Sarolaner

Sarolaner
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	1-{6-[(5S)-5-(3,5-dichloro-4-fluorofenylo)-5-(trifluorometylo)-4H-1,2-oksazol-3-ilo]spiro[1H-2-benzofurano-3,3′-azetydyn]-1′-ylo}-2-metylosulfonyletanon
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	łac. sarolanerum, nazwa handlowa: Simparica
inne	PF-6450567
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C23H18Cl2F4N2O5S
Masa molowa	581,36 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	1398609-39-6
PubChem	73169092
SMILES
	CS(=O)(=O)CC(=O)N1CC2(C1)C3=C(CO2)C=C(C=C3)C4=NO[C@@](C4)(C5=CC(=C(C(=C5)Cl)F)Cl)C(F)(F)F
InChI
	InChI=1S/C23H18Cl2F4N2O5S/c1-37(33,34)9-19(32)31-10-21(11-31)15-3-2-12(4-13(15)8-35-21)18-7-22(36-30-18,23(27,28)29)14-5-16(24)20(26)17(25)6-14/h2-6H,7-11H2,1H3/t22-/m0/s1
	InChIKey
	FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji; według kryteriów GHS są niedostępne.
	Podobne związki
Podobne związki	afoksolaner, fluralaner, lotilaner
	Klasyfikacja medyczna
ATC	QP53BE03

Sarolaner – organiczny związek chemiczny z grupy izoksazolin, który stosowany jest jako lek przeciwko pasożytom zewnętrznym u psów (akarycyd i insektycyd). Został wprowadzony do lecznictwa weterynaryjnego w 2014 roku^[1]. Związek jest chiralny, występuje w postaci dwóch enancjomerów, z czego jedynie izomer S ma właściwości przeciwpasożytnicze^[2].

Działanie przeciwpasożytnicze

Mechanizm działania polega na blokowaniu kanałów chlorkowych receptorów GABA i receptorów glutaminowych u owadów i pajęczaków, jego działanie jest przy tym wysoce selektywne dla receptorów u tych organizmów względem ssaków. Zaburzenie transportu jonów przez te kanały powoduje zwiększenie stymulacji układu nerwowego pasożytów, a w następstwie tego ich śmierć^[3].

Skuteczność zwalczania pasożytów została udowodniona względem wielu gatunków, w tym pcheł (Ctenocephalides felis, C. canis), kleszczy (Amblyomma americanum, A. maculatum, Dermacentor reticulatus, D. variabilis, Ixodes hexagonus, I. ricinus, I. scapularis, Rhipicephalus sanguineus), nużeńców (Demodex canis) i świerzboców (Sarcoptes scabiei, Otodectes cynotis). Jednocześnie pozwala na zmniejszenie ryzyka zakażenia przez drobnoustroje chorobotwórcze, takie jak Borrelia burgdorferi (borelioza), Babesia canis (babeszjoza), czy Anaplasma phagocytophilum (anaplazmoza), i choć możliwość infekcji nie jest wykluczona, to w badaniach nie odnotowano takich przypadków. Sarolaner może być stosowany również w przebiegu demodeciodozy u psów w celu zmniejszenia liczby pasożytów^[3]^[4].

Lek podawany jest drogą pokarmową, a aktywność przeciwpasożytniczą wykazuje dopiero po kontakcie pasożyta z krwią zwierzęcia, a więc po rozpoczęciu żerowania na żywicielu. Zazwyczaj stosowane są dawki rzędu 2–4 mg/kg m.c. psa. Skuteczność sarolaneru w zależności od dawki i gatunku pasożyta jest wyższa niż 90% i w części badań określona została na ponad 99%. Czas od podania do rozpoczęcia działania przeciwpasożytniczego wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od gatunku pasożyta, a aktywność leku utrzymuje się około miesiąca od podania^[3]^[4]. Sarolaner wykazuje zbliżoną skuteczność do innych związków izoksazolinowych (afoksolaneru, fluralaneru i lotilaneru), różni się od nich właściwościami farmakokinetycznymi, jest przy tym skuteczniejszy m.in. od fipronilu i imidakloprydu^[3]. Z uwagi na długie działanie (względem np. iwermektyny), izoksazoliny z tej grupy rozważane są jako możliwe leki przeciwmalaryczne do stosowania u ludzi^[5].

Farmakokinetyka

U psów dawka podawana drogą pokarmową jest niemal całkowicie absorbowana, bez względu na podanie na czczo czy po posiłku, dostępność biologiczna wynosi ponad 85%. Czas półtrwania wynosi ok. 10–12 dni, a stopień wiązania z białkami osocza ponad 99%. Sarolaner cechuje niski klirens (0,12 ml/min/kg) i umiarkowana objętość dystrybucji (2,81 l/kg). Główną drogą eliminacji jest wydalanie substancji w postaci niezmienionej z żółcią i kałem^[3]^[6].

Przeciwwskazania, interakcje i działania niepożądane

Możliwe interakcje z innymi lekami nie są znane, podobnie jak przeciwwskazania do stosowania leku u psów. Nie jest określone również bezpieczeństwo stosowania sarolaneru w okresie ciąży i laktacji^[3], choć stosowanie w tym czasie leków izoksazolinowych jest odradzane z uwagi na wykazane działanie teratogenne fluralaneru w dawkach trzykrotnie większych niż zalecane^[7]. Bezpieczeństwo w przypadku stosowania u innych zwierząt nie zostało zbadane, a przypadku zwierząt służących do produkcji żywności nie powinno się stosować leku^[3].

Większość psów wykazuje dobrą tolerancję na przyjęcie leku. Możliwymi działaniami niepożądanymi są m.in. wymioty, biegunka, ogólne osłabienie, drżenie mięśni, ataksję i drgawki, konieczne jest więc zachowanie ostrożności przy stosowaniu sarolaneru u zwierząt z wcześniejszą historią takich zaburzeń neurologicznych^[3].

Dawkowanie

Dawkowanie w przypadku psów to zazwyczaj 2–4 mg/kg m.c. zwierzęcia drogą pokarmową – na czczo lub z pokarmem – raz na miesiąc przez cały sezon aktywności kleszczy lub pcheł^[3]. Producent wskazuje następujące dawkowanie sarolaneru w przypadkach leczenia i zapobiegania zarażeniu pchłami i kleszczami^[6]:

Masa ciała psa (kg)	Dawka leku (mg)
1,3–2,5	5
2,5–5	10
5–10	20
10–20	40
20–40	80
40–60^[i]	120

↑ Dla psów o masie powyżej 60 kg konieczna jest odpowiednia kombinacja tabletek w celu osiągnięcia dawki 2–4 mg/kg m.c..

W przypadku pozostałych wskazań (leczenia zarażenia świerzbowcami lub nużeńcami) podaje się jedną dawkę leku miesięcznie przez czas ustalony przez lekarza weterynarii^[6].

Preparaty

Sarolaner w postaci preparatu Simparica dostępny jest w tabletkach o różnej zawartości substancji czynnej (od 5 do 120 mg)^[6]. Substancja stosowana jest również w postaci dwóch leków złożonych. W połączeniu z moksydektyną i pyrantelem w postaci tabletek u psów (Simparica Trio), a w połączeniu z selamektyną w postaci roztworu do nakrapiania u kotów (Stronghold Plus) stosowane są w leczeniu i zapobieganiu zarażeniu pasożytami zewnętrznymi (m.in. pchłami, kleszczami) oraz w zapobieganiu chorobom wywoływanym przez nicienie (dirofilariozie wywoływanej przez Dirofilaria immitis czy angiostrongylozie przez Angiostrongylus vasorum) i leczeniu zarażenia glistami i tęgoryjcami^[8]^[9].

Otrzymywanie

Zasadniczy fragment struktury sarolaneru, tj. szkielet 3,5-diarylo-5-(trifluorometylo)-2-izoksazolinowy, otrzymywany jest w reakcji odpowiedniego diarylo-β-trifluoroenonu z hydroksyloaminą z wykorzystaniem chininiowego katalizatora przeniesienia fazowego. Pozwala to na uzyskanie produktu z nadmiarem enancjomerycznym ponad 95% i późniejszego otrzymania sarolaneru w większości w postaci aktywnego przeciwpasożytniczo enancjomeru S^[10]. Procedura otrzymywania sarolaneru została opatentowana w 2013 roku przez przedsiębiorstwo Zoetis^[11].

Przypisy

↑ Anne M.A.M. Zajac Anne M.A.M. i inni, Veterinary Clinical Parasitology, wyd. 9, Hoboken: John Wiley & Sons, 2021, s. 375, ISBN 978-1-119-30077-9 (ang.).
↑ Tom L.T.L. McTier Tom L.T.L. i inni, Discovery of sarolaner: A novel, orally administered, broad-spectrum, isoxazoline ectoparasiticide for dogs, „Veterinary Parasitology”, 222, 2016, s. 3–11, DOI: 10.1016/j.vetpar.2016.02.019 (ang.).
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Mark G.M.G. Papich Mark G.M.G., Papich Handbook of Veterinary Drugs, wyd. 5, St. Louis: Elsevier, 2021, s. 827–829, ISBN 978-0-323-70957-6 (ang.).
↑ ^a ^b MarcinM. Garbal MarcinM., ŁukaszŁ. Adaszek ŁukaszŁ., Skuteczność sarolaneru w zapobieganiu chorobom wektorowym u psów, [w:] Weterynaria News [online], 29 października 2021 [dostęp 2023-02-28] .
↑ MarieM. Miglianico MarieM. i inni, Repurposing isoxazoline veterinary drugs for control of vector-borne human diseases, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 115 (29), 2018, s. E6920–E6926, DOI: 10.1073/pnas.1801338115, PMID: 29967151, PMCID: PMC6055183 (ang.).
↑ ^a ^b ^c ^d Charakterystyka produktu leczniczego weterynaryjnego Simparica, Zoetis Belgium, European Medicines Agency [dostęp 2023-02-28] .
↑ Pharmacotherapeutics for Veterinary Dispensing, Katrina L.K.L. Mealey (red.), Hoboken: John Wiley & Sons, 2019, s. 160–161, ISBN 978-1-119-40455-2 (ang.).
↑ Charakterystyka produktu leczniczego weterynaryjnego Simparica Trio, Zoetis Belgium, European Medicines Agency [dostęp 2023-02-28] .
↑ Charakterystyka produktu leczniczego weterynaryjnego Stronghold Plus, Zoetis Belgium, European Medicines Agency [dostęp 2023-02-28] .
↑ LucaL. Bernardi LucaL., ArmandoA. Carlone ArmandoA., FrancescoF. Fini FrancescoF., Industrial Relevance of Asymmetric Organocatalysis in the Preparation of Chiral Amine Derivatives, [w:] Methodologies in Amine Synthesis. Challenges and Applications, AlfredoA. Ricci (red.), LucaL. Bernardi (red.), Weinheim: Wiley-VCH, 2021, s. 226–227, DOI: 10.1002/9783527826186, ISBN 978-3-527-82617-9 (ang.).
↑ Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents, wynalazca: MichaelM. Curtis i inni, patent US 8466115B2, 18 czerwca 2013 (ang.).

[8] Dla psów o masie powyżej 60 kg konieczna jest odpowiednia kombinacja tabletek w celu osiągnięcia dawki 2–4 mg/kg m.c..

[1] Anne M.A.M. Zajac Anne M.A.M. i inni, Veterinary Clinical Parasitology, wyd. 9, Hoboken: John Wiley & Sons, 2021, s. 375, ISBN 978-1-119-30077-9 (ang.).

[2] Tom L.T.L. McTier Tom L.T.L. i inni, Discovery of sarolaner: A novel, orally administered, broad-spectrum, isoxazoline ectoparasiticide for dogs, „Veterinary Parasitology”, 222, 2016, s. 3–11, DOI: 10.1016/j.vetpar.2016.02.019 (ang.).

[Papich-3] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Mark G.M.G. Papich Mark G.M.G., Papich Handbook of Veterinary Drugs, wyd. 5, St. Louis: Elsevier, 2021, s. 827–829, ISBN 978-0-323-70957-6 (ang.).

[Garbal-4] MarcinM. Garbal MarcinM., ŁukaszŁ. Adaszek ŁukaszŁ., Skuteczność sarolaneru w zapobieganiu chorobom wektorowym u psów, [w:] Weterynaria News [online], 29 października 2021 [dostęp 2023-02-28] .

[5] MarieM. Miglianico MarieM. i inni, Repurposing isoxazoline veterinary drugs for control of vector-borne human diseases, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 115 (29), 2018, s. E6920–E6926, DOI: 10.1073/pnas.1801338115, PMID: 29967151, PMCID: PMC6055183 (ang.).

[ChPL-6] Charakterystyka produktu leczniczego weterynaryjnego Simparica, Zoetis Belgium, European Medicines Agency [dostęp 2023-02-28] .

[7] Pharmacotherapeutics for Veterinary Dispensing, Katrina L.K.L. Mealey (red.), Hoboken: John Wiley & Sons, 2019, s. 160–161, ISBN 978-1-119-40455-2 (ang.).

[9] Charakterystyka produktu leczniczego weterynaryjnego Simparica Trio, Zoetis Belgium, European Medicines Agency [dostęp 2023-02-28] .

[10] Charakterystyka produktu leczniczego weterynaryjnego Stronghold Plus, Zoetis Belgium, European Medicines Agency [dostęp 2023-02-28] .

[11] LucaL. Bernardi LucaL., ArmandoA. Carlone ArmandoA., FrancescoF. Fini FrancescoF., Industrial Relevance of Asymmetric Organocatalysis in the Preparation of Chiral Amine Derivatives, [w:] Methodologies in Amine Synthesis. Challenges and Applications, AlfredoA. Ricci (red.), LucaL. Bernardi (red.), Weinheim: Wiley-VCH, 2021, s. 226–227, DOI: 10.1002/9783527826186, ISBN 978-3-527-82617-9 (ang.).

[12] Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents, wynalazca: MichaelM. Curtis i inni, patent US 8466115B2, 18 czerwca 2013 (ang.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[i]

[8]

[9]

[10]

[11]