticorpos que poden neutralizar anticorpos autorreactivos no corpo.^[3]

Ademais están a investigarse intensamente outras dúas treorías:

• Teoría da ignorancia clonal, de acordo coa cal as células T autorreactivas que non están representadas no timo non son destruídas, maduran e migran á periferia, onde non encontrarán un antíxeno apropiado, aínda que exista no corpo, porque é inaccesible nos tecidos nos que está. En consecuencia, as células B autorreactivas, que escapan á deleción, non poden encontrar o antíxeno ou as células T axudantes específicas e acaban morrendo.^[4]
• Teoría da poboación supresora ou das células T regulatorias, na cal os linfocitos T reguladores (comunmente células CD4⁺FoxP3⁺, entre outras) funcionan impedindo, regulando á baixa, ou limitando as respostas inmunes autoagresivas no sistema inmunitario.

A tolerancia pode dividirse tamén en tolerancia central e tolerancia periférica, dependendo de se os mecanismos mencionados anteriormente actúan nos tecidos linfoides centrais (timo, medula ósea) ou nos periféricos (ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer, etc.). As teorías anteriores non son mutuamente excluíntes, e hai moitas evidencias de que estes mecanismos contribúen entre todos a xerar a tolerancia inmunolóxica nos vertebrados.

Unha característica sorprendente das perdas de tolerancia documentadas vistas na autoinmunidade humana espontánea é que está case enteiramente restrinxida ás respostas de anticorpos xeradas polos linfocitos B. A perda de tolerancia polas células T foi extremadamente difícil de demostrar, e onde hai probas dunha resposta anormal de células T non é xeralmente a antíxenos recoñecidos por autoanticorpos. Así, na artrite reumatoide hai autoanticorpos contra o Fc de IgG pero aparentemente non hai unha resposta de células T correspondente. No lupus sistémico hai autoanticorpos contra o ADN, que non poden causar unha resposta de células T, e a limitada evidencia das respostas de células T implican a antíxenos de nucleoproteínas. Na enfermidade celíaca hai autoanticorpos contra a transglutaminase dos tecidos pero a resposta de células T ten lugar contra a proteína allea gliadina. Esta disparidade fortaleceu a idea de que as enfermidades autoinmunes están na maioría dos casos (quizais coa probable excepción de diabetes tipo I) baseadas na perda de tolerancia das células B, a cal utiliza as respostas de células T normais contra antíxenos alleos en diferentes formas anormais.^[5]

Hai un gran número de síndromes de inmunodeficiencia que presentan características clínicas e de laboratorio de autoinmunidade. A decrecente capacidade do sistema inmunitario destes pacientes de eliminar as infeccións pode ser responsable neles de causar autoinmunidade por medio dunha activación perpetua do sistema inmunitario.^[6]

Un exemplo é a inmunodeficiencia variable común na que se producen múltiples enfermidades autoinmunes, por exemplo, enfermidade inflamatoria intestinal, trombocitopenia autoinmune e enfermidade tiroidea autoinmune. A linfohistiocitose hematofagocítica familiar, unha inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva, é outro exemplo; nestes pacientes son comúns a pancitopenia, erupcións, linfadenopatía e a hepatosplenomegalia. Pénsase que a causa é a presenza de múltiples infeccións virais non solucionadas debido á falta de perforina. Na agammaglobulinemia ligada ao X, ademais de infeccións crónicas ou recorrentes, tamén se producen moitas enfermidades autoinmunes incluíndo artrite, anemia hemolítica autoinmune, escleroderma e diabetes tipo 1. Na enfermidade granulomatosa crónica (CGD) obsérvanse infeccións fúnxicas e bacterianas rocorrentes e a inflamación crónica do intestino e pulmóns. Esta doenza está causada pola diminución da produción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase (NADPH oxidase) por parte dos neutrófilos. En pacientes con enfermidade granulomatosa de liña media, un desorde autoinmune que se ve comunmente en pacientes de granulomatose de Wegener e linfomas de células NK/T, detéctanse mutacións nos xenes dos encimas RAG hipomórficas. Os pacientes de síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) tamén presentan eccema, manifestacións autoinmunes, infeccións bacterianas recorrentes e linfoma. Na distrofia ectodérmica-candidiase-poliendrocrinopatía autoinmune (APECED) tamén se observa autoinmunidade e infeccións: manifestacións autoinmunes específicas de órgano (por exemplo, hipoparatiroidismo e insuficiencia adrenocortical) e candidiase mucocutánea crónica. Finalmente, a deficiencia de IgA está tamén ás veces asociada co desenvolvemento de fenómenos autoinmunes e atópicos.

