Sinalización autócrina

"Autócrino" redirixe aquí.

A sinalización autócrina é un tipo de sinalización celular na cal unha célula segrega unha hormona ou mensaxeiro químico (chamado axente autócrino) que se une a receptores autócrinos da superficie da propia célula, producindo unha serie de cambios en dita célula.^[1] É unha forma de sinalización diferente das sinalización parácrina, intrácrina e xustácrina ou da sinalización endócrina clásica.

Un exemplo de axente autócrino é a citocina interleucina-1 nos monocitos. Cando os monocitos producen interleucina-1 en resposta a estímulos externos, este pode unirse a receptores de superficie da propia célula que o produciu.

Outro exemplo ten lugar nos linfocitos T activados, é dicir, cando unha célula T é inducida a madurar ao unirse a un complexo péptido:MHC situado sobre unha célula presentadora de antíxenos profesional e polo sinal coestimulatorio B7:CD28. Despois da activación, os receptores de IL-2 de "baixa afinidade" son substituídos por receptores IL-2 de "alta afinidade" que constan de cadeas α, β, e γ. A célula despois libera IL-2, o cal se une aos seus propios receptores IL-2 novos, o que causa unha autoestimulación e finalmente unha poboación monoclonal de células T. Estas células T poden seguir realizando funcións efectoras como a activación de macrófagos, activación das células B, e a citotoxicidade mediada por células.

O desenvolvemento de tumores é un complexo proceso que require a división celular, crecemento e supervivencia das células. Unha maneira utilizada polos tumores para regular á alza o crecemento e supervivencia das células é por medio da produción autócrina de factores de crecemento e supervivencia. A sinalización autócrina é esencial na activación do cancro e tamén para proporcionar aos tumores sinais de crecemento autosostido.

Normalmente, a vía de sinalización Wnt leva á estabilización da β-catenina por medio da inactivación dun complexo proteico que contén os supresores de tuimores APC e axina. Este complexo de destrución normalmente desencadea a fosforilación da β-catenina, inducindo a súa degradación. A desregulación da vía de sinalización Wnt autócrina por medio de mutacións na APC e na axina foi ligada á activación de varios tipos de cancro humano.^[2][3] As alteracións xenéticas que levan á desregulación da vía Wnt autócrina dan lugar á transactivación do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) e outras vías, que á súa vez contribúen á proliferación de células tumorais. No cancro colorrectal, por exemplo, as mutacións na APC, axina, ou β-catenina promoven a estabilización da β-catenina e a transcrición de xenes que codifican proteínas asociadas ao cancro. Ademais, no cancro de mama humano, a interferencia coa vía de sinalización Wnt desregulada reduce a proliferación e supervivencia do cancro. Estes descubrimentos suxiren que a interferencia coa sinalización Wnt a nivel de ligando-receptor pode mellorar a efectividade das terapias contra o cancro.^[3]

A interleucina 6 (IL-6) é unha citocina que é importante en moitos aspectos da bioloxía celular incluíndo as respostas inmunes, supervivencia celular, apoptose, e proliferación.^[4] Varios estudos sinalaron a importancia da sinalización IL-6 autócrina nos cancros de pulmón e mama. Por exemplo, un grupo de investigación atopou unha correlación positiva entre o STAT3 (pSTAT3) fosforilado na tirosina activado persistentemente, atopado no 50% dos adenocarcinomas de pulmón, e a IL-6. Posteriores investigacións revelaron que os mutantes para EGFR podían activar a vía do STAT3 oncoxénica por medio da regulación á alza da sinalización autócrina por IL-6.^[5]

De xeito similar, a sobreexpresión de HER2 dáse en aproximadamente a cuarta parte dos casos de cancro de mama e correlaciónase cun prognóstico peor. Investigacións recentes indicaron que a secreción de IL-6 inducida pola sobreexpresión de HER2 activaba o STAT3 e alteraba a expresión xénica, o que daba lugar a un bucle autócrino da expresión de IL-6/STAT3. Tanto en ratos coma en humanos os modelos in vivo de cancros de mama que sobreexpresan HER2 dependen claramente desta vía de sinalización HER2–IL-6–STAT3.^[6] Noutras investigacións atopouse que os niveis séricos altos de IL-6 correlaciónanse cun mal prognóstico nos tumores de cancro de mama, e a sinalización autócrina por IL-6 inducía características malignas en mamosferas que expresaban Notch-3.^[7]

Outro axente implicado na sinalización do cancro autócrina é o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF). O VEGF, producido polas células de carcinoma, actúa por sinalización parácrina en células endoteliais e por sinalización autócrina en células de carcinoma.^[8] As probas indican que o VEGF autócrino está implicado en dous aspectos principais dun carcinoma invasivo: a supervivencia e a migración. Ademais, a progresión do tumor selecciona células que son dependentes de VEGF, o que pon en cuestión a crenza de que o papel do VEGF no cancro está limitado á anxioxénese. Estas investigacións suxiren que as terapias que teñen como diana o receptor do VEGF poden afectar á supervivencia do cancro e á invasión ademais de á anxioxénese.^[8][9]

