L'età nuragica ha lasciato segni evidenti, il più importante dei quali è il nuraghe Sa Domu 'e s'Orcu che sorge poco distante dal Rio San Giovanni. Questo nuraghe è costituito da una torre centrale circondata da un bastione di figura irregolare con al suo interno un cortile, circondato all'esterno da una muraglia intercalata da cinque poderose torri.

Durante la dominazione romana Domusnovas era situata lungo la strada della Kalaris-Sulki e si trovava nel distretto della vicina Metalla, sfruttato intensamente perché ricco di piombo argentifero, dalla quale riceveva il minerale da lavorare nelle sue fonderie, situate lungo il corso del rio San Giovanni.

L'origine dell'odierno centro abitato è forse da ricercare nel periodo giudicale quando si ebbe la fondazione di nuovi insediamenti detti appunto villenove e domusnovas. Nel 1257 il giudicato di Cagliari venne occupato dalle truppe di Pisa e la curatoria del Cixerri venne concessa al conte di Donoratico, Ugolino della Gherardesca.

Il conte Ugolino, giunto nei suoi territori sardi, non essendo ancora sorta Villa di Chiesa (oggi Iglesias), si stabilì a Domusnovas, all'epoca cinta da mura, dove costruì una rocca. Domusnovas venne dotata di un "Breve" e di una propria autonomia, incentivando l'attività mineraria, regolamentandone le diverse fasi lavorative e promuovendo la nascita di nuove fonderie.

Nel 1288 il Conte fu fatto prigioniero dai Pisani e morì in carcere. Il figlio Guelfo, con la popolazione di Domusnovas e Villa di Chiesa, si ribellò a Pisa, scatenando l'immediata reazione della città toscana che inviò le truppe sotto il comando di Ranieri e del giudice di Arborea, Mariano II. Guelfo perdette e Domusnovas venne occupata dagli Arboresi, i quali smantellarono la rocca. Guelfo ritornò all'assalto, aiutato dal fratello Lotto, e riprese, ma solo per poco tempo, il potere. I due fratelli furono poi definitivamente sconfitti e messi in fuga. Domusnovas passò poi dal 1301 sotto l'amministrazione diretta della Repubblica di Pisa. Dante nel De Vulgari Eloquentia (1303-1305) fa forse riferimento a Domusnovas quando scrive che i sardi: nam domus nova et dominus meus locuntur ("dicono infatti domus nova e dominus meus").

Il dominio pisano durò poco: nel 1324 si ebbe l'occupazione aragonese ad opera dell'Infante Alfonso ed entrò a far parte del Regno di Sardegna. Durante questo periodo Domusnovas fu amministrata da un Vicario inviato dal Re in persona e nel 1355 inviò due rappresentanti all'assemblea per la costituzione del primo parlamento sardo. Nel 1432 il re Alfonso affidò Domusnovas a Luigi D'Aragal, suo luogotenente. Gli Aragal furono i feudatari fino al 1510, quando -estinta la famiglia- il feudo passò a Ludovico Bellit e ai suoi eredi, ai quali nel 1605 subentrò Ludovico Gualbes. Nel 1627 il feudo passò ad Antonio Brondo e ai suoi eredi fino al 1730, quando passò a Cristoforo Bou Crespi di Valdaura e ai suoi eredi fino all'anno 1839, nel quale i feudi furono aboliti.

Nel XIX secolo l'economia fu concentrata quasi esclusivamente sull'attività mineraria, abbandonando l'attività agricola e pastorale che aveva caratterizzato la più importante economia dell'Iglesiente nei periodi precedenti. Questa tendenza proseguì fino agli anni cinquanta del XX secolo, quando il comparto minerario entrò in crisi in tutta la Regione.