Certos individuos son susceptibles xeneticamente de desenvolver enfermidades autoinmunes. Esta susceptibilidade está asociada con múltiples xenes e outros factores de risco. Individuos xeneticamente predispostos non sempre desenvolven enfermidades autoinmunes.

Sospéitase de que hai tres conxuntos de xenes implicados en moitas enfermidades autoinmunes. Estes xenes están relacionados con:

• Inmunoglobulinas
• receptor de células T
• O complexo maior de histocompatibilidade (MHC).

Os dous primeiros, que están implicados no recoñecemento de antíxenos, son inherentemente variables e susceptibles de recombinación. Estas variacións permiten ao sistema inmunitario responder a unha ampla variedade de invasores, pero poden tamén dar lugar a linfocitos capaces de autorreactividade.

Científicos como H. McDevitt, G. Nepom, J. Bell e J. Todd presentaron importantes evidencias que suxiren que certos alotipos de MHC de clase II están moi correlacionadas con enfermidades autoinmunes.

• O HLA DR2 está moi correlacionada positivamente co lupus eritematoso sistémico, narcolepsia^[7] e esclerose múltiple, e correlacionados negativamente coa diabetes mellitus tipo 1.
• O HLA DR3 está moi correlacionado coa síndrome de Sjögren, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, e diabetes mellitus tipo 1.
• O HLA DR4 está correlacionado coa xénese de artrite reumatoide, diabetes mellitus tipo 1, e pemfigo vulgar.

Existen poucas correlacións coas moléculas do MHC de clase I. A máis notable e consistente é a asociación entre o HLA B27 e a espondilite anquilosante. Poden existir correlacións entre polimorfismos nos promotores do MHC de clase II e enfermidades autoinmunes.

Seguen investigándose as contribucións de xenes que están fóra do complexo MHC, en modelos animais da enfermidade (como os amplos estudos xenéticos de Linda Wicker sobre a diabetes nos ratos NOD^[8]), e en pacientes (análises de ligamento de Brian Kotzin da susceptibilidade ao lupus eritematoso sistémico).

Recentemente, asociouse o PTPN22 con múltiples enfermidades autoinmunes incluíndo a diabetes tipo I, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, enfermidade de Graves, enfermidade de Addison, miastenia gravis, vitilixe, esclerose sistemica, artrite idiopática xuvenil, e artrite psoriática.

O sexo das persoas parece que tamén xoga un papel no desenvolvemento da autoinmunidade, polo que se teñen clasificado a maioría das doenzas autoinmunes como enfermidades relacionadas co sexo da persoa. Por exemplo, en EEUU case o 75%^[9] dos máis de 23,5 millóns de persoas que padecen alí enfermidades autoinmunes son mulleres, pero hai tamén millóns de homes que as padecen e neles poden ser máis severas. Hai unhas poucas enfermidades autoinmunes que é igual ou máis probable que as padezan homes que mulleres, como: espondilite anquilosante, diabetes mellitus tipo 1, granulomatose de Wegener, enfermidade de Crohn, colanxite esclerosante primaria e psoriase.

A razón desta influencia do sexo na autoinmunidade non está clara. As mulleres parecen en xeral orixinar respostas inflamatorias máis grandes ca os homes cando se activa o sistema inmunitario, o que incrementa o risco de autoinmunidade.^[9] Sinalouse a implicación dos esteroides sexuais para explicar que moitas enfermidades autoinmunes tenden a flutuar de acordo cos cambios hormonais, por exemplo, durante o embarazo, no ciclo menstrual, ou cando se usa contracepción oral.^[9] Un historial de embarazos anteriores tamén parece aumentar o risco de enfermidades autoinmunitarias.^[9] Suxeriuse que o lixeiro intercambio de células que se produce entre as nais e os fetos durante o embarazo pode inducir autoinmunidade.^[10] Isto inclinaría o equilibrio entre os sexos na dirección feminina.