A metástase é unha das causas principais da morte por cancro, e non hai estratexias efectivas para previr ou parar esta invasión de células cancerosas. Un estudo atopou que a sinalización autócrina por PDGFR exerce un papel esencial no mantemento da transición epitelial-mesenquimal (EMT) in vitro, a cal se sabe que esta correlacionada coa metástase in vivo. Os autores indican que o potencial metastático das células epiteliais mamarias oncoxénicas requiría un bucle de sinalización autócrina por PDGF/PDGFR, e que compría a cooperación da sinalización autócrina por PDGFR coa Ras oncoxénica para a supervivencia durante a transición epiteilial-mesenquimal. A sinalización autócrina por PDGFR tamén contribúe ao mantemento da transición epitelial-mesenquimal, posiblemente por medio da activación de STAT1 e outras vías. Ademais, a expresión de PDGFRα e β correlaciónase co comportamento invasivo nos carcinomas mamarios humanos.^[10] Isto indica as numerosas vías por medio das cales a sinalización autócrina pode regular o proceso metastático dun tumor.

Os crecentes coñecementos sobre o mecanismo que está detrás da sinalización autócrina na progresión do cancro puxeron de manifesto novos enfoques para os tratamentos terapéuticos. Por exemplo, a sinalización Wnt autócrina podía proporcionar unha nova diana para a intrvención terapéutica por medio de antagonistas de Wnt ou outras moléculas que interfiren coas interaccións ligando-receptor da vía Wnt.^[2][3] Ademais, a produción de VEGF-A e a activación de VEGFR-2 na superficie de células de cancro de mama indican a presenza dun bucle de sinalización autócrina que permite que as células de cancro de mama promovan o seu crecemento e supervivencia por fosforilación e activación de VEGFR-2. Este bucle autócrino é outro exemplo de diana terapéutica prometedora.^[8]

Nos cancros de mama con sobreexpresión de HER2, as relacións da sinalización HER2–IL-6–STAT3 podería ser a diana para desenvolver novas estratexias terapéuticas.^[6] Os inhibidores da HER2 quinase, como lapatinib, tamén demostraron unha eficacia clínica nos cancros de mama que sobreexpresan HER2 ao alteraren o bucle autócrino mediado pola neurregulina-1 (NRG1).^[11]

No caso da sinalización por PDGFR, a sobreexpresión dun PDGFR dominante negativo ou a aplicación do fármaco contra o cancro STI571 son dúas estratexias que están a ser exploradas para a interferencia terapéutica coa metástase en ratos.^[10]

Ademais, poden desenvolverse fármacos que activen a sinalización autócrina en células cancerosas, a cal non se produciría doutro modo. Por exemplo, unha pequena molécula mimética de Smac/Diablo que contrarresta a inhibición da apoptose potencia a apoptose causada por quimioterápicos por medio do factor de necrose tumoral alfa (TNFα) segregado autocrinamente. En resposta á sinalización por TNFα autócrina, a molécula mimética Smac promove a formación dun complexo activador da caspase 8 dependente de RIPK1, o que leva á apoptose.^[12]

En estudos recentes informouse da capacidade das células cancerosas resistentes a fármacos de adquirir sinais mitoxénicos a partir de bucles autócrinos previamente desaproveitados, causando a recorrencia dun tumor.

Por exemplo, malia o estendida que está a expresión dos receptores do factor de crecemento epidérmico (EGFRs) e dos ligandos da familia do EGF en cancro de pulmón de células non pequenas (NSCLC, non-small-cell lung cancer), os inhibidores da tirosina quinase específicos de EGFR como gefitinib mostraron un éxito terapéutico limitado. Proponse que esta resistencia se debe a que as vías de sinalización do crecemento autócrinas diferentes de EGFR son activas nas células de dito cancro pulmonar. O perfil de expresión xénica revelou a prevalencia de factores de crecemento de fibroblastos específicos (FGFs) e receptores FGF en liñas celulares de cancro de pulmón de células non pequenas, e atopouse que FGF2, FGF9 e os seus receptores inclúen un bucle de factor de crecemento autócrino que é activo nun conxunto de liñas celulares de dito cancro resistentes a gefitinib.^[13]

No cancro de mama, a adquisición de resistencia a tamoxifen é outro problema terapéutico importante. A fosforilación de STAT3 e a expresión de RANTES increméntanse en resposta ao tamoxifen nas células de cancro de mama humano. Nun estudo recente, atopouse que STAT3 e RANTES contribúen ao mantemento da resistencia ao fármaco ao regularen á alza sinais antiapoptóticos e inhibiren a clivaxe das caspases. Estes mecanismos da sinalización autócrina de STAT3-RANTES suxiren unha nova estratexia para o mantemento dos pacientes con tumores resistentes a tamoxifen.^[14]

• Sinalización parácrina, unha célula produce un sinal que induce cambios nas células veciñas
• Intrácrino
• Hormona local
• Sistema endócrino

• Autocrine signaling Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• "Modos de sinalización autócrino e xustácrino" - ilustración en sysbio.org