Lupus

Sistemik Lupus Eritamozus
Diğer adlar	Lupus, Kelebek hastalığı
Genç bir kadında tipik kelebek-yarası görünümü.
Uzmanlık	İMmünoloji, Romatoloji, Dermatoloji
İlaç	İmmünsüpresif ilaçlar

Lupus, teknik adıyla Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) (Systemic Lupus Erythematosus) veya Yaygın Lupus Kızarıklığı, Otoimmun, Kelebek Hastalığı kökenli multisistem hastalıklarının en sık görülen tipik örneğidir. Lupus sözcüğü, Latincede “kurt” anlamında olup ciltte çıkan yaraların yıkıcı özelliğini ifade eder. 1872 yılında Kaposi, hastalığın sadece cildi değil vücudun değişik organlarını etkileyen bir hastalık olduğunu fark etmiştir. Otoimmun antikorların büyük bölümü ANA (antinükleer antikor) niteliğindedir. Sessizce gelişebilir ya da akut olarak başlar. Ateşli ataklar biçiminde alevlenmeler gösterir. Organizmanın tümünü etkileyebilir, ancak deri, eklemler, böbrekler ve seröz zarlar zarar gören başlıca dokulardır.^{[1][2][3][4][5][6]}

SLE tip III aşırı duyarlılık reaksiyonları için çok iyi bir örnektir; oluşan immun kompleksler dokulara birikir. Damarlar, eklemler ve böbrekler en çok etkilenen dokulardır. Tip II (sitotoksik tip) aşırı duyarlılık reaksiyonu niteliğindeki tepkilerde eritrositlere, trombositlere ve lökositlere karşı oluşan sitotoksik antikorların varlığında rastlanır.^[1][2][3][6]

Virüsler (EBV), genetik yatkınlık (class II DR ve DQ türü MHC antijenlerinin varlığı) ve bazı ilaçlar (prokainamid) gibi çeşitli tetikleyici faktörlerin yanı sıra yoksulluk ve etnik nitelikler gibi ikincil faktörler de önemlidir. SLE'yi tetikleyen faktör ne olursa olsun, süreç başlayınca immun tolerans yitirilir ve doku antijenlerine karşı tepkiler oluşmaya başlar. Otoreaktif CD4+ lenfositlerinin uyarmasıyla birlikte poliklonal B-lenfositleri otoantikor üretimine başlar. Otoantikorlar ve doku antijenlerinin oluşturduğu immun kompleksler dokulara birikir. SLE, sessiz dönemleri izleyen alevlenmeler gösterir. Hipertansiyon, santral sinir sistemi etkilenmesi ve böbrek patolojisi olmayan hastalar immunosupressif tedaviye çok iyi yanıt verirler.^[1][2][3][6]

Hastalık en çok doğurgan çağdaki kadınları (15-45 yaş) etkiler, hastaların 2/3'si genç ve orta yaşlı kadınlardır (tetikleyici faktör: östrojen). Bu yaş grubundaki kadın erkek oranı dokuza birdir. Ergenlik öncesi çocuklarda hastalığa yakalanan erkek çocukların oranı erişkinlere oranla daha yüksektir. Kız çocuklarda erkek çocuklara oranla hastalık 3 kat fazladır. Tüm SLE vakalarının %15-20'sini çocuklar oluşturur. SLE yılda bir milyonda 5 çocuğu etkileyen seyrek bir hastalıktır. Ergenlik öncesi seyrek görülen SLE'nin 5 yaşından önce ortaya çıkması ise oldukça nadirdir.

İnsidansı 19 yaş öncesinde: 6-18.9/100.000

Hispanikler, siyahiler, native amerikalılar ve güney asyalılarda daha sık

SLE'nin başlamasında ve devam etmesinde genetik olarak yatkın bireylerde çevresel faktörlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Siyah ırkta, uzak doğuda ve Amerikan yerlilerinde, bazı ailelerde SLE sıklığında artma olduğu gösterilmiştir. Eğer bir aile bireyinde SLE varsa, tek yumurta ikizlerinde SLE gelişme riski yaklaşık %30 ve diğer birinci derece akrabalar için %5 artmıştır..^{[1][2][3][4][5][6]}