Outra teoría suxire que a gran tendencia da muller a adquirir autoinmunidade se debe a unha inactivación do cromosoma X desequilibrada.^[11] A teoría da inactivación X nesgada, proposta por Jeff Stewart na Universidade de Princeton, foi confirmada experimentalmente recentemente no escleroderma e na tiroidite autoinmune.^[12] Propuxéronse outros complexos mecanismos de susceptibilidade xenética ligada ao X, que están a investigarse.^[9]

Existe unha interesante relación inversa entre as enfermidades infecciosas e as enfermidades autoinmunes. En zonas do mundo onde son endémicas moitas enfermidades infecciosas, as enfermidades autoinmunes vense moi raramente. O inverso, ata certo punto, parece ser certo. A hipótese da hixiene atribúe estas correlacións ás estratexias de manipulación inmunitaria exercidas polos patóxenos. Aínda que esta observación foi considerada por algúns inoperante, de acordo con algúns estudos, a infección por parasitos está asociada cunha redución da actividade das enfermidades autoinmunes.^[13][14][15]

O mecanismo que se supón actúa é que o parasito amortece as respostas inmunes do hóspede para autoprotexerse. Isto podería proporcionar un beneficio casual para aqueles hóspedes que tamén están a sufrir unha enfermidade autoinmune. Os detalle da modulación inmune do parasito non se coñecen, pero poden incluír a secreción de axentes antiinflamatorios ou a interferencia coa sinalización inmune do hóspede.

Unha observación paradoxal é a forte asociación de certos microorganismos coas enfermidades autoinmunes. Por exemplo, Klebsiella pneumoniae e virus coxsackie B están fortemente correlacionados coa espondilite anquilosante e diabetes mellitus tipo 1, respectivamente. Isto foi explicado pola tendencia do organismo infeccioso a producir superantíxenos que son capaces de causar unha activación policlonal dos linfocitos B, e a produción de grandes cantidades de anticorpos de variadas especificidades, algúns dos cales poden ser autorreactivos (ver máis abaixo).

Certos axentes químicos e drogas poden tamén asociarse coa xénese de condicións autoinmunes, ou condicións que estimulan as enfermidades autoinmunes. O caso máis evidente é o lupus eritematoso inducido por drogas. Xeralmente, a retirada da droga que o causa cura os síntomas no paciente.

Tamén está hoxe establecido que fumar é un factor de risco importante para a incidencia e a gravidade da artrite reumatoide. Isto pode estar relacionado cunha citrulinación anormal de proteínas, xa que os efectos de fumar correlaciónanse coa presenza de anticorpos contra péptidos citrulinados.

Crese que hai varios mecanismos que operan na patoxénese das enfermidades autoinmunes, nun transfondo de predisposición xenética e modulación ambiental. Un resume destes mecanismos é o que se describe a continuación:

