Kollagén

A kollagénrostot elemi fibrillumok építik fel, melyeket elektronmikroszkóppal megfigyelve periodikusan váltakozó sötét és világos harántcsíkolatot mutatnak. Vízben nem, de savas közegben a fibrillumok közötti kovalens kötések felszakíthatóak, tropokollagén molekulákra esnek szét. Ezek a molekulák 290 nm hosszúságúak és 1,5 nm szélesek; két szomszédos fibrillum között a kollagénrostban 40 nm-es hézag található. Jellemző rájuk a tripla helikális szerkezet, amelyet három, egymás köré tekeredő alfa polipeptid lánc épít fel. Ezen láncok hidroxilált aminosavai között másodrendű hidrogénkötések teremtenek kapcsolatot és tartják össze a tripla hélixet. A polipeptid láncban nagy szerepe van a lizin és prolin aminosavaknak, ezek oldalláncai hidroxilálódnak (hidroxilizin, hidroxiprolin), valamint minden harmadik aminosav glicin, mely a hajlékonyságot biztosítja.

A legtöbb kollagénmolekulában jelként működő tripeptidszakasz (RGD: arginin-glicin-aszpartát) található, melyet a kötőszöveti sejtek integrin típusú receptoraik segítségével felismernek, és ahhoz kötődhetnek. A kötődés következményeként a sejt hozzátapad a kollagénhez, és azon vándorolhat, sőt a kapcsolat osztódást vagy differenciálódást is elindíthat. A trombociták (vérlemezkék) is tartalmaznak a membránjukban integrineket, aminek többek között az a jelentősége, hogy az érendotél sérülése esetén a vérlemezkék a szabaddá váló kollagénrostokhoz kapcsolódnak, mintegy „tamponálva” a sérülés helyét.^[1]

 

A kollagénrost szintézise hasonlóan más fehérjékhez, a durva felszínű endoplazmatikus retikulum (DER) felszínén kezdődik. A lumenbe jutott szolubilis prokollagén fehérje különböző poszttranszlációs módosulásokon megy keresztül. A prolin és lizin oldalláncai hidroxilálódnak (hidroxiprolin, hidroxilizin), majd a polipeptidlánc glikozilálódik.

A hidroxiláció folyamata C-vitamint igényel, ennek hiányában nem megy végbe. Klinikai relevanciájára a skorbut mutat rá, mely betegség során a C-vitamin hiánya következtében a prolin és a lizin aminosavak nem képesek hidroxilálódni, így sérül a szintézis. A prokollagén molekulák nem képesek kialakítani a tripla hélix struktúrát, majd degradálódnak. A kollagénrostok hiánya vezet az erek, inak, bőr sérülékenységéhez. A hidroxilált prokollagén intracelluláris transzport vezikulumokkal a Golgi-készülékbe jut, ahol glikozilálódik. Ezt követően az extracelluláris térbe kerül exocitózissal, itt a prokollagén N- és C-terminális végén lehasítódik egy-egy gátló polipeptidszakasz, létrejön a tropokollagén. Ezután tudnak kovalens keresztkötések kialakulni a tropokollagén molekulák között, végül kollagénrostot alkotva.^[2]

A legtöbb kollagénnel kapcsolatos kórkép oka a kódoló gének hibája, vagy a szintézis szenved zavart a poszttranszlációs módosulás, elválasztás során.

A lumenben lejátszódó hidroxiláció nagy szerepet kap az elválasztásra kerülő kollagén termostabil triplahelikális szerkezetének kialakításában. A prolin hidroxilációja a kollagén-prolin-4-hidroxiláz (C-P4H) által katalizált reakcióban X-Pro-Gly tripletmotívumokon történik. A folyamat zavartalan lejátszódásához az enzim 2-oxoglutarát, oxigén, Fe²⁺ és aszkorbát kofaktorokat igényel.

A C-P4H szerkezete α₂β₂ heterotetramer, amelynek β-alegysége a fehérjefolding folyamatában kiemelt szereppel bíró PDI (Protein Diszulfid Izomeráz).

A lizin hidroxilációja a homodimer lizin-5-hidroxiláz (L5H) katalizálta reakció során X-Lys-Gly motívumokon történik. A folyamat zavartalan lejátszódásához az enzim kofaktorigénye megegyezik a C-P4H-val. Számos patológiás, a kötőszövetet érintő betegség köthető a L5H-t kódoló génekhez. Az L5H-1 izoformát kódoló PLOD1 gén mutációja kyphoscoliosis (Ehlers–Danlos-szindróma VI-os típus, EDS VI – a hátgerinc fokozott hajlatának és fokozott oldalirányú görbülésének egyidejű jelenléte) kialakulásával jár, míg az L5H-2 izoforma PLOD2 mutációja a Bruck 2-es szindrómával hozható összefüggésbe, amelyben a lizin oldalláncok csökkent mértékű hidroxilációja figyelhető meg.^[3]

 

Bővebben: Skorbut

A fent említett hidroxilációs reakciók csökkent aszkorbátmennyiség mellett alulműködnek, és patológiás esetekhez vezetnek, például skorbuthoz. A skorbut legjellemzőbb tünetei a sérülékeny erek, fogvesztés, ínysorvadás, lassú sebgyógyulás, már bezáródott sebek újra kinyílása, csontfájdalmak, csontleépülés, szívelégtelenség, enyhébb hiány esetében, gyengeség, légúti fertőző betegségek kialakulása.

A XVIII-as típusú kollagént kódoló COL18A1 gén autoszomális recesszív mutációja figyelhető meg a Knobloch-szindrómában, mely igen ritka genetikai betegség. Extrém myopiával (rövidlátás), cataractával (szürkehályog) retinadegenerációval jár együtt leggyakrabban.^[4]

Bővebben: Ehlers–Danlos-szindróma

Az Ehlers–Danlos-szindróma (EDS) világszerte ötezerből egy embert érint.^[5] A túlzott mobilitás jelenségét először Hippokratész írta i.e. 400-ban. A szindróma két orvosról, a dán Edvard Ehlersről és a francia Henri-Alexandre Danlosról kapta a nevét, akik a 20. század fordulóján írták le az állapotot. A jelek nagy eltéréseket mutatnak attól függően, hogy melyik EDS típusról van szó. Legjellemzőbb tünetei az instabil, tág határok között mozgatható ízületek, igen nyúlékony és sérülékeny bőr, könnyen keletkező véraláfutások, szívbillentyűhibák.

Az Osteogenesis imperfecta igen ritka, öröklődő megbetegedés, amely a kötőszövet fő alkotóelemének, az I-es típusú kollagénnek mennyiségi és/vagy minőségi összetételében beállt változás következtében jön létre. A leggyakoribb genetikai eltérés a láncot kódoló COL1A1 és COL1A2 gén defektusa következtében jön létre. Mindkét nemet egyaránt érinti. A genetikai hátterét tekintve autoszomális domináns és recesszív formákat különítünk el. A spontán mutáció mellett mozaicizmus is szerepet játszik létrejöttében. Klinikai tünetei közül a csontrendszert érintőek a meghatározók, patológiás törések, illetve azok következményes deformitásai folytán. A mozgásszervi károsodások és a fájdalom a beteg életét behatárolja, életminőségét rontja. Csontrendszeri tünetek: gyakori, minimális behatásra bekövetkező csonttörések, azok gyakori deformitásokkal való gyógyulása, a terhelésnek kitett csontok alaki változása, elgörbülése. A kötőszövet érintettsége következtében, szinte minden szövetet érintett. A bőr szakadékony, az ízületek lazák, gyakoriak a sérvek. Mindezek a mozgások beszűküléséhez, kontrakturákhoz vezetnek, a beteg kerekesszékbe kényszerülhet. A sérülésekkel jelentkező fájdalom a deformálódással párhuzamosan állandósulhat. A szem ínhártyája gyakran kék, pubertás kor után vezetéses halláscsökkenés alakulhat ki. Előfordulhatnak még dentinképződési zavarok korai fogvesztéssel, szívbillentyűzavarok.^[6]

Másnéven Caffey-betegség, melyben az I-es típusú kollagént kódoló COL1A1 gén autoszomális domináns mutációja kimutatható. A 35. gesztációs hét előtt letális.^[7] A betegség típusosan csecsemőkorban jelentkezik, általában még 6 hónapos kor előtt. Lázzal, magas fehérvérsejtszámmal, és emelkedett vörösvértest süllyedés értékkel. A gyermekre ingerlékenység, általános rossz közérzet jellemző. Lágyrész duzzanatok alakulnak ki a lapos csontok vetületében, különösképpen az alsó állkapocs és kulcscsont felett, illetve a hosszú csöves csontok vége felett. Ezek a duzzanatok kemény tapintatúak és fájdalmasak, de a bőr felettük nem melegebb, illetve nem duzzadnak meg a közeli nyirokcsomók sem. A csontrendszer csaknem minden csontjának érintettsége ismert már, kivéve a csigolyákét, de a betegség szintén ritkán érinti még a kéz és láb kis csöves csontjait is. A duzzanat eltűnhet az egyik helyen és megjelenhet a másikon. A csontbiopszia az újonnan képzett csont mennyiségének növekedését mutatja, de nincs egyértelmű jel a gyulladásos folyamatra. A lágyrészduzzanatok 3-4 hónap alatt megszűnhetnek, de a csontos "duzzanatok" tovább megmaradhatnak. A kórkép családi halmozódást mutat a genetikai érintettség miatt. A radiológiai kép jellegzetes: kifejezett az új csont növekedése, ami döntően vagy teljes egészében a csont végére lokalizálódik. Az új csont külső felszíne durva, vaskos és egyenetlen. Az érintett csont a végén kiszélesedik. Amikor megkezdődik a gyógyulás, az újdonképzett csont lamelláris szerkezetűvé válik, majd fokozatosan visszanyeri eredeti alakját.^[8]

• Glicin (a kollagén mintegy 30%-a)
• Prolin (a kollagén mintegy 15%-a)
• Hidroxiprolin
• Glutamin
• Arginin