Hidroksikarbamida
 | |
 | |
| Data klinikal | |
|---|---|
| Nama dagang | Droxia, Hydrea, Siklos, lain-lain |
| Nama lain | Hydroxyurea (USAN AS) |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a682004 |
| Data lesen |
|
| Kategori kehamilan |
|
| Kaedah pemberian | Mulut |
| Kod ATC | |
| Status perundangan | |
| Status perundangan | |
| Data farmakokinetik | |
| Metabolisme | Hati (CO2 dan urea) |
| Penyingkiran separuh hayat | 2 – 4 jam |
| Perkumuhan | Ginjal dan peparu |
| Pengecam | |
| |
| Nombor CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.004.384 |
| Data kimia dan fizikal | |
| Formula | CH4N2O2 |
| Jisim molar | 76.06 g·mol−1 |
| Model 3D (JSmol) | |
| Takat lebur | 133 hingga 136 °C (271 hingga 277 °F) |
| |
| |
| (verify) | |
Hidroksikarbamida atau hidroksiurea ialah ubat yang digunakan dalam penyakit sel sabit, trombositemia penting, leukemia mielogenus kronik, polisitemia vera dan barah serviks.[1][2] Dalam penyakit sel sabit, ia meningkatkan hemoglobin janin dan mengurangkan bilangan serangan.[1] Ia diambil melalui mulut.[1]
Kesan sampingan yang biasa termasuk perencatan sumsum tulang, demam, hilang selera makan, masalah psikiatri, sesak nafas dan sakit kepala.[1][2] Terdapat juga kebimbangan bahawa ia meningkatkan risiko kanser kemudian.[1] Penggunaan semasa mengandung biasanya berbahaya kepada janin.[1] Hidroksikarbamida adalah dalam keluarga ubat antineoplastik. Ia dipercayai berfungsi dengan menyekat penghasilan DNA.[1]
Hidroksikarbamida telah diluluskan bagi kegunaan perubatan di Amerika Syarikat pada 1967.[1] Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia.[3] Hidroksikarbamida boleh didapati sebagai ubat generik.[1]
Kegunaan perubatan
[sunting | sunting sumber]Hidroksikarbamida digunakan untuk tanda-tanda berikut:
- Penyakit mieloproliferatif (terutamanya trombositemia penting dan polisitemia vera). Ia telah didapati lebih baik daripada anagrelida untuk kawalan trombositemia.[4]
- Penyakit sel sabit[5] (meningkatkan pengeluaran hemoglobin janin yang kemudiannya mengganggu pempolimeran hemoglobin serta dengan mengurangkan sel darah putih yang menyumbang kepada keadaan keradangan umum pada pesakit sel sabit.)
- Rawatan tahap kedua psoriasis[6] (memperlahankan pembahagian sel kulit yang cepat)
- Mastositosis sistemik[7]
- Leukemia mielogenus kronik (sebahagian besarnya digantikan dengan imatinib, tetapi masih digunakan atas dasar penjimatan kos)[8]
Kesan sampingan
[sunting | sunting sumber]Kesan sampingan yang dilaporkan ialah: tindak balas neurologi (cth, sakit kepala, pening, mengantuk, kekeliruan, halusinasi, dan konvulsi), loya, muntah, cirit-birit, sembelit, mukositis, anoreksia, stomatitis, ketoksikan sum-sum tulang (ketoksikan pengehadan dos; 7 – 21 hari untuk pulih selepas ubat dihentikan), anemia megaloblas, trombositopenia, pendarahan, ulser dan perforasi gastrousus, imunosupresi, leukopenia, alopesia (keguguran rambut), ruam kulit (cth, ruam makulopapular), eritema, pruritus, pelepuhan atau kerengsaan pada kulit dan membran mukus, edema pulmonari, enzim hati tidak normal, kreatinina dan nitrogen urea darah.[9]
Oleh kerana kesan negatifnya pada sumsum tulang, pemantauan tetap kiraan darah penuh adalah penting, serta tindak balas awal terhadap kemungkinan jangkitan. Di samping itu, fungsi buah pinggang, asid urik dan elektrolit serta enzim hati biasanya diperiksa.[10] Lebih-lebih lagi, oleh kerana ini, penggunaannya pada orang yang mempunyai leukopenia, trombositopenia atau anemia teruk adalah bersikap kontraindikasi.[11]
Hidroksikarbamida telah digunakan terutamanya dalam rawatan penyakit mieloproliferatif yang mempunyai risiko yang wujud untuk berubah menjadi leukemia mieloid akut. Terdapat kebimbangan sejak sekian lama bahawa hidroksikarbamida sendiri membawa risiko leukemia, tetapi kajian besar telah menunjukkan bahawa risiko itu sama ada tidak hadir atau sangat kecil. Namun begitu, ia telah menjadi penghalang untuk penggunaannya yang lebih meluas pada pesakit dengan penyakit sel sabit.[12]