• Bypass de células T. Un sistema inmunitario normal require a activación das células B polas células T para que as primeiras poidan producir anticorpos en grandes cantidades. Este requirimento de células T pode ser evitado en casos raros, como infeccións por organismos que producen superantíxenos, que son capaces de iniciar unha activación policlonal de células B, ou mesmo de células T, ao unirse directamente á subunidade β do receptor de células T dun modo non específico.
• Discordancia de células B-T - Unha resposta imune normal implica as respostas das células B e T ao mesmo antíxeno, mesmo se sabemos que as células B e T recoñecen cousas moi diferentes: conformacións na superficie dunha molécula por parte das células B e fragmentos de péptidos preprocesados por parte das células T. Porén, polo que sabemos isto non é imprescindible. Todo o que se requíre é que unha célula B que recoñece o antíxeno X, endocite e procesa unha proteína Y (normalmente =X) e a presente ás células T. Roosnek e Lanzavecchia mostraron que as células B que recoñecían o fragmento Fc da Ig podían ser axudadas por calquera célula T que responda a un antíxeno coendocitado con IgG polas células B como parte dun inmunocomplexo. Na enfermidade celíaca parece probable que as células B que recoñecen a transglutamina tisular son axudadas polas células T que recoñecen a gliadina.
• Retroalimentación mediada polo receptor de células B aberrantes. Unha característica das enfermidades autoinmunes humanas é que están en gran medida restrinxidas a un pequeno grupo de antíxenos, varios dos cales teñen papeis de sinalización na resposta inmune (o ADN, C1q, IgGFc, Ro, receptor Con. A, receptor de aglutinina de cacahuete (PNAR)). Este feito deu lugar á idea de que pode orixinarse unha autoinmunidade espontánea cando a unión de anticorpos a certos antíxenos dá lugar a sinais aberrantes que volven ás células B parentais a través de ligandos unidos a membranas. Estes ligandos inclúen o receptor de células B (para o antíxeno), os receptores Fc de IgG, CD21, que se une ao compoñente do complemento C3d, receptores de tipo Toll 9 e 7 (que poden unirse ao ADN e nucleoproteínas) e PNAR. Outras activacións indirectas aberrantes de células B poden producirse con autoanticorpos para ao receptor da acetilcolina (en células mioides tímicas) e hormonas e proteínas ás que se unen hormonas. Xunto co concepto de discordancia de células B e T esta idea forma a base da hipótese de células B autorreactivas que se autoperpetúan.^[16] As células B autorreactivas en autoinmunidades espontáneas sobreviven debido á subversión da vía de axuda das células T e do sinal de retroalimentación a través do receptor de células B, superando así os sinais negativos responsables da autotolerancia das células B sen requirir necesariamente a perda da autotolerancia das células T.
• Molecular Mimicry - An exogenous antigen may share structural similarities with certain host antigens; thus, any antibody produced against this antigen (which mimics the self-antigens) can also, in theory, bind to the host antigens, and amplify the immune response. The idea of molecular mimicry arose in the context of Rheumatic Fever, which follows infection with Group A beta-haemolytic streptococci. Although rheumatic fever has been attributed to molecular mimicry for half a century no antigen has been formally identified (if anything too many have been proposed). Moreover, the complex tissue distribution of the disease (heart, joint, skin, basal ganglia) argues against a cardiac specific antigen. It remains entirely possible that the disease is due to e.g. an unusual interaction between immune complexes, complement components and endothelium.
• Idiotype Cross-Reaction - Idiotypes are antigenic epitopes found in the antigen-binding portion (Fab) of the immunoglobulin molecule. Plotz and Oldstone presented evidence that autoimmunity can arise as a result of a cross-reaction between the idiotype on an antiviral antibody and a host cell receptor for the virus in question. In this case, the host-cell receptor is envisioned as an internal image of the virus, and the anti-idiotype antibodies can react with the host cells.
• Cytokine Dysregulation - Cytokines have been recently divided into two groups according to the population of cells whose functions they promote: Helper T-cells type 1 or type 2. The second category of cytokines, which include IL-4, IL-10 and TGF-β (to name a few), seem to have a role in prevention of exaggeration of pro-inflammatory immune responses.
• Dendritic cell apoptosis - immune system cells called dendritic cells present antigens to active lymphocytes. Dendritic cells that are defective in apoptosis can lead to inappropriate systemic lymphocyte activation and consequent decline in self-tolerance.^[17]
• Epitope spreading or epitope drift - when the immune reaction changes from targeting the primary epitope to also targeting other epitopes.^[18] In contrast to molecular mimicry, the other epitopes need not be structurally similar to the primary one.
• Epitope modification or Cryptic epitope exposure – this mechanism of autoimmune disease is unique in that it does not result from a defect in the hematopoietic system. Instead, disease results from the exposure of cryptic N-glycan (polysaccharide) linkages common to lower eukaryotes and prokaryotes on the glycoproteins of mammalian non-hematopoietic cells and organs^[19] This exposure of phylogenically primitive glycans activates one or more mammalian innate immune cell receptors to induce a chronic sterile inflammatory state. In the presence of chronic and inflammatory cell damage, the adaptive immune system is recruited and self–tolerance is lost with increased autoantibody production. In this form of the disease, the absence of lymphocytes can accelerate organ damage, and intravenous IgG administration can be therapeutic. Although this route to autoimmune disease may underlie various degenerative disease states, no diagnostics for this disease mechanism exist at present, and thus its role in human autoimmunity is currently unknown.

The roles of specialized immunoregulatory cell types, such as regulatory T cells, NKT cells, γδ T-cells in the pathogenesis of autoimmune disease are under investigation.

As enfermidades autoinmunes poden dividirse en sistémicas e específicas de órgano (ou trastornos autoinmunes localizados), segundo as características clínico-patolóxicas principais de cada doenza.