Çevresel faktörlerin genetik yatkınlığı olan bireylerde tetikleyici rol oynadığı düşüncesi ağır basmaktadır. Bu faktörler içerisinde özellikle viruslar, ultraviyole ışığı ve ilaçlar sayılabilir. SLE gelişmesinde kadın cinsiyeti de önemli bir risk faktörüdür (tetikleyici faktör: östrojen).^[1][2][3][6]

Hastalığın temel nedeni akut faz reaktanı denen ve immun sistemi inflamasyon durumuna geçmesini uyaran maddelerin fonksiyon bozukluğudur. Bu akut faz reaktanlarından hastalıkta en önemli oluşturucu etken CRP(C reaktif protein)'dir. CRP fonksiyon olarak vücudumuzdaki yangısal (inflamatuvar) olaylarda hasarlanıp yıkılabilen "insan dokusu" hücrelerinin "DNA histonu,hücre zarı glikoproteinleri" gibi insana özgü yıkım artıklarına yapışır ve kompleman yolunu uyarır.Bununla birlikte bölgeye gelen makrofajlar ve lenfositler, doku yıkım artıklarına yapışmış CRP'leri tanıyarak CRP sayesinde kendi vücuduna ait olan antijenleri tanımış olurlar.Kendi antijenlerini tanıyan bu immun sistem hücreleri kendi antijenlerine karşı tolerans geliştirir böylece herhangi bir otoimmun durum oluşmaz.^[4][5]

Sıklıkla genç kadınlarda klinik semptomlar başlamadan önce dramatik olarak serum CRP miktarı çok çok azalır; bu nedenle vücutta her an olan inflamatuvar durumlarda hasarlanan insan doku hücre antijenleri CRP ile işaretlenemez; bu nedenle bölgeye gelen immun sistem hücreleri kendi vücut antijenlerini özellikle insan Kromozomunun DNA histon proteinlerini yabancı bir antijen olarak algılar ve DNA proteinlerine karşı otoimmun saldırıya neden olacak Antinükleerotoantikor(ANA)'ları üretir. ANA antikorları otoantikor görevi görerek sağlıklı insan hücrelerinin çekirdeğindeki kromozom proteinlerine bağlanır bu durum kromozomu hasarladığı için doku hasarına yol açan patolojik süreçleri başlatır.^[5]

Vücudumuzda sürekli subklinik bir yangı (inflamasyon) mevcuttur. Yangıda immun sistem hücrelerinden salınan IL-1,IL-6, TNF-alfa gibi sitokinler Karaciğer hücrelerini (hepatositler) uyararak CRP, Serum Amiloid proteinleri gibi akut faz reaktanlarının üretilip kana verilmesine yol açar.^[4][5] Fakat, SLE'de ağır bir yangısal süreç olmasına karşın CRP ve diğer akut faz reaktanlarının serum düzeyi sıklıkla normal veya göreceli olarak azalmıştır.^[5] Oysa SLE dışındaki Romatoid artrit gibi inflamatuar romatizmal hastalıklarda CRP ve diğer akut faz reaktanları serum düzeyi normalin kat kat üstünde değerlerdedir.^[5] Bu durum aşağıdaki iki nedenden ötürü SLE'nin oluşum mekanizmasını açıklar:

• Hepatositlerde sitokinleri algılayan reseptörlerin eksik sentezlenmesi veya herediter(genetik),edinilmiş reseptör mutasyonları^[5]
• Hepatositlerde akut faz reaktanı sentez bozuklukları^[5]

Bunun gibi hipotezlerde olduğu öne sürülmüş problemler serum CRP ve akut faz reaktanı miktarını göreceli olarak düşürür.^[5]

• Plazma proteinleri: kompleman komponentleri, pıhtılaşma faktörleri,
• Hücre yüzey (protein-fosfolipid) antijenleri: lenfosit, trombosit, nötrofil, eritrosit,
• İntrasellüler sitoplazmik komponentler: mikrofilamanlar, mikrotübüller, lizozomlar, ribozomlar, RNA,
• Hücre çekirdekleri: nükleer DNA ribonükleoproteinler, histonlar.

Bunlar arasında en önemlisi çekirdek antijenlerine karşı oluşan otoantikorlardır. Çift sarmallı DNA'ya ve solubl nükleer antijen (Smith antijeni; Sm) kompleksine karşı oluşan otoantikorların varlığı özellikle patognomoniktir; bu iki otoantikora “antinükleer antikor (ANA)” adı verilir. Sistemik bulguların izlendiği Sistemik Lupus olgularında değişik nitelikleri olan antinükleer antikorlar (ANA) saptanır.

Antinükleer antikorlar (ANA) 4 farklı nitelik taşırlar:

• (1) Anti-DNA antikorları
• (2) Anti-histones antikorları
• (3) Anti-nonhiston proteinlerine (RNA) karşı oluşan antikorlar
• (4) Anti-nükleolus antijenlerine karşı oluşan antikorlar

Ayrıca 2 tür otoantikor daha vardır;

• Şekilli kan elemanlarına (eritrosit, lenfosit, trombosit) karşı oluşan antikorlar
• Fosfolipidlere karşı oluşan antikorlar (antifosfolipid antikorları)

Patolojik süreçlerde, sık hasarlanan doku genelde böbreklerdir. Bunun yanı sıra klasik romatolojik hastalık kuralına bağlı olarak eklemler (artrit), kan damarları, deri (kelebek tarzında yüz döküntüsü, fotosensivite) ve gastrointestinal sistem (bulantı, kusma, malabsorbsiyon) etkilenmeleri saptanır. Seröz zarlarda (periton, perikard, plevra) doku yıkımı olur. Klinik bulgular bu patofizyolojik süreçler üzerinden şekillenir.^[4][5]

Ortaya çıkan kronik otoimmun süreçte çok sayıda otoantikor oluşur ve çok sayıda organ etkilenir. Doku ve çekirdek antijenleri ile kendilerine karşı oluşan otoantikorlardan oluşan immun kompleksler her yerde birikebilir; bu nedenle, SLE'de her dokunun ya da organın etkilendiği varsayılır.^[1][2][3][6]

Deri: özellikle güneş gören bölgeler önemlidir. Örneğin yüz derisindeki döküntüler; burun sırtı gövdesi, yanaklara doğru uzanan simetrik iki kanat gibi algılanan kelebek biçimindeki eritemli döküntü oldukça tipiktir. Benzer döküntülere ekstremitelerde ve gövdede rastlanabilir. Bu alandan alınan doku örneklerinde, ödem, perivasküler lenfosit infiltrasyonu ve epitelin bazal hücrelerinde dejenerasyon izlenir. İmmunofloresan incelemelerde, dermoepidermal sınırda lineer nitelikte immunoglobulin ve kompleman varlığı saptanır (lupus çizgisi). Damarlarda fibrinoid nekroz içeren akut nekrotizan vaskülit bulguları görülebilir. Eritemli döküntülerin yanı sıra büllöz, maküler, papüler ve ülseröz lezyonlar da oluşabilir.

Böbrekler: hastaların ¾ 'ünde glomerül kapiller yumaklarında glomerülonefrit (lupus nefriti) bulgularına yol açan ANA+IgG kompleksleri ve kompleman birikmeleri, hastaların bazılarında ayrıca vaskülit ve interstisiyel nefrit bulgularına rastlanır. İmmunofloresan ve EM incelemelerinde SLE hastalarının %90'ında immun komplekslere ve kompleman birikmelerine rastlanabilmektedir. Birikmeler immunofloresan mikroskopide genellikle granüler yapı gösterir.  İmmun komplekslerin ve komplemanın birikme niteliğini (mezangial, membranöz, tüm glomerül) ve niceliğini etkileyen faktörler bilinmemektedir.

WHO sınıflandırmasında başlıca 4 tip lupus nefriti vardır;

Normal böbrek (ışık, immunofloresan ve EM patoloji yok): yaklaşık %10

1. Mezangial glomerülonefrit
2. Fokal proliferatif glomerülonefrit
3. Diffuz proliferatif glomerülonefrit
4. Membranöz glomerülonefrit

Lupus nefritlerinde interstisiyum ve tubulus etkilenmeleri kaçınılmaz bulgudur; özellikle diffuz proliferatif glomerülonefritlerde belirgindir. Tubulus bazal membranlarında ve interstisiyel damarlarda granüler birikmeler görülebilmektedir.

Eklemler: Eklem ağrıları yakınmalarının nedeni mikroskopik incelemelerde saptanan sinovit bulgusudur; ancak eklem yüzeylerinde destrüksiyon yoktur (nonerozif sinovit). Akut sinovit olgularında, sinovyal yüzeylerde güçlü fibrin ve nötrofil polimorf eksüdasyonu, sinovyal dokuda ise perivasküler lenfosit kümeleri izlenir.

Solunum sistemi: Fibrinli plöritin yanı sıra akciğer ödemi, pnömoni, intra-alveoler kanamalar, restriktif akciğer hastalığına bağlı pulmoner hipertansiyon görülebilir.

Dolaşım sistemi: Fibrinli perikarditin yanı sıra non-infektif myokardit, abakteriyel (non-infektif) verrüköz endokardit (Libman-Sacks endokarditi), vena porta trombozu, derin ven trombozu, arteryel trombozlar (serebral ve oküler iskemi), koroner yetmezliği bulguları (angina, infarkt), sistemik tromboembolizm ve komplikasyonları, akut nekrotizan vaskülit (deri ve iskelet kası) izlenir.

Seröz zarlar: Perikard, plörit ve peritonit görülür. Akut olgularda fibrin eksüdasyonu vardır. Fibrinin organizasyonuyla perikard, plevra ve periton yapışıklıkları oluşur.

Karaciğer: Portal sistem damarlarında akut vaskülit, periportal alanlarda lenfosit infiltrasyonu görülebilir.

Santral sinir sistemi: Akut vaskülit komplikasyonu olan psikiyatrik ve nörolojik bozukluklar, kanamalar ile tromboz ve tromboembolizm nedeniyle oluşan iskemik infarktlar görülmektedir.

Lenforetiküler sistem: Orta derecede splenomegali vardır; A.penicillaris çevresinde soğan kesiti izlenimi veren, damar lümenlerinin daralmasına neden olan güçlü perivasküler fibrozis ve vaskülit bulguları izlenir. Kemik iliği yaymalarının mikroskopisinde lupus hücreleri saptanabilir. Lenf düğümleri büyüyebilir; büyükçe lenf düğümlerindeki folikül sayısı artmıştır, germinatif merkezler geniştir(reaktif lenfadenopati).

Gebelik: Spontan abortuslar sıktır.

Lab testleri: Kardiyolipin antijenlerine bağlanan antifosfolipid antikorları nedeniyle yalancı (+) sifilis testi, in vitro pıhtılaşma testlerinin etkilenmesi izlenebilir.

Türkiye'de SLE'nin hangi sıklıkla görüldüğü araştırılmamıştır. Bu tür araştırmaların yapıldığı ülkelerde 100.000 kişide 40 ila 100 kişide görülür. Her yaşta ortaya çıkabilirse de, en sık 13-40 yaşları arasında görülür. Hastaların %90'ı doğurganlık yaşındaki kadınlardır (tetikleyici faktör: östrojen). Kadın/Erkek oranı 9/1dir. SLE, çocuklarda ve yaşlılarda da görülür.^{[1][2][3][4][5][6]}

Hastalığın başlangıcında hastalarda yorgunluk ve eklem şişmesi gibi bir veya iki yakınma olur. Sonra SLE'nin diğer özellikleri gelişebilir. Tutulan organlara göre hastalığın şiddeti hastadan hastaya değişir. Lupus hastalığı tamamen ortadan kalkmayan ancak alevlenen ve sönen, belli dönemlerde ilaçlarla yatıştırılması gereken bir hastalıktır. Tanı konduğunda çoğu hastada yorgunluk, ateş ve kilo kaybı gibi yakınmalar görülür.^[1][4][5]

SLE'li hastaların yaklaşık %90'ında ilk yakınma eklem yangısı (artritis) veya eklem ağrısıdır (artralji). Lupus'a bağlı eklem yangısı çoğunlukla eklemlerde kalıcı hasar ya da şekil bozukluğuna neden olmaz. Deri, saç ve vücudun ıslak yüzeylerinde (mukoza) görülen bozukluklar SLE'nin ikinci en sık görülen belirtileridir (Hastaların %85'inde). SLE'de birçok değişik tipte deri belirtileri görülebilir. Her iki yanak ve burun köprüsünü kaplayan, burun ve dudak arası oluklarda görülmeyen, karşıdan bakınca gövdesi burun olan bir kelebekmiş gibi görünen kırmızımsı döküntü (malar döküntü) olabilir. Ayrıca kurdeşen, sivilce, çıban benzeri yaralar, harita tarzı görünüm, cilt altı yağ dokusu yangıı(inflamasyon'u), saç dökülmesi gibi diğer deri belirtileri de görülebilir. Bazen ağız ya da burun içinde zaman zaman acı verebilen yaralar çıkabilir. Raynaud belirtisi (soğukta el veya ayakta ortaya çıkan beyazlaşma, morarma ardında kızarma) görülebilir.

Hastaların %50-60'ında fotosensitivite (ışık duyarlılığı) bulunur.Güneş ışınları ile cilt yakınmaları artabilir ayrıca genel olarak hastalıkta da alevlenme görülebilir. Yaklaşık %50 hastada klinik olarak belirgin böbrek tutulumu olur. Böbrek yetmezliği SLE hastalarında önemli bir ölüm nedenidir. SLE'de akciğer, kalp veya karın zarı yangısı ortaya çıkabilir. Nefes almakla, öksürmekle artan yan ağrısına neden olabilir. Buna rağmen akciğer filmlerinde bozukluk görülmeyebilir. SLE kalbin tüm tabakalarında yangıya neden olabilir. Libman-Sacks endokarditi (kalbin iç tabakasının yangısı) SLE'nin tipik kalp bulgusudur. Lupusta kalp kapakçığı hastalığı da görülebilir. Damar bulgusu bulgu olarak da hastaların %10'unda daha çok bacaklarda damar içi pıhtılaşma gelişir. Sinir sistemi belirtiler de bu hastalarda oldukça değişiktir. Hastalarda psikoz, depresyon gibi bulgular yanında sara nöbetleri, beyin kanaması, geçici felçler görülebilir. Psikiyatrik bulgulardan depresyon, psikoz kortizon kullanımına da bağlı olabilir. Bu durumda ilacı kesmek gerekir.

Hastaların %50' sinde mide bağırsak sistemi bulguları saptanır. İştahsızlık, bulantı, kusma en sık olanlarıdır. Bu bulgular karın zarı yangısına, bağırsağın damarsal hastalığına veya ilaç tedavilerine bağlı olabilir. Mide bağırsak tutulumu, yemek borusuna ait bulgular, bağırsağı besleyen damarların yangısı, yangılı bağırsak hastalıkları, pankreas yangısı veya karaciger hastalığı şeklinde kendini gösterir. Hafif veya orta derecede dalak büyüklüğü hastaların %20'sinde saptanır. Klinik olarak hastalığın aktif olduğu dönemlerde, hastaların yarısında boyun, koltukaltı ve kasıkta bezeler (lenf bezleri) ortaya çıkabilir. Hastaların küçük bir kısmında önemli derecede kan hücre yıkımı görülür. Bunu dışında diğer kan hücrelerinde de anormallikler ve azalmalar görülebilir.

Eklem ağrıları ile birlikte vücudun birden fazla sistemini etkileyen hastalığı olan kişilerde SLE'den şüphelenilmelidir. Tanı için ilk önce AntiNükleer antikor (ANA) testi yapılmalı ve pozitif çıkan bu test sonrasında anti-dsDNA ve anti-ENA testleri gerçekleştirilmelidir. Tanı bu testlerin sonuçlarına göre verilmelidir. ANA'nın (antinükleer antikor) pozitif çıkma durumu, sadece SLE hastalarında görülen bir durum değildir. Bu pozitiflik SLE düşündürmesine karşın nihai tanı için yeterli değildir. Aynı aileden anti-DNA adı verilen bir tahlil ise daha çok Lupus'a özgüdür. Hastaların yaklaşık üçte ikisinde bulunur.^{[1][2][3][4][5][6]}

SLE iyileşme ve alevlenme dönemleriyle seyreden bir hastalıktır. Alevlenme dönemlerinde kortizon dışı antiromatizmal ilaçlar, sıtma ilaçları, kortizon ve immunsupresif (bağışıklı sistemini baskılayıcı) ilaçlar kullanılabilir.tedavide en çok kullanılan ilaç kortikosteroidlerdir.^[4][5][6]

Kortizonun kullanılmaya başlanmasından önce ölümcül olabilen bu hastalıkta bağışıklık sistemini düzenleyen tedaviler sayesinde hastalık kontrol altında tutulabilmektedir. Sistemik tam olarak ortadan kaldırılabilen bir hastalık değildir.^[1][4][5][6]

• Malar Döküntü : Yüzde burun dudak arası oluğun üst tarafında kızarık döküntü
• Diskoid Döküntü : Yüzde ya da vücudun başka bölgelerinde ortaya çıkabilen, yüzeyden kabarık, kızarık, iyileştiğinde çökük, soluk bir nedbe birakan cilt döküntüsü.
• Fotosensitivite : Cildin güneşte kızarıp kabarması.
• Oral Ülserler : Ağız içinde, özellikle üst damakta, genellikle ağrısız olduğu söylenen bir iki milimetre çapında yaralar.
• Artrit : Eklemlerin şişmesi ve ağrıması.
• Serozit : İç organların yüzeylerini döşeyen zarlarda iltihaplanma
• Renal Bozukluklar : Böbreğin iltihaplanması.
• Nörolojik Bozukluklar : Merkezi ya da çevresel sinir sisteminin iltihaplanma nedeniyle bozuk çalışması.
• Hematolojik Bozukluklar : Bağışıklık sisteminin yanlış çalışmasından dolayı kanın değişik hücrelerinin sayısında azalma.
• İmmunolojik Bozukluklar : Bağışıklık sisteminin, vücudun kendi dokularına karşı savunma proteinleri (antikorlar) üretmesi.
• ANA Pozitifliği : Vücudumuzun hücre çekirdeklerine karşı gelişmiş bir antikor.

(4 ve üzeri tanı kriteri taşıyanların yüksek olasılıkla lupus hastası olduğu düşünülür. Sınıflama kriterleri günlük uygulamada tanı koymaktan çok, klinik çalışmalara alınan hastaların yüksek olasılıkla sözü edilen hastalığı taşıdığından emin olmak için kullanılır.

Aritmi tedavisinde kullanılan procainamide, hipertansiyon tedavisinde kullanılan hydralazine ile tüberküloz tedavisinde kullanılan isoniazid SLE'da görülenlere benzer bulgulara yol açabilmektedir. Bu tür lupus sendromları genellikle 50 yaş üzerindeki bireylerde ve cinsiyet ayrımı olmaksızın ortaya çıkar. Örneğin, procainamide alan hastaların %80'inde pozitif ANA ile birlikte pozitif antihiston otoantikorlarının bulunması tipik bir labotatuvar bulgusudur. İmmun kompleksler de vardır. Klinikte ateş, poliartrit ve poliserözit dışında belirgin bir bulgu (böbrek ve beyin etkilenmesi) saptanmaz. Ayrıca RF oluşabilir, Coombs testi pozitif, sifilis testleri ise yalancı pozitif bulunur. Oysa tıpkı SLE'da olduğu gibi burada da poliklonal B-lenfositleri aktive eden otoreaktif CD4+ lenfositlerinin etkinliği vardır. Neden olan ilacın kesilmesiyle birlikte yukarıdaki bulguların tümü giderek kaybolur.^[1][2][3]

Lupus eritematozusun deriyi etkileyen lokalize tipidir. Yüzde derisi ile saçlı deride eritemli ve depigmante alanlar ortaya çıkar. Dermo-epidermal sınırda lineer immunoglobulin ve kompleman birikmesinin bulunmasıyla SLE'a benzer; ancak, SLE'da lezyon olmayan deri alanlarında da benzer birikmeler varken, diskoid lupusta sağlıklı deriden alınan örneklerde immunoglobulin ve kompleman birikmesi yoktur. Seroloji testlerde yalnızca ANA pozitiftir.^[1][2][3]

Vücut derisinde UV ışınlarıyla tetiklenen papüller ve annüler lezyonların ortaya çıktığı bir tablodur. Lezyonlar kendiliğinden iyileşir. Serolojik incelemelerde ribonükleoprotein kompleksine (SS-A ya da Ro antijeni) karşı oluşan otoantikorlar ile HLA-DR3 genotip ilişkisi izlenir.^[1][2][3]

Wikimedia Commons'ta Lupus ile ilgili ortam dosyaları bulunmaktadır.

• Curlie'de Lupus (DMOZ tabanlı)