Mekanisme tindakan
[sunting | sunting sumber]Hidroksikarbamida mengurangkan pengeluaran deoksiribonukleotida[13] melalui perencatan enzim ribonukleotida reduktase dengan membuang radikal bebas tirosil kerana ia terlibat dalam penurunan nukleosida difosfat (NDP).[12]
Dalam rawatan penyakit sel sabit, hidroksikarbamida meningkatkan kepekatan hemoglobin janin. Mekanisme tindakan yang tepat masih belum jelas, tetapi nampaknya hidroksikarbamida meningkatkan paras nitrik oksida, menyebabkan pengaktifan guanilat siklase terlarut dengan peningkatan yang terhasil dalam GMP siklik, dan pengaktifan ekspresi gen gama-globin, dan sintesis rantai gama berikutnya yang diperlukan bagi hemoglobin janin (yang tidak terpolimer dan mengubah bentuk sel darah merah seperti hemoglobin janin termutasi yang membawa kepada penyakit sel sabit). Sel darah merah dewasa yang mengandungi lebih daripada 1% hemoglobin janin dipanggil sel F. Sel-sel ini adalah keturunan daripada kumpulan kecil prekursor eritroid komited yang tidak matang (BFU-e) yang mengekalkan keupayaan untuk menghasilkan hemoglobin janin. Hidroksiurea juga menyekat pengeluaran granulosit dalam sumsum tulang yang mempunyai kesan imunosupresif ringan terutamanya di tapak vaskular di mana sel sabit telah menghalang aliran darah.[12][14]
Kewujudan semula jadi
[sunting | sunting sumber]Hidroksiurea telah dilaporkan sebagai endogen dalam plasma darah manusia pada kepekatan kira-kira 30 hingga 200 ng/ml.[15]
Kimia
[sunting | sunting sumber]Hidroksiurea telah disediakan dalam pelbagai cara sejak sintesis awalnya pada tahun 1869.[16] Sintesis asal oleh Dresler dan Stein adalah berdasarkan tindak balas hidroksilamina hidroklorida dan kalium sianat.[16] Hidroksiurea tidak aktif dikaji selama lebih 50 tahun sehingga ia dikaji sebagai sebahagian daripada penyiasatan terhadap ketoksikan metabolit protein.[17] Oleh kerana sifat kimianya, hidroksiurea telah diterokai sebagai agen antisel sabit dalam rawatan hematologi.
Satu mekanisme biasa untuk mensintesis hidroksiurea adalah melalui tindak balas kalsium sianat dengan hidroksilamina nitrat dalam etanol tulen, dan tindak balas garam (iaitu natrium atau kalium) sianat dan hidroksilamina hidroklorida dalam larutan akueus.[18] Hidroksiurea juga telah disediakan dengan mengubah resin penukar anion ammonium kuaterner daripada bentuk klorida kepada bentuk sianat dengan natrium sianat, dan menindakbalaskan resin itu dalam bentuk sianat dengan hidroksilamina hidroklorida. Kaedah sintesis hidroksiurea ini telah dipatenkan oleh Hussain et al. (2015).[19]
Farmakologi
[sunting | sunting sumber]Hidroksiurea ialah antimetabolit urea (hidroksikarbamat) yang digantikan dengan monohidroksil. Sama seperti ubat antikanser antimetabolit yang lain, ia bertindak dengan mengganggu proses replikasi DNA membahagikan sel-sel kanser dalam badan. Hidroksiurea secara selektif menghalang ribonukleoside difosfat reduktase, enzim yang diperlukan untuk menukar ribonukleosida difosfat kepada deoksiribonukleosida difosfat lalu menghalang sel daripada meninggalkan fasa G1/S dalam kitaran sel. Ejen ini juga mempamerkan aktiviti pemekaan radio dengan mengekalkan sel dalam fasa G1 sensitif sinaran dan mengganggu pembaikan DNA.[20]
Penyelidikan biokimia telah meneroka peranannya sebagai perencat replikasi DNA[21] yang menyebabkan penyusutan deoksiribonukleotida, dan mengakibatkan pemutusan untaian ganda dua DNA berhampiran ruangan replikasi (lihat pembaikan DNA). Pembaikan DNA yang rosak oleh bahan kimia atau radiasi juga dihalang oleh hidroksiurea, menawarkan potensi sinergi antara hidroksiurea dan radiasi atau agen pengalkilan.[22]
Hidroksiurea mempunyai banyak aplikasi farmakologi di bawah sistem klasifikasi Tajuk Subjek Perubatan:[20]
- Agen Antineoplastik - Bahan yang menghalang atau menghalang pembiakan neoplasma.
- Agen Antisel Sabit – Agen yang digunakan untuk mencegah atau membalikkan kejadian patologi yang membawa kepada sabit eritrosit dalam keadaan sel sabit.