• Entre as enfermidades autoinmunes sistémicas están: lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, escleroderma, artrite reumatoide, e dermatomiosite. Estas condicións adoitan estar asociadas con autoanticorpos contra antíxenos que non son específicos dun determinado tecido. Así, aínda que a polimiosite é máis ou menos específica de tecido na súa forma de presentarse, pode ser incluída neste grupo porque os autoantíxenos son con frecuencia ARNt sintetases ubicuas.
• Entre as síndromes locais que afectan a órganos ou tecidos específicos están:
  • Endocrinolóxicas: Diabetes mellitus tipo 1, tiroidite de Hashimoto, enfermidade de Addison.
  • Gastrointestinais: Enfermidade celíaca, enfermidade de Crohn, anemia perniciosa.
  • Dermatolóxicas: Pemphigus vulgaris, vitilixe.
  • Hematolóxicas: Anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática.
  • Neurolóxicas: Miastenia gravis.

Utilizando o esquema de clasificación tradicional de enfermidades “específicas de órgano” e “non específicas de órgano”, foron agrupadas moitas enfermidades baixo o paraugas das enfermidades autoinmunes. Porén, moitos trastornos inflamatorios crónicos humanos carecen de asociacións indicadoras de que se trate de inmunopatoloxías dependentes de células B e T. Nos últimos anos quedou firmemente establecido que unha "inflamación contra os propios" tecidos non necesariamente depende de respostas anormais das células T e B.

Isto levou a unha proposta recente para que o espectro da autoinmunidade se deba ver como un “continuo de enfermidade inmunolóxica,” no que as enfermidades autoinmunes clásicas están a un extremo e as enfermidades orixinadas polo sistema inmunitario innato (non linfocíticas) están no outro extremo. Neste esquema, podería incluírse todo o espectro da autoinmunidade. Utilizando este esquema pode considerarse que moitas enfermidades autoinmunes comúns humanas teñen unha inmunopatoloxía mediada polo sistema inmune innato substancial. Este novo esquema de clasificación ten implicacións para entender os mecanismos da enfermidade e para o desenvolvemento da terapia (ver, por exemplo, o artigo de PLoS Medicine seguinte: http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.0030297).

A diagnose de trastornos autoinmunes depende en gran medida do exame do historial do paciente e do recoñecemento físico, e das sospeitas sobre o trasfondo de certas anormalidades derivadas das probas de laboratorio (por exemplo, un valor de proteína C-reactiva elevado). En varios trastornos sistémicos, poden empregarse ensaios serolóxicos para detectar anticorpos específicos. Os trastornos localizados diagnostícanse mellor por inmunofluorescencia de mostras de biopsias. Os autoanticorpos utilízanse para diagnosticar moitas enfermidades autoinmunes. Mídense os niveis de autoanticorpos para determinar o progreso da doenza.

Os tratamentos tradicionais das enfermidades autoinmunes son inmunosupresores, antiinflamatorios (esteroides), ou paliativos.^[4] Úsanse terapias non inmunolóxicas como as hormonais na tiroidite de Hashimoto ou diabetes mellitus de tipo 1 para tratar episodios de respostas autoagresivas, polo que son tratamentos paliativos. A modificación da dieta limita a severidade da enfermidade celíaca. O tratamento con esteroides ou NSAID (antiinflamatorios non esteroideos) limita os síntomas inflamatorios de moitas enfermidades. As inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) utilízanse para a, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) e a síndrome de Guillain–Barré (GBS). As terapias inmunomodulatorias, como as de antagonistas do factor de necrose tumoral TNFα (por exemplo, o etanercept), o axente que reduce a poboación de células B rituximab, o anti-receptor de IL-6 tocilizumab e o bloqueante da coestimulación abatacept mostraron ser útiles para tratar artrite reumatoide (RA). Algunhas destas inmunoterapias poden asociarse cun incremento do risco de ter efectos adversos, como a susceptibilidade a infeccións.

Unha aproximación experimental é a terapia helmíntica (con vermes parasitos), na que se inoculan no paciente nematodos (helmintos) parasitos intestinais específicos. Actualmente hai dispoñibles dous tratamentos moi relacionados, a inoculación con ovos de Necator americanus, ou de Trichuris suis.^{[20][20][21][22][23][24]}

A vacinación de células T tamén está sendo explorada como unha posible terapia futura para os trastornos autoinmunes.

• Enfermidade autoinmune
• Autoinmunidade protectora

• The Autoimmunity Blog
• Autoimmunity – an Introduction
• Immune Tolerance Network: fonte orientada á investigación
• Nobel Prize The 1960 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded to Frank M. Burnet and Peter B Medawar.
• [4] A autoinmunidade pode ser causada por toxinas do ambiente
• The Immunology Database and Analysis Portal - fonte de datos de referencia e experimentación en inmunoloxía