Betaoxidação

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A β-oxidação é um processo catabólico de ácidos graxos que consiste na sua oxidação mitocondrial. Eles sofrem remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Como exemplo pode ser citado o ácido palmítico, um ácido graxos de 16 carbonos, que vai sofrer sete reações oxidativas, perdendo em cada uma delas dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Ao final desse processo os dois carbonos restantes estarão na forma de acetil-CoA.

A β-oxidação é dividida em quatro reações sequenciais:

1. Oxidação, na qual o acil-CoA é oxidado a enoil-CoA, com redução de FAD a FADH2
2. Hidratação, na qual uma dupla ligação é hidratada e ocorre a formação de 3-hidroxiacil-CoA
3. Oxidação de um grupo hidroxila a carbonila, tendo como resultado uma beta-cetoacil-CoA e NADH
4. Cisão, em que o β-cetoacil-CoA reage com uma molécula de CoA formando um acetil-CoA e um acil-CoA que continua no ciclo até ser convertido a acetil-CoA

Mas quando a cadeia de ácidos graxos for ímpar, o produto final da β-oxidação será o propionil-CoA, esse composto, através da incorporação de CO₂ e gasto energético através de quebras de ligações do ATP, se transforma em succinil-CoA, que é um composto do Ciclo de Krebs.

Após a β-oxidação, os resíduos acetila do acetil-CoA são oxidados até chegarem a CO₂, o que ocorre no ciclo do ácido cítrico. Os acetil-coa vindos da oxidação vão entrar nessa via junto com os acetil-coA provenientes da desidrogenação e descarboxilação do piruvato pelo complexo enzimático da piruvato desidrogenase. Nessa etapa haverá produção de NADH e FADH₂ para suprir de elétrons a cadeia respiratória da mitocôndria, que os levará ao oxigênio. Junto a esse fluxo de está a fosforilação do ADP em ATP. Com isso a energia gerada na oxidação de ácidos graxos vai ser conservada na forma de ATP.

A oxidação de ácidos graxos começa com a formação de uma ligação de tioéster entre o grupo carboxilo do grupo de ácido graxos e o tiol do CoA. Esta reação é catalisada pela acetil-CoA sintase. A reação pode ter lugar na mitocôndria. Este é o caso para os ácidos graxos de cadeia curta, que podem difundir-se através da membrana daquela organela. Para moléculas de cadeia longa, a reação tem lugar no folheto citoplasmático da membrana mitocondrial. A reação é acompanhada por hidrólise de uma molécula de ATP em AMP e pirofosfato. Esta reação é prontamente reversível: o pirofosfato é hidrolisado para que sua concentração citosólica seja baixa. Isto ajuda a dirigir a reação de ativação no sentido da formação do acetil-CoA.^[1]

A oxidação de ácidos graxos (AGs) produz mais energia que a oxidação de carboidratos, dado que os carbonos presentes AGs estão num estado mais reduzido do que os açúcares (com exceção do carbono da carboxila, Nox = +3). AGs são hidrocarbonetos majoritariamente, sendo os números de oxidação dos carbonos os que seguem: Nox = -3 para metil e Nox = -2 para metileno (-CH2), já os açúcares são álcoois majoritariamente (mais especificamente polióis), sendo os números de oxidação dos carbonos os que seguem: Nox = 0 para carbono secundário e Nox = -1 para carbono primário. Uma única molécula de ácido palmítico (C16:0 - ácido hexadecanoico), por exemplo, produz um saldo líquido de 108 moléculas de ATP, enquanto uma molécula de glicose produz 32. Sendo a glicose um açúcar de 6 carbonos e o ácido palmítico um AG de 16 carbonos é preciso normalizar o saldo de ATP dividindo pela quantidade de carbonos das moléculas iniciais para a comparação tornar-se justa. Assim:^[2]

Saldo de ATP (glicose) = 32 ATP/6 carbonos = 5,333 ATP/carbono

Saldo de ATP (ácido palmítico) = 108 ATP/16 carbonos = 6,75 ATP/carbono

As reações da beta oxidação e parte do ciclo dos ácido cítrico apresentam similaridades estruturais em três das quatro reações da beta oxidação: a oxidação por FAD, a hidratação e a oxidação por NAD⁺. Tal comparação pode ser feita observando as reações utilizando projeções de Fischer, e também de maneira bastante clara usando o modelo poligonal.^[3] Cada enzima dessas etapas apresenta similaridades estruturais.

Estrutura dos intermediários da beta oxidação e parte do ciclo do ácido cítrico usando projeções de Fischer (parte superior), evidenciando características comuns da estrutura desses intermediaries. Tal comparação também é mostrada usando o modelo poligonal ^[3] (parte inferior). Os compostos que correspondem à beta oxidação são: acil CoA (PC), 16 Carbonos (nesse caso, palmitoil CoA), trans-Δ2-Enoil CoA (EC), L-β-Hidroxiacil CoA (HC), 3-Cetoacil CoA (KC), e Acil CoA (MC), 14 carbonos (nesse caso, miristoil CoA). Os intermediários do ciclo do ácido cítrico correspondem ao succinato (Suc), fumarato (Fum), malato (Mal), e oxaloacetato (OxA). As enzimas envolvidas nessas vias correspondem à acil CoA desidrogenase (1) e succinato desidrogenase (5), enoil CoA hidratase (2) and fumarase ou fumarato hidratase (6), 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase (3) e malato desidrogenase (7), e beta-cetotiolase (4). Coenzimas NAD⁺, NADH + H⁺, FAD e FADH₂ foram omitidas nessas representações. As produções de NADH e FADH₂ das formas oxidadas das coenzimas são representados, respectivamente, como liberação de “2H” e “[2H]”.

Em situações de baixa concentração de glicose no sangue (como jejum prolongado) a β-oxidação é uma alternativa para a produção de energia (pois libera FADH₂ e NADH).Consequentemente, há muita produção de acetil-CoA. O Ciclo de Krebs não consegue absorver todo esse substrato, estando prejudicado, uma vez que seus intermediários estão envolvidos na gliconeogênese. Essas moléculas de acetil-CoA se condensam , formando Corpos cetônicos, essa condensação acaba liberando Coenzima A, o que é essencial para que haja continuidade no Ciclo de Krebs. Essa produção ocorre principalmente no fígado, que por sua vez não possui a capacidade de degradar corpos cetônicos (evita ciclo fútil, pois nesse caso o fígado realizaria a síntese e a degradação desses corpos, e os outros órgãos do corpo não poderiam obter a energia da quebra dessas moléculas). Os corpos cetônicos podem ser usados como fonte de energia no cérebro em casos de desnutrição, nos quais a disponibilidade de glicose é mínima.

Os intermediários da reação de condensação de acetil CoA em projeções de Fischer mostram as mudanças químicas passo a passo. Tal imagem pode ser representada utilizando-se o modelo poligonal.^[3]

Estrutura dos intermediários da via de produção de corpos cetônicos de condensações de acetil CoA mostrada usando projeções de Fischer, parte superior, e modelo poligonal, parte inferior. Dois carbonos da molécula de acetil na forma ativada acetil CoA (AcoA) se condensam com outra molécula de acetil CoA, liberando uma coenzima A (coA) livre, e produzindo acetoacetil CoA (AAcoA). Esse intermediário sofre outra condensação com acetil CoA, produzindo β-hidroxi-β-metilglutaril CoA (HMGcoA), que é lisada a acetil CoA e o corpo cetônico acetoacetato (AA). O último pode ser reduzido a β-hidroxibutirato (BHB) ou descarboxilado a acetona. Esses últimos produtos são também corpos cetônicos. As enzimas envolvidas nessa via metabólica correspondem a tiolase (1), HMG-CoA sintase (2), HMG-CoA liase (3), e D-β-hidroxibutiratodesidrogenase (4). Coenzimas (NAD⁺, NADH + H⁺) e CO₂ foram omitidas dessas representações. A participação dessas coenzimas foi representada pelo consumo de “2H”..

O D-β-hidroxibutirato é oxidado até acetoacetato pela D-β-hidroxibutirato desidrogenase nos tecidos extra-hepáticos. O acetoacetato é ativado para formar o éster da coenzima A por transferência do CoA do succinil-CoA, um intermediário do ciclo do ácido cítrico, numa reação catalisada pela β-cetoacil-CoA transferase. O acetoacetil-CoA é então clivado pela tiolase para liberar duas moléculas de acetil-CoA que entram no ciclo do ácido cítrico.^[4]

Os intermediários de reação em projeção de Fischer mostram as mudanças químicas passo a passo. Tal imagem pode ser comparada à representação utilizando o modelo poligonal.^[3]