- Perencat Sintesis Asid Nukleik – Sebatian yang menghalang penghasilan sel DNA atau RNA.
- Perenat Enzim – Sebatian atau agen yang bergabung dengan enzim sedemikian rupa untuk menghalang gabungan substrat-enzim biasa dan tindak balas pemangkin.
- Perencat Sitokrom P-450 CYP2D6 – Bertindak sebagai perencat kepada salah satu enzim-enzim terpenting yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik dalam badan, CYP2D6, ahli sistem oksidase campuran sitokrom P450.
Rujukan
[sunting | sunting sumber]- ^ a b c d e f g h i "Hydroxyurea". The American Society of Health-System Pharmacists. Dicapai pada 8 December 2016.
- ^ a b "Hydrea 500 mg Hard Capsules – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. Diarkibkan daripada yang asal pada 20 December 2016. Dicapai pada 14 December 2016.
- ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ "Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia". The New England Journal of Medicine. 353 (1): 33–45. July 2005. doi:10.1056/NEJMoa043800. PMID 16000354. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ "Systematic review: Hydroxyurea for the treatment of adults with sickle cell disease". Annals of Internal Medicine. 148 (12): 939–955. June 2008. doi:10.7326/0003-4819-148-12-200806170-00221. PMC 3256736. PMID 18458272. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ "Hydroxyurea as an alternative therapy for psoriasis". Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology. 70 (1): 13–17. 2004. PMID 17642550. Diarkibkan daripada yang asal pada 2009-07-03.
- ^ "Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 124 (3): 514–521. September 2009. doi:10.1016/j.jaci.2009.05.003. PMID 19541349. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ "Effectiveness and cost-effectiveness of imatinib for first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a systematic review and economic analysis". Health Technology Assessment. 8 (28): iii, 1-iii120. July 2004. doi:10.3310/hta8280. PMID 15245690.
- ^ "NTP-CERHR expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of hydroxyurea". Birth Defects Research. Part B, Developmental and Reproductive Toxicology. 80 (4): 259–366. August 2007. doi:10.1002/bdrb.20123. PMID 17712860. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ Longe JL (2002). Gale Encyclopedia Of Cancer: A Guide To Cancer And Its Treatments. Detroit: Thomson Gale. m/s. 514–516. ISBN 978-1-4144-0362-5.
- ^ "HYDREA" (PDF). Accessdata.fda.gov. US Food and Drug Administration.
- ^ a b c "Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia". The New England Journal of Medicine. 358 (13): 1362–1369. March 2008. doi:10.1056/NEJMct0708272. PMID 18367739.
- ^ hydroxyurea di Kamus Perubatan Dorland
- ^ "Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase". The Journal of Clinical Investigation. 111 (2): 231–239. January 2003. doi:10.1172/JCI16672. PMC 151872. PMID 12531879.
- ^ "Plasma hydroxyurea determined by gas chromatography-mass spectrometry". Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 877 (4): 446–450. February 2009. doi:10.1016/j.jchromb.2008.12.048. PMID 19144580.
- ^ a b "Ueber den Hydroxylharnstoff". Justus Liebigs Ann. Chem. 150 (2): 1317–22. 1869. doi:10.1002/jlac.18691500212.
- ^ "The rationale for using hydroxycarbamide in the treatment of sickle cell disease". Haematologica. 96 (4): 488–491. April 2011. doi:10.3324/haematol.2011.041988. PMC 3069221. PMID 21454878.
- ^ US, "Synthesis of Ureas"
- ^ "New Method for Synthesis of Hydroxyurea and Some of its Polymer Supported Derivatives As New Controlled Release Drugs". Journal of Basrah Research. 41 (1). 2016. doi:10.13140/RG.2.1.3607.2720.
- ^ a b "Hydroxyurea". PubChem. U.S. National Library of Medicine. Diarkibkan daripada yang asal pada 2017-05-18.
- ^ "Hydroxyurea arrests DNA replication by a mechanism that preserves basal dNTP pools". The Journal of Biological Chemistry. 279 (1): 223–230. January 2004. doi:10.1074/jbc.M303952200. PMID 14573610.[pautan mati]
- ^ "Mechanism of action of hydroxyurea". Seminars in Oncology. 19 (3 Suppl 9): 1–10. June 1992. PMID 1641648.
Pautan luar
[sunting | sunting sumber]- "Hydroxyurea". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
- Rencana dengan pautan luar mati dari February 2022
- Infobox drug with local INN variant
- Template:drugs.com link with non-standard subpage
- Drugs with non-standard legal status
- ECHA InfoCard ID from Wikidata
- Drug has EMA link
- Drugboxes which contain changes to watched fields
- Penyakit sel sabit
- Urea
- Antimetabolit antineoplastik
- Ubat penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia