[go: up one dir, main page]
Ugrás a tartalomhoz

Guanilát-cikláz

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Guanilát-cikláz
a humán oldható guanilát-cikláz 1 (PDB: 3uvj) szerkezete
a humán oldható guanilát-cikláz 1 (PDB: 3uvj) szerkezete
Azonosítók
JelGC
Egyéb adatok
EC-szám4.6.1.2
Lokusz17. krom. p13.1

A guanilát-cikláz (EC 4.6.1.2, más néven guanil-cikláz, guanilil-cikláz, röviden GC, szabályos neve GTP-difoszfát-liáz (ciklizáló, 3′,5′-ciklikus GMP-t képző) a guanozin-trifoszfátot ciklikus guanozin-monofoszfáttá és difoszfáttá alakító liáz:[1]

GTP → 3′,5′-gyűrűs GMP + difoszfát

Gyakran a sejten belüli alacsony kalciumszint által aktivált, magas kalciumszint által gátolt G protein-jelkaszkád része. A kalciumszintekre válaszolva a guanilát-cikláz cGMP-t szintetizál GTP-ból. A cGMP nyitva tartja a cGMP kapus csatornákat, lehetővé téve a kalcium sejtbe kerülését.[2]

A cAMP-hoz hasonlóan a cGMP fontos sejten belüli hírvivő, mely a sejtközi hírvivők, például a peptidhormonok és a nitrogén-monoxid által szállított üzenetet továbbítja a sejten belül, és autokrin jelként működhet.[1] Sejttípustól függően adaptív/fejlődési változásokat okozhat, melyek fehérjeszintézist igényelnek. A cGMP a simaizom szövetét lazulásra készteti, és sok homeosztatikus mechanizmusban, például a vazodilatáció, a hangszín, az inzulinszekréció és a perisztaltika szabályzásában részt vesz. Keletkezése után a cGMP-t foszfodiészterázok bonthatják le, melyek szintén szabályozva vannak szövettől függően.

Reakció

[szerkesztés]

A guanilát-cikláz a guanozin-trifoszfát (GTP) 3',5'-ciklikus guanozin-monofoszfáttá (cGMP) és difoszfáttá bomlását katalizálja:

Hatások

[szerkesztés]

A guanilát-cikláz a retinában (RETGC) található, és a vizuális fototranszdukciót modulálja a pálcika- és csapsejtekbe. Része a kalciummetabolizmusnak, melyet a fotoreceptorok hiperpolarizációja okoz. A sejtben a kalciumszint csökkenése stimulálja a guanilát-cikláz-aktivátorokat. Tanulmányok szerint a csapsejtek cGMP-szintézise 5-10-szerese a pálcikasejtekének, ami a csapsejtek fényhez való alkalmazkodásában is fontos lehet.[3] A zebradánió az emlősöknél több GCAP-t expresszál, és ezek legalább 3 kalciumiont tudnak megkötni.[4]

A guanilát-cikláz 2C (GC-C) főleg bélneuronokban kifejezett enzim. Ennek aktivációja erősíti a glutamát- és acetilkolin-receptorok által modulált serkentő sejtválaszokat. A GC-C-t, bár főleg a bélhámban való szekréciója miatt ismert, az agy feketeállományának és ventrális tegmentális területének dopaminerg neuronjainak sejttestei és dendritjei is kifejezik. Egy tanulmány szerint ennek szerepe lehet a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavarban is.[5]

Az oldékony guanilát-cikláz hemet tartalmaz, és elsősorban nitrogén-monoxid hemhez kötődése aktiválja.[6] Az sGC az elsődleges NO-receptor. Leginkább a striatum fejezi ki, és Parkinson-kórban a striatalis funkciót helyreállítónak tekintett lehetséges jelölt. Az sGC a dopamin- és glutamátszabályzás sejtbeli közvetítője. A neuronérzékenységet okozó cGMP erősítése okozhatja a Parkinson-kór tüneteit dopaminhiányos striatumban. A megnövekedett sejtbeli cGMP ezenkívül okozhat nagy neuronaktiválhatóságot és aktivitást. Ennek erősítése stimulálhatja a preszinaptikus glutamátfelszabadítást és a posztszinaptikus AMPA-receptorokat.[7]

Típusok

[szerkesztés]

Vannak membránkötött (1-es típus, guanilát-ciklázhoz kapcsolt receptor) és oldékony (2-es típus, oldékony guanilát-cikláz) guanilát-ciklázok.

A membránkötött guanilát-ciklázok külső ligandumkötő doménből (például peptidhormonokhoz, amilyenek az BNP és az ANP), transzmembrán doménből és adenilát-ciklázokhoz homológ belső katalitikus doménből állnak.[8] 2015-ben közvetlen fénykapus guanilát-ciklázt fedeztek fel egy vízi gombában.[9][10]

Az emlősretinában két, külön gének által kódolt guanilát-ciklázt azonosítottak, a RETGC-1-et és a RETGC-2-t. A RETGC-1-et a csapsejtek a pálcikasejteknél jobban fejezik ki. Tanulmányok szerint a RETGC-1 mutációi a fototranszdukciós folyamatok zavarása miatt csap-pálcika-disztrófiát okozhat.

Mutációk

[szerkesztés]

A csapdisztrófia (COD) a fotoreceptor-funkció retinális csökkenése, ahol a csapfunkció a disztrófia megjelenésekor megszűnik, de a pálcikafunkció majdnem végig megmarad. A COD oka számos mutáció lehet, például a guanilát-cikláz-aktivátor 1A-é (GUCA1A) vagy a guanilát-cikláz 2D-é (GUY2D). Egész pontosan a GUY2D kódolja a RETGC-1-eg, mely a csapsejt-adaptációban és a fotoreceptorok érzékelésében vesz részt a cGMP-szintézissel. Az alacsony kalciumszint a RETGC-1 dimerizációját okozza a guanilát-cikláz-aktiváló fehérjék (GCAP) általi stimulációból. E folyamat a 817–857. aminosavak közt történik, és az itteni mutációk megnövelik a RETGC-1 affinitását a GCAP-khoz. Ez a kalciumszenzitivitást megváltoztatja, lehetővé téve, hogy a mutáns RETGC-1-et a GCAP a vad típusnál magasabb kalciumszinten aktiválja. Mivel a RETGC-1 cGMP-t állít elő, mely a cGMP kapus csatornákat nyitvatartja, lehetővé téve a kalcium bekerülését, ami különösen magas sejtbeli kalciumszintet okoz. A sejtben sok szerepet játszó és erősen szabályzott kalcium túlzott mennyisége megzavarja a membránt. Ezenkívül az apoptózishoz is kapcsolódik, mivel citokróm c-felszabadítást okoz. Ezért a RETGC-1 mutációi COD-t okoznak a kalciumszint növelésével a csapsejtek halálát okozva.[11]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b Soluble Guanylyl Cyclase: The Nitric Oxide Receptor, Methods in Enzymology. Elsevier, 478–492. o.. DOI: 10.1016/s0076-6879(05)96040-0 (2005). ISBN 978-0-12-182801-1 „Soluble guanylyl cyclase is recognized as the most sensitive physiologic receptor for nitric oxide. Binding of nitric oxide to the heme moiety of the cyclase induces its capacity to synthesize the second messenger cGMP.” 
  2. ↑ (2011) „Role of guanylate cylcase modulation in mouse cone phototransduction”. The Journal of Neuroscience 31 (22), 7991–8000. o. DOI:10.1523/jneurosci.6650-10.2011. PMID 21632921. PMC 3124626. 
  3. ↑ N. Takemoto, S. Tachibanaski, S. Kawamura (2009). „High cGMP synthetic activity in carp cones”. Proc Natl Acad Sci USA 106 (28), 11788–11793. o. DOI:10.1073/pnas.0812781106. PMID 19556550. PMC 2710672. 
  4. ↑ A. Scholten, K. Koch (2011). „Differential calcium signaling by cone specific guanylate cyclase-activing proteins from the zebrafish retina”. PLOS ONE 6 (8), e23117. o. DOI:10.1371/journal.pone.0023117. PMID 21829700. PMC 3149064. 
  5. ↑ R. Gong, C. Ding, J. Hu, Y. Lu, F. Liu, E. Mann, F. Xu, M. Cohen, M. Luo (2011). „Role for the membrane receptor guanylate cyclase-c in attention deficiency and hyperactive behavior”. 
  6. ↑ E. R. Derbyshire, M. A. Marletta. Biochemistry of soluble guanylate cyclase, CGMP: Generators, Effectors and Therapeutic Implications, Handbook of Experimental Pharmacology, 17–31. o.. DOI: 10.1007/978-3-540-68964-5_2 (2009). ISBN 978-3-540-68960-7 
  7. ↑ K. Tseng, A. Caballero, A. Dec, D. Cass, N. Simak, E. Sunu, M. Park, S. Blume, S. Sammut, D. Park, West (2011). „Inhibition of striatal soluble guanylate cyclase-cGMP signaling reverses basal ganglia dysfunction and akinesia in experimental Parkinsonism”. PLOS ONE 6 (11), e27187. o. DOI:10.1371/journal.pone.0027187. PMID 22073284. PMC 3206945. 
  8. ↑ M. Kuhn (2003). „Structure, regulation and function of mammalian guanylate cyclase receptors, with a focus on guanylate cyclase-A”. Circulation Research 93 (8), 700–709. o. DOI:10.1161/01.res.0000094745.28948.4d. PMID 14563709. 
  9. ↑ S. Q. Gao, J. Nagpal, M. W. Schneider, V. Kozjak-Pavlovic, G. Nagel, A. Gottschalk (2015. július 1.). „Optogenetic manipulation of cGMP in cells and animals by the tightly light-regulated guanylate-cyclase opsin CyclOp”. Nature Communications 6 (8046), 8046. o. DOI:10.1038/ncomms9046. PMID 26345128. PMC 4569695. 
  10. ↑ U. Scheib, K. Stehfest, C. E. Gee, H. G. Körschen, R. Fudim, T. G. Oertner, P. Hegemann (2015). „The rhodopsin-guanylate cyclase of the aquatic fungus Blastocladiella emersonii enables fast optical control of cGMP signaling”. Science Signaling 8 (389), r8. o. DOI:10.1126/scisignal.aab0611. PMID 26268609. 
  11. ↑ R. Hoyos-García, C. Auz-Alexandre, B. Almoguera, D. Cantalapiedra, R. Riveiro-Alvarez, A. Lopez-Martinez et al (2011). „Mutation analysis at codon 838 of the guanylate cycllase 2D gene in Spanish families with autosomal dominant cone, cone-rod and macular dystrophies”. Molecular Vision 17, 1103–1109. o. PMID 21552474. PMC 3087450. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Guanylate cyclase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Kapcsolódó szócikkek

[szerkesztés]

További információk

[szerkesztés]
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Guanilát-cikláz&oldid=26540856”