Kinga asili dhidi ya malaria

Kinga asili dhidi ya malaria ni hali ya kawaida katika sehemu nyingi za ulimwengu pale maambukizi ya malaria hutokea. Kinga hiyo hutokea kupitia mabadiliko kwenye mfumo kinga ambao huongeza kinga dhidi ya maambukizi haya na pia mabadiliko katika seli nyekundu za damu ambayo hukinga uwezo wa vimelea vya malaria kuvamia na kujizalisha ndani ya seli hizo.

Upinzani wa mwili wa mtu dhidi ya malaria, basi, haihusishi tu jeni za seli za damu, kama vile ukosefu wa damu usio wa kawaida, ugonjwa wa upungufu wa Glukosi-6 fosfati dehidrogenesi na Antigeni Duffy, ambayo hutoa ukingaji usiofanya kazi, lakini pia jeni zinazohusika katika ukingaji kama vile upatanifu-hosto wa jeni tata, ambazo hudhibiti miitikio geuzi ya kinga. Upinzani unaotolewa na seli za damu huchangia kuishi kupitia miaka ya hatari ya utotoni mapema, huku kinga iliyodhamiriwa na mabadiliko ya majibu ya kinga ni muhimu zaidi kwa watoto wakubwa na watu wazima wanaoishi maeneo ambayo malaria imezoeleka.

Malaria imetia shinikizi kubwa kabisa iliyowahi kujulikana kwa jenomu ya binadamu tangu uanzishaji wa kilimo katika kipindi cha miaka 10,000 iliyopita ^[1] Aina kadhaa za kurithiwa za erithrositi zimekuwa kawaida katika sehemu nyingi za zamani ambapo zilijulikana kama sehemu za malaria duniani kutokana na uteuzi ulioonyeshwa na vimelea hivi. Uteuzi huu ulikuwa muhimu kihistoria kama kumbukumbu ya mfano wa kwanza ugonjwa kama wakala wa uteuzi wa kawaida katika binadamu Pia ilikuwa mfano wa kwanza wa kinga ya kudhibitiwa na jeni isiyo fanya kazi ambayo hufanya kazi mapema hali ya maambukizi, ikifuata kinga inayobadilika badillika ambayo huchangia madhara baada ya siku kadhaa. Katika malaria, kama magonjwa mengine, kinga-ndani huelekez na huchochea kinga-geuzi.

Matokeo ya mageuzi hutokana na mabadiliko kwa jeni mara kwa mara miongoni mwa watu. Viwango vya mara kwa mara pale ambapo jeni hubadilika, na hali ambayo bado hubaki imara, ilifafanunuliwa kupitia njia ya uchambuzi wa hisabati Ronald Fisher (Nadharia ya jeni na uchaguzi asili) na John Burdon Sanderson Haldane wa na Sewall Wright wa Marekani katika muongo kabla ya Vita Kuu ya Pili ya Dunia. Watu wa jeni za aina mbalimbali hutofautiana katika ulinganifu, na uwezekano kwamba jeni zao zitapitishwa kwa kizazi kijacho. Dhana hiyo inajumuisha kuishi kupita umri wa kuzaa na tofauti za uwezo wa kuzaa. Katika baadhi ya hali za maumbile tofaufi za jeni (polimofizimu) ni imara, kwa mfano wakati zigoti iliumbwa kwa sehemu ya kike na kiume inapokuwa na utoshelezaji mkubwa kuliko ile ilioumbwa kwa yai la jinsia moja, huko chini ya hali ya polimofizimu huwa si imara. Watu wenye homozigasi ya kiwango cha himoglobini kisicho cha kawaida (HB) mara nyingi jeni huwa na utoshelezaji kuliko wale wana HB ya kawaida, wakati heterozigoti huwa na utoshelezaji mkubwa kwa sababu ya ukinzano wenye upinzani kwa malaria, hivyo basi hudumisha polimofizimu imara katika maeneo yanayojulikna kama maeneo ya malaria.

Katika mwaka wa 2006 Shirika la Afya Ulimwenguni WHO lilikadiria kuwa kulikuwa na visa vya malaria vilivyokaribia milioni 250 pamoja na vifo 880,000. Takriban 90% ya wale waliokufa walikuwa ni watoto kutoka bara la Afrika walioambukizwa na Plasmodium falciparum.{aina ya malaria} Maeneo ambapo vimelea hivi ni kawaida watoto wadogo wamepata malaria mara nyingi. Malaria hii huwa ni kali mwanzo, na inaweza kuwa mbaya zaidi, na hata kuua mtu, kwa sababu ya upungufu wa damu mbaya au malaria ya akili. Maambukizi ya malaria mara nyingi kinga mwili yenye kubadilika badilika na kupauna athari zake dhidi ya vimelea vinavyoonyesha sura taofauti za antijeni. wakati wanpofikia miak ya kwenda shule watoto wengi huwa wamepata efficacious kinga ya kubadilika badilika dhidi ya malaria. uchunguzi huu unaibua maswali kuhusu utaratibu ambao unachangia kuishi kwa watoto wengi barani Afrika na huku ikiruhusu baadhi ya wengine kuwa na uwezo wa kupata maambukizi makali zaidi. Ushahidi ambao umefanywa umapata kwamba utetezi wa kwanza dhidi ya malaria na uwezo wa jeni kukinga dhidi ya maradhi ambao huujidhirisha aliozaliwa na mtu, ambao husukumwa na himoglobini isiyo ya kawaida na ugonjwa wa upungufu wa glukosi-6-fosfati dehidrogenasi. Katika malaria, kama katika maambukizi mengine ^[2], matokea ya kinga ya mwili isiyojidhirisha huchangia kwa, na husisimua, matokea ya kinga mwili yenye kubadilika badilika. Hata hivyo, athari ya nguvu zisizoepukika za uzuizi zinazoongozwa na geni hujitokeza katika uwezo wa watoto wdogo kuishi katika maeneo ya malaria. Ni muhimu kuchunguza kinga isiyoepukika katika umri unaohangaisha, chini ya miaka minne; katika watoto wakubwa zaidi na katika watu wazima athari za kinga isiyoepukika hudhibitiwa na zile za athari ya kinga ya kubadilika badilika. Pia ni muhimu kuchunguza makundi ya watu pale ambapo matumizi yasiyoratibiwa ya dawa zisizo za malaria hayatokei.

Katika mawaka wa 1910 daktari mmoja wa Chicago, James B. Herrick, alichunguza mundu viini katika damu ya mwanafunzi mmoja aliye na ugonjwa wa upungufu wa damu mwilini (anaemia),Walter Clement Noel.^[3][4] katika mwaka wa 1927 Vernon Hahn na Elizabeth Biermann Gillespie alionyesha kuwa kuingiliwa kwa seli za damu nyekundu ilikuwa ni kutokana na kiwango cha chini cha oksijeni.^[5] Katika baadhi ya watu binafsi mabadiliko hayo hutokea katika shinikizo la sehemu ya [12] imefikia katika mwili, na hutoa ugonjwa wa upungufu wa damu mwilini- anemia na matatizo mengine, yanayozingatiwa kuwa ni uginjwa wa mundu-kiini. Kwa watu wengine uviringwaji hutokea tu katika sehemu zilizo na presha ya chini sana, hawa huwa ni wabebaji a athari za mundu-kiini. Awamu ya kisasa ya utafiti kuhusu ugonjwa huu ilianzishwa na mwakemia mashuhuri Linua Pauling mnamo mwaka wa 1949. Pauling alithibitisha kwamba himoglobin(HB)katika ugonjwa wa mundu- kiini haikuwa ya kawaida: inapondolewa oksijeni inabadilika kuwa chembechembe ndefu, nyembamba na yenye umbo ya mzunguko ambazo hupoteza umbo asili ya seli za damu nyekundu kuwa na umbo la mundu. Katika maabara yake uchunguzi wa kielektoforetiki ulionyesha kuwa mundu seli HB (S) kwali si ya kawaida, ikiwa na PH(kiwango cha asidi au alkaline) katika hali ya uhai iliyo ya chini kuliko ile ya watu wazima wa kawaida HB (A).^[6] Katika wabebaji wa mundu seli kuna karibu kiasi sawa cha HbA na HbS, huku katika watu waliona na ugonjwa wa mundu seli karibu HB ni ya aina ya S, isipokuwa kiasi kidogo cha HB ya kilenga. uchunguzi huu ulionyesha kuwa wagonjwa wengi wa ugonjwa wa mundu seli wako na jeni yenye asili moja yenye kufasiri HbS, huku wabebeji wa ugonjwa huu huwa ni wa jeni za asili tofauti kwa ugonjwa huu. Watu wanaopokea jeni mundu-seli na mwingine wa mabadiliko ya kijeni ya ugonjwa huu sehemu sawa. kwa mfano wa jeni ya thalasemia, anaweza pia kuwa na aina ya ugonjwa wa mundu-kiini. Pauling pia alianzisha neno "ugonjwa wa molukula", ambayo, pamoja na dawa za molekula", ambalo limetumiwqa sana . maendeleo mengine muhimu sana yalivumbuliwa na Vernon Ingram katika mwaka wa 1959 kuwa HbS inatofautiana na HBS na amino asidi moja tu inayobadilishwa katika mnyororo wa peptidi nyingi (β6Glu → Val).^[7] Baadaye ilitambuliwa kwamba matokeo kutokana na ubadilishaji wa thimine badala ya adenine katika kodoni ya DNA kwa Glu (GAG → GTG). Hii ilikuwa mfano wa kwanza katika aina yoyote ya wanyama ya athari za mabadiliko katika ptotini.

Kwa vile zigoti za aina moja ya seli za mundu- seli huwa katika hasara ya athari kubwa ya uchaguzi, huku kinga dhidi ya malaria inapendelea zigoti zilizo na aina tofauti za jeni, itatarajiwa kuwa matokea ya juu ya mara kwa mara ya jeni ya HbS yatapatikana tu miongoni mwa watu wengi wanaoishi katika maeneo ambayo uambukizaji wa malaria ni mkali, au ilikuwa hivyo mpaka wakati ugonjwa huo ulikomeshwa kabisa. Katika uchunguzi wa pili uliofanywa na Allison katika mwaka wa 1953 ulionyesha kuwa huu ulikuwwa ni kweli katika Afrika Mashariki. matokeo ya mara kwa mara ya zigoti waliokuwa na jeni tofauti walikuwa ni 20-40% katika maeneo yenye ugonjwa wa malaria, huku walikuwa wachache au hakukuwa na yeyote katika nyanda za nchi za Kenya, Uganda, na Tanzania. Baadaye uchunguzi wa wachunguzi wengi ulidhibitisha haya. matokeo ya juu ya mara kwa mara ya jeni ya HbS yalifunganishwa katika eneo pana katika ukanda wa Afrika ya kati,lakini yakiondoa zaidi ya Ethiopia na nyanda za juu za Afrika Mashariki, haya yanalingana karibu sana na maeneo ya maambukizi ya malaria. Matokeo ya mara kwa mara ya zigoti iliyona na za seli za aina tofauti pia hutokea hadi kiwango cha 20 %katika naeneo machache ya India na Ugriki ambayo hapo awali yalikuwa maeneo ya malaria. maelfu ya watu wamechunguzwa, na matokeo ya kiwango kikubwa kisicho cha kawaida cha himoglobini hayajapatikana katika eneo lolote lisilokuwa la malaria.

Aina ya tano hupatikana katika sehemu ya Bara Hindi na Arabia.^[8] Waandishi walitoa maelezo haya walieleza kuwa uchambuzi wa aina ya haplo katika eneo la β-globin inaonyesha nguvu za uhusiano zisizo sawazishwa juu ya umbali ulioonyeshwa, hii ni ushahidi kwamba mabadiliko ya jeni ya HbS ilitokea kipekee bila kutegemea chochote angalau mara tano. Viwango vya juu zaidi vya AS katika sehemu za Afrika na India vilidhaniwa kutokea kutokana na uchaguzi wa kutotegemea uliotokea katika makundi tofauti ya watu wanaoishi katika mazingira ya malaria. Kwa muhtasari,ushahidi kuwa zigoti zilizo na jeni za aina tofauti za mundu seli huwa na uwezo kwa kiwango fulani wa kupea kinga dhidi ya malaria ya falciparum ulikuwa wa mfano wa kwanza kinga asili inayoongoze na jeni dhidi ya malaria ya binadamu, kama inavyotambuliwa na wataalamu wa mambo yanarithiwa yanayoathiri magonjwa ya kuambukiza binadamu.^[9] Pia ulikuwa ushahidi wa kwanza wa kuonyesha uteuzi wa Darwin/0} katika binadamu, kama inavyotambuliwa na wanabiologia wa kukua.^[10]

Kiwango cha mara kwa mara cha matokeo ya himoglobini isiyo ya kawaidamiongoni mwa watu mbalimbali hutofautiana sana, lakini bila shaka zingine huwa za maumbo mengi ambazo huwa na kubadilika kwa jeni mara kwa mara kinyume na inavyotarajiwa. Kati ya hizi, nne huwa za α-thalasemia, ambazo hufikia kiwango cha mara kwa mara cha asilimia 30% katika maeneo ya Afrika Magharibi,^[11] β-thalasemia, ambayo huwa na kiwango cha mara kwa mara ambacho hufikia asilimia 10% katika maeneo ya Italia, HbE (β26Glu → Lys), ambayo hufikia kasi ya asilimia 55% nchini Thailand na nchi nyingine za Kusini Mashariki mwa Asia; na HbC (β6Glu → Lys), ambayo huwa na kasi inayokaribia asilimia 20% Kaskazini mwa Ghana na Burkina Faso. Haya yote ni maeneo ya malaria, na kuna ushahidi kuwa watu wenye α-thalassemia, HbC na HbE wana kiwango fulani cha kinga dhidi ya malaria.^[11][12][13] Hakuna dukuduku kuwa uteuzi wa malaria huchukua nafasi kubwa katika uenezaji wa vimelea mbalimbali vya malaria. Swali zaidi ni kuhusu umbo lingine la HbS na badiliko la jeni lingine la Hb miongoni mwa sampuli ya watu waliotafitiwa. jeni za heterizigoti kwa HbS na β-thalassemia, na kwa HbS na HbC, hupata magonjwa ya mundu seli ya aina tafauti, sio makali kama SS lakini huwa na uwezezo wa kupunguza uwezo wa nguvu za mwili kabla ya matibabu ya kisasa kugunduliwa. Kama ilivyotabiriwa, alleli za aina hizi tofauti huweza kujitokeza tu miongoni mwa vikundi vya watu. Kuna uwiano mbaya kati ya matokeo ya mara kwa mara ya HbS na β-thalassemia katika sehemu mbalimbali za Ugiriki na yale la ya HbS na HbC katika Afrika Magharibi.^[14] Hakuna mwingiliano mbaya ya mutations, kama katika kesi ya hemoglobins abnormal na upungufu G6PD, uwiano chanya ya lahaja alleles haya kwa idadi itakuwa na inatarajiwa found.^[14]

kwa muda mrefu imejulikana kwamba aina ya upungufu wa damu mwilini- anaemia, inayoitwa thalassemia, ina inajitokeza kwa wingi katika makundi ya watu ya Mediteranea,, ikiwa ni pamoja na Wagiriki na Kusini mwa Italia. Jina limechukuliwa kutoka maneno ya kigiriki ya bahari (thalassa), ikimaanisha bahari ya Mediteranae, na damu (haima). Vernon Ingram anastahili tena kutambuliwa kwa kueleza misingi ya maumbile ya aina mbalimbali ya thalassemia kama ukosefu wa usawa wa katika utengenezaji wa mikufu ya polipeptide ya Hb.^[15] Katika aina ya kawaida ya Mediteranea, mabadiliko ya jeni hupunguza uzalishaji wa mikufu ya beta β-(β thalassemia). Katika thalassemia alfa, amabayo kiulinganishi ni ya kawaida barani Afrika na nchi nyingine kadhaa, uzalishaji wa mikufu ya alfa (α) ya HB hutatizwa, na kunatokea uzalishaji mwingi zaidi wa mikufu ya beta (β). Watu wenye homozigoti kwa beta (β) thalassemia- huwa na anaemia kali na huwa na uwezekano mdogo wa kuishi na kuzaa,hivyo basi uteuzi dhidi ya jeni hii ni mkali. Wale wako homozigoti kwa α thalassemia pia hukabiliana na ugonjwa wa upungufu wa damu- anaemia na huwa na kiwango cha uteuzi dhidi ys jeni hii.

Glukosi-6-fosfati dihidrogenesi ni enizime muhimu katiak seli nyekundi za damu, hubadilisha glukosi kutipia njia ya pentosi fosfati na kkuzingatia mazingira ya upungufu. G6PD hupatikana katika seli zote za binadamu lakini huwa ni muhimu kabisa kwa seli nyekundu za damu. Kwa vile seli nyekundu zilizo komaa hukosa nuklei na sitoplazimu ya RNA, haziwezi kubadilisha molekuli za enizime mpya kuchukua nafasi ya zile za kijeni zisizo za kawaida au zile zinazozeeka. Protini zote, zikiwemo enizime, zinafaa kudumu kwa maisha yote ya seli nyekundu za damu, ambayo kwa kawaida huwa ni siku 120. Katika mwaka wa 1956 Alving na wenzake walionyesha kuwa katika baadhi ya Waamarekani wenye asili ya Kiafrika dawa ya kukinga malaria ya primakuini huanzisha ugonjwa wa upungufu wa damu- anaemia wa haemolitiki na na kwamba watu hao huwa na ukosefu wa G6PD unaorithishwa katika erithrositi..^[16] upungufu wa G6PD unatokana na urithi katika jeni inayoamua jinsia, na aghalabu huweopo katika nchi za Mediteranea, Afrika na makundi ya watu wengine. Katika nchi za Mediteranea watu kama hao wanaweza kupatwa na haemolitiki ya diathesisi (favizimu) baada ya maharagwe ya fava. watu walio na upungufu wa G6PD pia huathiriwa na madawa kadhaa pamoja na primakuini. upungufu wa G6PD ndio wa juu zaidi wa upungufu wa enzime miongoni mwa binadamu,unaokadiriwa kuathiri watu milioni 400. Kuna mabadiliko mengi ya jeni katika sehemu hii, mawili kati yao yanayotokea kwa kiwango cha 20% au zaidi katika makundi ya watu ya Afrika na Mediteranea ; hawa huitwa A- na wenye mabadiliko ya jeni ya Med. Aina mbalimbali za mabadiliko ya jeni ya G6PD yanaweza kuwa na ukosefu mkubwa wa udhabiti kuliko enizime zinazojitokeza kiasili, hivi kwamba utendakazi wake hupungua haraka jinsi seli nyekundu zinavyozeeka.

Swala hili limechunguzwa kwa makundi yaliyotengwa pale ambapo dawa zinazokinga malaria hazikutumiwa nchini Tanzania, katika Afrika Mashariki^[17] na Gambia, katika Afrika Magharibi,likifuatia watoto ambao katika kipindi hicho walikuwa na uwezo zaidi wa kuambukizwa malaria ya falciparum.^[18] Katika hali zote mbili hesabu za vimelea zilikuwa kwa kiwango muhimu na kiasi cha chini cha kwa watu waliokuwa na upungufu wa G6PD kuliko wale waliokuwa na enizime za kawaida za seli nyekundu. uhusiano huu pia umechunguzwa miongoni mwa watu binafsi, ambao ni wenye uwezekano kwa sababu upungufu huu wa enizime ni wa asili ya seli zinazohusishwa na zile za kijinsia na wanawake wenye heterozigoti huwa ni mozaiki kutokana na shughuli ya loinizasioni, pale ambapo uchaguzi usio na utaratibu wowote wenye utepetevu wa kromosomu ya X katika seli nyingine hujenga kikundi cha watu wenye seli nyekundu zenye upungufu wa G6PD zikiishi pamoja na zile seli za damu nyekundu za kawaida. Vimelea vya malaria vilikuwa kwa ukubwa zaidi vikichunguzwa kwa kiwango kingi katika seli nyekundu za kawaida kuliko katika seli zenye upungufu wa enizime.^[19] uchunguzi wa uchambuzi wa mabadiliko ya maumbile ya jeni za uteuzi wa malaria katika jeni zenye upungufu wa G6PD umechapishwa na Tishkoff na Verelli.^[20] Upungufu huu wa enizime ni kawaida nchi nyingi ambazo ni, au zilikuwa zamani, zenye sehemu za malaria, lakini si mahali pengine popote.

Ovaloktosisi ni hali inayorithiwa ambapo erithrositi huwa na muundo wa umbo la yai badala ya umbo la mviringo. katika makundi mengi ya watu ovaloktosisi ni nadra, lakini katika ovaloktosisi ya Kusini-Mashariki mwa Asia (SAO) hutokea zaidi kama ya 15% ya watu asili wa Malaysia na wa Papua, New Guinea. Baadhi ya hali zisizo za kawaida za erithrositi za SAO zimeripotiwa, zikiwemo kuongezeka kwa ugumu wa seli nyekundu na kupunguzwa kwa kijionyesha katika baadhi ya antigeni za seli nyekundu.^[21] SAO husababishwa na mabadiliko ya jeni ya uunganishaji wa jeni ya protini ya erithrositi bendi 3. kuna kufutwa kwa kodoni 400-408 katika jeni hii, inayosababisha kufutwa kwa amino asidi 9 katika mpaka kati ya sitoplazimu na ngozi ya kuvuka mipaka ya protini ya bendi 3.^[22] Bendi 3 hutumika kama eneo kuu la uunganishaji ya ngozi ya mifupa, kijingozi cha mtandao wa protini kinachojumuisha ankyirini, spektrini, aktini, na bendi ya 4.1. Ovalositi ya bendi 3 hufungwa zaidi kuliko ile ya kawaida ya bendi 3 na ankiyirini, ambayo huunganisha ngozi ya mifupa kwa anioni ya kusafisha bendi ya 3. Kasoro hizi za ubora huunda ngozi ya seli nyekundu ambayo sio yenye uwezo wa kuhimili mvutano mdogo na huwa huleta wasiwasi wa kupata uharibifu wa kudumu.

SAO huhusishwa na kinga dhidi ya malaria ya akili miongoni mwa watoto kwa sababu hupunguza mfuatano wenye vimelea wa erithrositi na P. falsiparamu katika sehemu ndogo ya katika ya mifupa ya ubongo. ushikanisahji wa P. falsiparamu wa seli nyekundu za damu zilizoambukizwa za CD36 huimarishwa na tabia ya kukinga malaria ya akili ya SAO. Ufuatanishaji wa ufanisi wa juu kupitia CD36 katika watu walio na SAO inaweza kuamua ugavi wa kiungo tofauti cha mfuatano wa seli nyekundu zilizoambukizwa. Haya hutoa maelezo mwafaka kwa uteuzi manufaa unaofanywa na SAO dhidi ya malaria ya akili.^[23]

Kimelea cha malaria Plasmodium vivax inakadiriwa kuambukiza watu milioni 75 kila mwaka. P. vivax ina usambazaji mpana katika nchi za joto, lakini ni haipo au ni nadra katika kanda kubwa katika Afrika ya Kati na Magharibi, kama ilivyothibitishwa hivi majuzi na uandishi wa aina ya PCR. Pengo hili katika usambazaji imekuwa kutoka na ukosefu wa uelezaji wa kipokezi antigeni cha Duffy cha kemokine (DARC) kwenye seli nyekundu za watu wengi wanaoishi sehemu ya kusini kwa Sahara. Watu walio na Duffy hasi ni homozigoti kwa aleli ya DARC, hubeba nukletidi moja yenye mabadiliko ya kijeni(DARC 46 T → C), ambayo hutatiza shughuli za kufanikisha kwa kusumbua eneo la uunganishaji la hGATA1 dhana ya erithroidi mfuatano yenye kunakiliwa .^[24] Katika uchunguzi mkubwa ambao umetajwa wa vino na vitro, Miller na wengine waliripoti kwamba kundi la damu la Duffy huwa ni kipokezi kwa P. vivax na ukosefu wakundi la damu la Duffy kwenye seli nyekundu ni sababu ya kinga kwa P. vivax miongoni mwa watu wenye asili ya kiafrika.^[25] Hii imekuwa mfano maarufu wa kinga asili kwa chombo cha kuambukiza kwa sababu ya ukosefu wa kipokezi cha agenti kwenye seli zililengwa. Hata hivyo, uchunguzi umekusanywa unaonyesha ripoti hiyo ya awali inahitaji kupitiwa zaidi ili ifuzu. P. vivax huweza kuambukizwa kwa Tumbili wa squirrel (Saimiri boliviensis na sciureus S.), na Barnwell na wengine wamepata ushahidi kwamba P. vivax huingia lwenye seli za tumbili wa samiri bila kutegemea chochote wenye kundi la damu la Duffy, kuonyesha kwamba P. vivax ina njia mbadala ya kuingilia seli hizi. protini ya uunganishaji ya Duffy, moja na moja tu ya kipande cha uvamizi kwa DARC, haijiunganishi kwa erithrositit za samiri bali ingawa seli hizi huonyesha DARC na kwa waziwazi huambukizwa na P. vivax. ^[26]

Swali ni kama kwamba uchunguzi huu ni wenye umuhimu kwa maambukizi ya binadamu ya P. vivax kwa kawaida. Ryan na wengine walionyesha ushahidi wa maambukizi ya P. vivax miongoni mwa makundi ya watu ya Duffy-hasi wakazi katika eneo la Magharibi mwa Kenya.^[27] Huko kivyao, Cavasini na wengine wametoa ripoti kwamaba maambukizi ya P.vivax miongoni mwa watu walio na antijeni-hasi ya Duffy kutoka eneo la Brazili la Amazonaskanda ya Amazoni. P. vivax na udhihirishaji wa antigeni ya Duffy ilitambuliw kwa njia ya ginotipi na njia nyingine. uchunguzi wa baadaye katika nchi ya Madagaska umepanua uchunguzi huu. watu wa Malagasi katika kisiwa hiki huwa na mchanganyiko wa watu wa Duffy chanya na Duffy-hasi wenye asili ya makabila mbalimbali. katika maeneo nane muhimu yanayofunika sehemu mbalimbali za kisiwa hiki 72% ya makundi ya watu walikuwa Duffy-hasi, kama inavyoonyeshwa na genotipi na mtindo wa sitometri. P. vivax ya chanya ilipatikana katika 8.8% ya 476 idadi iliyodhaniwa ya watu wa Duffy-hasi. na malaria ya P. vivax ya kliniki ilipatikana katika watu 17 vile. shughuli ya uginotipi ya watengenezaji wa polimofiki na setilite ndogo zaidi walipendekeza kwamaba aina nyingi za P.{/ zilikuwa zinavamia seli nyekundu za watu walio na Duffy- hasi. Waandishi walipendekeza kwamba miongoni mwa makundi ya watu ya Malagasi kulikuwa na wakazi wa kutosha wa Duffy-chanya wenye kudumisha maambukizi ya mbu na ya ini. Kutokana na maelezo haya ya ndani ni kwamba aina za P. vivax zaweza kuibuka, kwa kutumia vipokezi badala ya kutumia Duffy kuingia katika seli nyekundu na kujizidisha. kutokana na hizi ripoti nyingi kutoka sehemu mbalimbali za ulimwengu ni dhahiri kusema kwamba aina kadhaa za P.vivax zimekuwa zikiambukizwa kwa wanadamu amabo hawadhirishi DARC kwenye seli zao nyekundu. matokeo ya maambukizi ya mara kwa mara hayajajulikana. Utambulishaji wa kimelea na molekuli mwenyeji amabyo huruhusu uvamizi wa kibinafsi wa Duffy wa erithrositi za binadamu ni jukumu muhimu siku zijazo, kwa sababu itaweza kuwezesha maendeleo ya utengenezaji chanjo.

P. vivax agenti isiyo na sumu sana ya uteuzi wa kawaida ikiwa ni P. falciparum. Hata hivyo, uwezi wa maradhi wa P. vivax si mdogo. Kwa mfano, maambukizi ya P. vivax huleta uchungu mkubwa wa kuwashwawashwa katika mapafu kuliko ilivvyochunguzwa katika maambukizi ya P.maambukizi, na maendeleo ya ukosefu wa utendakazi wa aliviola za kapilari hudhihirishwa baada ya matibabu ya malaria ya vivax.^[28] uchunguzi wa Epidemiolojikali katika eneo la Amazoni la Brazili umeinyesha kwamba idadi na kiwango cha ulazwaji hospitali kwa maambukizi ya P.vivax imeongezeka hivi majuzi huku ile ya P. falciparum imekupungua. vigezo vya kriteria ya ulazwaji dvilitumika. Waandishi hawa pia walipendekeza kwamba maambukizi ya P. vivax katika eneo hili yanakuwa makali zaidi. Usambazaji wa uhasi wa Duffy katika Afrika hauna uhusiana wowote na ule wa maambukizi ya P. vivax. matokeo ya mara kwa mara ya uhasi wa Duffy ni ya juu kama ya Afrika Mashariki (zaidi ya 80%), ambapo vimelea huambukizwa, kama yalio katika Afrika Magharibi, ambako haipo. Kwa muhtasari, P. vivax inaweza kuifunga na kuivamia erithrositi ya binadamu na viumbe visivyo vya binadamu vyenye asili ya tumbili kupitia kipokezi au vipokezi isipokuwa tu DARC. Hata hivyo, DARC bado inaonekana kuwa kipokezi muhimu cha maambukizi ya binadamu ya P. vivax. uwezo wa P. vivax kama ajenti wa uteuzi wa kawaida haijulikani, na unaweza kutofautiana kutoka eneo hadi eneo. DARC hasi bado imebaki kuwa mfano wa kinga asili kwa maambukizi, lakini hutoa kinga kiasi bali sio kinga kamili dhidi ya maambukizi ya P.vivax.

uteuzi wa kiasili tangu zamani ulihusishwa na fenomena kama vile ushindani wa rasilimali au uwindaji. Hakukuwa na mfano wa uteuzi wa kiasilia uliokuwa ukifanya kazi kwa jeni ya kawaida katika binadamu, kulinganisha na uteuzi nadra dhidi ya mabadiliko mengine ya kijeni ya kuondolewa. Baada ya Vita Vikuu vya Pili vya Dunia kikundi cha Kiitaliano (E. Silvestroni, I. Bianco na G. Montalenti) walianzisha njia za kutambua B-thalassemia heterozigoti katika makundi ya watu, na wakarekodi viwango vya matukio katika sehemu mbalimbali za Italia. Katika baadhi ya maeneo ya matokeo ya heterozigoti hadi kiwango cha 10% kiliripotiwa, na mawasilono ya nguvu la kijiografia katika ya matukio ya thalassemia na malaria ya kawaida yalibainishwa, kama kumbukumbu za Kiitaliano za historia ya sayansi. ^[29] Hizi tafiti "ziliibua swali wazi la kudumisha matokeo ya jeni ambayo, kwa wakati huo, ilihukunu homozigoti kifo homozygotes waliohukumiwa kifo katika kipindi cha miaka miwili ya kwanza ya maisha". Katika mkutano wa kimataifa katika Italia mwaka wa 1949 J.B.SHaldane alitoa mhadhara ya "Magonjwa na mabadiliko ya kihistoria.".^[30] Katika majadiliano yaliyotokea baadaye Montalenti aliwasilisha habari juu ya usambazaji wa thalassemia katika Italia, na alikubali pendekezo kutoka JBS Haldane kwamba heterozigoti wa thalassemi wanaweza kuwa na uwezo wz kutopata malaria. Baadaye katika mwaka wa 1949 Haldane alakataa wazo hilo, bila kurejelea wachunguzi wa kiitaliano. Haldane hivyo basi kwa kiwango kikubwa amerejelewa kama mwanzilishi wa "hipothesia ya malaria." Hata hivyo, kumekuwa na mapendekezo kwamba nafasi ya wachunguzi wa Kiitaliano katika kutambua uwiano aikuchukuliwa ifaavyo, na wazo hilo liliangaziwa na mshindi wa zawadi ya nobel, mwanajeni Joshua Lederberg.^[31] Pendekezo la heldane la kijumla kwamba maambukizi ni ajenti muhimu kstika uteuzi asili lilikuwa ni kumbusho muhimu kwa wakati huo lakini lilikuwa na histiria ndefu ya uzazi. lilifanywa kwanza na Alfred Russel Wallace, mwanzilishi mshauri wa uteuzi wa kiasili kama chanzo cha mageuzi ya maumbile ya binadamu na katika nusu ya kwanza ya karne ya ishirini mifano kadhaa ya jeni zinzojikita katika kinga dhidi ya maamukizi, na matokeo yao kwa ajili ya uteuzi wa kiasili, yalichapishwa, kama alivyobainisha Lederberg.^[31] Haldane hakunfanya utafiti wowote kwa himoglobini zisizo za kawaida au kwa malaia, na malaria iliondolewa katika nchi za Mediteranea baada ya Vita Kuu ya Pili ya DuniaVita viKuu ya II, hivyo basi hipothesia ya Malaria malaria haingeweza kudhaminiwa miongoni mwa wabebaji wa thalassemia β.

Uchunguzi wa kwanza wenye utaratibu wa hipothesia ya malaria ulifanywa na Anthony Allison katika Afrika Mashariki katika mwaka wa 1953. uchunguzi wake wa kwanza hapo awali awali ulibainisha ikiwa heterozigoti wa munduu seli huwa wamelindwa dhidi ya maambukizi makali ya P.falciparum{. Hii ilihitaji kufanywa kazi na watoto walio na miezi minne hadi miaka minne, pale ambapo upatajji wa ugonjwa na vifo kutokana na malaria ni mkubwa zaidi makubwa zaidi. Utafiti huo ulifanyika katika vijiji vya Uganda ambapo dawa za kukinga malaria hazikutumiwa. Allison aligungdua kwamba watoto katika kundi hili la miaka waliokuwa na HbS walikuwa kwa kiwango cha chini muhimu cha visa vya vimelea vya malaria kuliko wale wa walio na HbA. Kuugua maradhi kukali na na vifo kutokana na malaria havikuwa vinajulikana kama kuwa na uhusiano wa visa vya juu vya vimelea. Uchunguzi huu umeonyesha kuwa mara katika sehemu mbalimbali za Afrika, na uwezekano wa uonyeshaji wa malaria kali ( malaria ya akili na upungufu wa damu mwili mkali - anaemia) ni nadra katika- heterozigoti wa mundu seli. Katika utafiti wa baadaye hali ya ubebaji wa HbS ilipatikana kuwa na uhusiano hasi na uwezekano wa hali ya za malaria ya P. falciparum, huku uhusiano huu hasi wa hali za mbebaji wa HbC na α-thalassemia ulikuwa umedhibitiwa kwa malaria ya akill na upungufu wa damu mwilini mkali, mtawalia. Matokeo haya yalipendekeza kwa nguvu kuwa, chini ya hali kali ya maambukizi ya P.falciparum, heterozigoti (AS) wadogo wa mundu seli huishi maisha bora zaidi kuliko wale walio na himoglobini ya kawaida (AA) huku homozigoti wa mundu seli (ss) kuishi kiwango cha chini miongoni mwa ginotipi hizi tatu.

Utafiti wa kina wa kundi la watoto wa Kenya 1,022 wanaoishi karibu na Ziwa Victoria, ulichapishwa mwaka wa 2002, ulithibitisha utabiri huu.[32] watoto wengi wa SS bado walikua kabla ya kufika mumri wa waka mmoja. Kati ya miezi 2 na 16 kiwango cha vifo katika watoto waliona vya AS kilipatikana kuwa cha kiwango cha chini kuliko kie cha watoto wa AA. Uchunguzi huu uliothibitiwa vizuri unaonyesha utendaji kazi unaoendelea uteuzi wa kiasili kupitia magonjwa katik idadi ya binadamu. Uchambuzi wa genome hela na uhusiano wa usahihi (GWA) ni njia ya nguvu kwa ajili ya kuchunguza urithi wa kinga dhidi ya maambukizi na magonjwa mengine. Uchambuzi mbili wa kujitotegemea wa uhusiano wa GWA na malaria kali ya falsiiparumu katika Waafrika umefanywa, moja na kundi la Malariagen katika idadi ya watu ya Gambia na wa pili na Rolf Horstmann (Taasisi ya udaktari wa eneo za tropkali ya Bernhard Nocht , Hamburg) na wenzake juu ya idadi ya watu ya Ghana. Katika hali zote mbili ishara tu ya uhusiano uliyofikia kwa kiwango muhimu genome pana ilikuwa na sehemu ya HBB iliyoandikisha mlolongo wa bwa homoglobilini, ambayo si ya kawaida katika HbS.^[33] Hii haimaanishi kwamba HbS ni jeni ya kipekee inayodhibitisha kinga ya kaisili ya malaria falsiparamu: kuna uwezekano wa jeni nyingi za aina hii jeni inayotia madhara ya nguvu zaidi ambayo huathiri jutambuzi na GWA kwa sababu ya kiwango cha chini cha uhusiano usiokuwa sawa miongoni mwa watu wa Afrika. Hata hivyo uhusiana sawa wa GWA katika makundi mawili ya watu ni ushahidi wa nguvu kwamba jeni moja inayodhibiti kinga asili dhidi ya malaria ya Falsiparamu amabayo huaunda HbS.

njia ya utendakazi ambayo erithrositi zilizo na himoglobini isiyo ya kawaida, au upungufu wa G6PD, kwa kiasi huw aimelindwa dhidi ya maambukizi ya P.0}falciparum s haijaeleweka vikamilifu, ingawa hakujakuwepo na ukosefu wa mapendekezo. Wakati wa hatua ya ugavi wa kizingo wa damu vimelea vya malaria huwa na kiwango cha juu cha matumizi ya oksijeni hutumia kiasi kikubwa cha himoglobini.[34] Inawezekana kwamba HbS katika vilengelenge vya endokritiki haina oksijeni, hupolimisha na ni hafifu kuyeyuka mwilini. Katika seli nyekundu zenye himoglobini isiyo ya kawaida, au mabazo zina upungufu wa G6PD, chemebe za oksijeni hutolew, na vimelea vya malaria husukutua nguvu zaidi za oksijeni.^[35] Hii inaweza kuleta mabadiliko katika ngozi ya seli nyekundu, ikiwa ni pamoja na mabadiliko ya maenao ya fosfatidiserini kwa sehemu za upande wa nje, ikifuatwa na utambizi na uyeyukaji wa mikrofaji. Waandishi hawa wamependekeza vkuwa shughuli hii ya utendakazi ina uwezekano wa kutokea mapema katika seli nyekundi zisizo za kawaida na zile zilizo za kawaida, hivyo basi kuzuia uzidishaji wa zile za zamani. kwa kuongezea ufunganishaji wa seli za mundu seli zenye vimelea hadi zile za endotheliali ni hupunguzwa kwa sababu ya kuonyesha kwa ubadilishwaji wa P.falciparum erithrositi ya ngozi ya protini-1 (PfMP-1).^[36] protini hii huwa na kishikizi cha chembe muhimu cha protini na yenye nguvu zaidi za sehemu ya juuu ya seli. Wakati wa hatua za mwisho za uzalishaji wa vimelea katika seli nyekundu zimeshikanishwa na veno za endothelliamu,na uzuiaji wa uhusiano huu unaweza kufinyilia unakili wa seli.

Mojawapo ya nmaendeleo ya kuvutia sana katika sayansi ya matibabu katika miongo michache iliyopita imekuwa ni ufafanuzi wa mifumo inayojitia katika kinga asili. moja ya mifumo ya kinga uliyozaliwa nayo ni humorali, kama vile kitimizo cha kusisimua seti nyingine hujumuisha utambuzi wa ruwaza vipokezi kama vile vile vya Toll,ambayo husisimua uzalishaji wa intaferoni na citikini nyingine zizoongeza ukingaji wa seli kama vile monositi kwa maambukizi.^[2] sitokini zinazotolewa wa itikio la kinga ulizozaliwa nayo ni miongoni mwa visimuzi vya utendakazi wa kinga tohozi.^[2] kingamwili hutia viungo zaidi au madhara ya sinaji yenye mfumo wa utendakazi wa kinga asili anayaozaliwa nayo mtu. makundi ya HbS yasiyodhabiti ya ukanda wa -3, ambayo ni kiungo kikuu katika protini za seli nyekundu; kingamwili huyatambua makundi haya na kuharakisha uondoaji wake na seli za fagositiki. protini za ukanda wa -3 zilizo pamoja na zilizoambatanishwa na kingamwili, huanzisha vijazio na kujaliza vipande vipande vya C3 ambavyo ni opsonini inayotambuliwa na kipokezi kijazi cha CR1 kwenye seli za fagositi. Utafiti wa makundi ya watu umeonyesha kwamba athari ya kinga ya hali ya mundu-seli dhidi ya malaria ya falsiparumu inayohusisha uunganishaji wa matokeo ya kinga-tohozi na pia kinga asili kwa kimelea cha malaria, hivyo kuonyesha matarajio ya mabadiliko kutoka kinga asili hadi kinga asili.

ulinganifu wa jinotipi mbalimbali katika eneo la Afrika ambapo pana uteuzi mkali wa malaria ulikadiriwa na Anthony Allison katika mwaka wa 1954. Katika kundi la watu la Baamba linaloishi katika eneo la msitu la Semlik Magharibi mwa Uganda matukio ya heterozigoti ya mundu-seli (AS) ni 40%, inayomaanisha kuwa matukio ya jeni ya mundu-seli ni 0.255 na 6.5 ya watoto waliozaliwa wana homozaigoti ya SS. Kama utokeaji wa heterozaigoti ni 0.40 utukiaji wa jeni ya mundu-seli(q) unaweza kuhesabiwa kwa mbinu ya kusawazisha ya Hardy-Weinberg ambayo ni 2q(1-q)=0.40,ambapo q=0.2555 na q2 ni utukiaji wa homozaigoti za mundu-seli ambazo ni 0.065. Ni wazo nzuri kuwa mpaka wakati ambapo matibabu ya kisasa yaliaza kupatikana robo tatu ya watu wenye homozaigoti ya SS walishindwa kuzaa. kusawazisha upoteaji huu wa jeni za mundu-seli, mabadiliko ya jeni ya kiwango cha 1:10.2 kwa kila jeni kwa kila kizazi kungekuwa muhimu. Hii ni kama mara 1000 juu zaidi kuliko viwango vya mabadiliko ya jeni yakipimwa kwa Drosophila na viumbe wengine na juu zaidi kuliko ilivyorekodiwa katika sehemu za mundu kiini miongoni mwa waafrika. Ili kusawazisha polimofisimu, Anthony Allison alikadiria kuwa ulinganifu wa heterozaigoti za AS ungelazimika kuwa mara 1.26 zaidi kuliko ule wa homozaigoti za kawaida. uchanganuzi wa baadaye wa takwimu kuhusu wale waliofaulu kuishi ulionyesha matokeo sawa, pakiwa na mabadiliko kiasi kutoka sehemu moja hadi nyingine. miongoni mwa Wagambia ilikadiriwa kuwa walio na heterozaigoti ya AS wana kinga ya 90% dhidi ya upungufu mkubwa wa damu na malaria ya kurukwa na kichwa yanayohusishwa na P. falciparum ilhali miongoni mwa makundi ya Waluo wa Kenya inakadiriwa kuwa wenye heterozaigoti ya AS wana kinga ya 60% dhidi ya ukosefu mkubwa wa damu unaotokana na malaria. Tofauti hizi zinadhihirisha kiwango cha kuambukizwa kwa malaria ya P.falciparum kutoka eneo moja hadi jingine na msimu mmoja hadi mwingine, hivyo basi hesabu za ulinganifu zitatofautiana pia. Kwa wakazi wengi wa Afrika utokeaji wa AS ni kama 20%, na ulinganifu wa kiwango cha juu zaidi ya wale walio na himoglobini ya kawaida ya mpangilio wa 10% inatosha kuzalisha polimofisimu yenye uthabiti.

Anthony Allison alitumia makadirio ya ulinganifu yaliyo kwenye grafu kuhesabu muda ambao ungechukuliwa na jeni iliyobadilika upya ya mundu-kiini kuongeza kwa utokeaji kundi la watu na kupata uthabiti ulio sawa. Chini ya hali kali za uteuzi wa malariia utokeaji wa jeni ya mundu kiini inaweza kupata kiwango cha msawazo katika vizazi vinavyakaribiana 45, kidogo zaidi ya miaka 1000. Chini ya hali iliyo chini ya uteuzi wa malaria uteuzi faida ya homozigoti huwa ya chini na polimofizinu ya udhabiti inayokaribia 20% ya wabebeji wa AS (kama inavyotambuliwa kwa kawaida katika Afrika) itaweza kupatikana katika karibu miaka 2000.

Kama uteuzi wa malaria ni legevu, utokeaji wa jeni ya mundu kiini utapunguka kwa kiasi kikubwa. Hii imetokes katika kundi la watu la wamerikani wenye asili ya Kiafrika huko USA, lakini kiwango cha kuanguka hakijulikani kwa sababu ya uwekaji rekodi wa kundi hili la watu wenye asili ya kiafrika uliotawanyika na hafifu na pia mchnganyiko huko Marekani na wahamiaji wenye asili zingine. mwandamano wa genome za binadamu unaweza kutumika bali si tu kwa kuchunguza madhara ya uteuzi wa asili lakini pia kupata taarifa kuhusu jinsi imetokea hivi majuzi. Sabeti na wenzake wametoa mwafaka.^[37] Kwanza, haplotipi zilizo katika eneo la riba hutambuliwa (haplotipi msingi). Kisha umri wa kila haplotipi msingi hutathminiwa kwa uharibifu wa muungano wake kwenye aleli katika umbali mbalimbali kutoka kutika kwaeneo maalimu, kama ilivyopimwa na haplotipi iliyotandwa yenye uhozigoti (EHH). Haplotipi msingi zenye kiwago kisicho cha kawaida cha juu sana cha EHH pia vile kundi la watu lenye uenezaji mkubwa huonyesha kuwepo kwa mabadiliko ya jeni amabayo yaliyoibuka na kujitokeza katika kundi la jeni kwa kasi zaidi kuliko ilivyotarajiwa kwa kuachana kusiko na utaratibu. Wakati mbinu hii ilitumika kwa eneo maalumu la G6PD, ushahidi muhimu wa uteuzi ulipatikana. mtihani wa uunganisho usio na usawa ulitumika kukadiria tarehe ya asili ya jeni iliyobadilishwa ya G6PD iliyotoa kinga, ambao ulitoa tarakimu ya karibu miaka 2500. Haplotipi za aina tofauti na yenye uhusiaono usio na usahihi ukititumia data ya makrosatelaiti ilikuwa hapo awali imetumiwa na Tishkoff na wenzake kukadiria tarehe ya asili ya aina tofauti za G6PD. Aina ya Afrika A ilikadiriwa kuwa ilitokea hapo zamani katika kipindi cha miaka 3,840 na 11,760 aina ya Med katika kipindi cha miaka 6,640. Kwa muhtasari, mabadiliko katika himoglobini mpya isiyo ya kawaida na jeni zenye upungufu wa G6PD, inayotokea katika maeneo yenye malaria, inaweza kuwa ya kawaida kwa haraka na kufikia polimofisimu thabiti ndani ya miaka kati ya 1000 na 3000, kutegemea nguvu ya uteuzi. Tafiti kuhusu mabadiliko ya jenomu na maendeleo ya kukua ya P.falciparum huonyesha kuwa yalizuka kati ya miaka 3,200 na 7,700 iliyopita. Tarehe hizi zinasadifiana na kuenea kwa kilimo katika kipindi cha miaka 1000 iliyopita, ambacho kiliongeza wiani wa watu, kufyekwa kwa misitu, na kuzuka kwa miji karibu na vidimbwi wazi vya maji. Hali hizi huwa chanya kwa uzalishaji wa mbu aina ya Anopheles na kuambukizwa kwa malaria. Mabadiliko ya ghafla ya utaratibu wa kijamii ya binadamu tangu mwanzo wa nyakati za Niolithiki yamekuwa na athari wazi na sawa kuhusu uambukizaji wa magonjwa ambukizi, na haya, kwa upande mwingine, yamekuwa na athari baguzi kwa jeni za binadamu na kuacha ishara zake kwenye jenomu ya binadamu.

Matokeo ya kinga zinazotokana na kiini na zile humoro huthibiti uzalishaji wa vimelea vya malaria, na sitokini nyingi huchangia katika namna ugonjwa wa malaria unavyokua na pia namna ya kukabiliana na maambukizi. Si ajabu kwamba masomo ya maumbile yamebainisha maeneo mbalimbali maalum yenye uhusiano na hali kali ya malaria. Kwa mfano, polimofizimu katika eneo maalum la HLA, ambayo hubadili protini ambazo hushiriki katika mawasilisho ya antijeni, huathiri mwenendo wa malaria. Katika Afrika Magharibi aina ya HLA 1 antijeni (HLA Bw53) na aina ya HLA II haplotipi (DRB1 * 13OZ-DQB1 * 0501)huwa zinahusishwa kipekee na kinga dhidi ya malaria kali.^[38] Hata hivyo,uhusiano wa HLA hutofautiana, kutegemea viambajengo vya kimaumbile ya kimelea cha polimofizimu cha malaria, ambavyo hutofautiana katika maeneo tofauti ya kijiografia.

Baadhi ya michango ya awali ya kinga ya asili kwa maambukizi ya wanyama wenye mifupa, wakiwemo binadamu kama ilivyoelezwa kwa muhtasari katika Jedwali 1.

Jedwali 1. Mifano ya kinga asili iliyothibitiwa na jeni dhidi ya visababishi vya maambukizi au utambuzi wa matokeo yao.

Mwaka wa ugunduzi	Pathojeni	Mfumo wa uzuiaji	Waandishi
1954	P.falciparum	Mundu-kiini heterozigoti	Allison
1957	Virusi vya mafua	Intaferoni	Isaacs na Lindenmann
1976	P.vivax	Kutokujitokeza kwa antijeni ya Duffy kwa seli nyekundu	Miller na wengine.
(1996).	Kuvu	kipokezi cha Toll	Lemaitre
(1998).	E.coli endotoksini	kipokezi cha 4 cha aina ya Toll	Poltorak

Ni muhimu kutambua kwamba mbili ya tafiti za kwanza zilihusu malaria. Intaferoni za aina ya 1 na mfumo wa utendajikazi wao imechanganuliwa kwa utendeti kwa mbinu za kijenetiki na nyinginezo. Tafiti za zamani juu ya kipokezi cha Drosophila zilienezwa kwa haraka kwa vipokezi vya aina ya Toll kwa wanyama wa kunyonyesha na kisha kwa vipokezi vingine vinavyotambua ruwaza,ambazo huwa na majukumu muhimu katika kinga ya asili na usisimuaji wake wa kinga tohozi. Uthibiti wa kijenetiki wa kinga asili na kinga tohozi ni taaluma pana na inayostawi. Hata hivyo, michango ya mwanzo kuhusu malaria inabaki kuwa kama mifano ya zamani ya uzuiaji wa asili, ambayo imehimili mabadiliko ya wakati.

• Krishna R Dronamraju, Paolo Arese (2006) Malaria: Genetic and Evolutionary Aspects(Malaria: Maumbile na Maswala ya mabadiliko), Springer, Berlin, ISBN 0-387-28294-7 / ISBN 978-0-387-28294-7

• Favisimu Archived 14 Novemba 2010 at the Wayback Machine.
• Himoglobinopathisi Archived 15 Desemba 2007 at the Wayback Machine.
• Malaria na seli nyekundu za damu Archived 27 Novemba 2011 at the Wayback Machine.
• mihadhara kuhusu Malaria Archived 31 Mei 2010 at the Wayback Machine.
• Ugonjwa wa mundu-kiini
• Thalassemia
• [1] Archived 12 Januari 2010 at the Wayback Machine. Ripoti ya Dunia ya mwaka wa 2009 kuhusu malaria. Zaidi ya thuluthi moja ya mataifa ya malaria 108 yaliandika kuhusu upunguzi wa visa vya malaria vinavyokaribia 50% mwaka wa 2008 ikilinganishwa na mwaka wa 2000