A rák fémjelei

Ez a szócikk vagy szakasz lektorálásra, tartalmi javításokra szorul. A felmerült kifogásokat a szócikk vitalapja részletezi (vagy extrém esetben a szócikk szövegében elhelyezett, kikommentelt szövegrészek). Ha nincs indoklás a vitalapon (vagy szerkesztési módban a szövegközben), bátran távolítsd el a sablont! Csak akkor tedd a lap tetejére ezt a sablont, ha az egész cikk megszövegezése hibás. Ha nem, az adott szakaszba tedd, így segítve a lektorok munkáját!

A rák fémjelei (The Hallmarks of Cancer)^[1] az USA-beli Douglas Hanahan és Robert Weinberg rákkutató termékenyítőleg ható, kollegiális lektoráláson átesett cikke a „Cell” (magyarul Sejt) folyóirat 2000. januári számában.^[2] A szerzők hisznek abban, hogy a rák bonyolultsága csekély számú alapelvre csökkenthető.

Az írás azzal érvel, hogy minden rák hat közös jellegzetességen („fémjelzés”) osztozik, ami a szokásos sejtet rákos (rosszindulatú) tumorsejtté történő átalakulásában vezérli.

Ezek a fémjelek:

1. a rákos sejtek a saját növekedésüket ösztönzik
2. ellenállnak gátló jelzéseknek, amik máskülönben megállítanák növekedésüket
3. ellenállnak a saját programozott sejthaláluknak (apoptózis)
4. ösztönzik a véredények kifejlődését a tumorok tápanyagellátásához (angiogenezis)
5. mindörökké tudják magukat sokszorozni (telomer, telomeráz)
6. elözönlik a helyi szöveteket, és szétterjednek távoli helyekre (metasztázis).

A 2010. novemberi állapot szerint az írásra több mint 10 000-szer hivatkoztak más cikkek, és 2004–2007 között 20 000 alkalommal töltötték le.

Ez volt a 2011. márciusi állapot szerint a Cell újság legtöbbet idézett cikke.^[3] Weinberg és Hanahan 2011-ben 4 új fémjelet indítványozott:^[1]

1. rendellenes anyagcsereutak
2. a szervezet védekezési rendszerének kijátszása
3. kromoszóma-rendellenességek és megbízhatatlan DNS
4. gyulladás

A rákos sejtek hibás sejtek, a visszacsatoló rendszerük nem működik megfelelően, ezáltal az irányító mechanizmusuk nincs szabályozva, ami a sejtek osztódását irányítaná, így az egészséges sejttől korlátozások nélkül osztódhatnak.

A normális sejtek növekszenek és osztódnak, de sok minden befolyásolja a növekedésüket. Csak akkor növekednek, ha növekedési faktorok ösztönzik őket. Ha károsulnak, egy molekuláris fék megállítja őket az osztódásban a kijavításukig. Ha nem javíthatóak, „sejt-öngyilkosságot” követnek el (apoptózis). Csak korlátozott alkalommal osztódhatnak. Részei egy szövetszerkezetnek, és ott maradnak, ahová tartoznak. A növekedésükhöz vérellátásra van szükségük.

Mindezen mechanizmusokat le kell győzni a sejt elrákosodása „érdekében”. Mindegyik mechanizmust többféle fehérje szabályozza. Az adott mechanizmus egyik kritikus fehérjéjének károsodnia kell. Ezek a fehérjék akkor károsodnak, ha a génjeik DNS-szakasza öröklötten sérült, vagy testi mutáció által (amit nem öröklünk, de a fogamzás után bekövetkezik). Ez a lépések sorozatában következik be, amiket Hanahan és Weinberg fémjelnek hív.

A rákos sejt nem igényel külső ösztönző jelet a sokszorozódáshoz. A normális sejteknek külső növekedési jelekre (növekedési faktor) van szüksége a növekedéshez és osztódáshoz. Ezek a jelek az érzékelőkön keresztül továbbítódnak, amik átlépnek a sejthártyán. Ha a növekedési jelek hiányoznak, megállnak a növekedésben.

A rákos sejt növekedhet és osztódhat külső növekedési jel nélkül. Néhány rákos sejt elő tudja állítani a saját növekedési jeleit. Például a glioblastoma elő tudja állítani a saját, vérlemezkéből származó növekedési faktorját (PDGF – Platelet-Derived Growth Factor), és a szarkóma a saját tumornövekedési faktorját (TGF-α).

Maguk a receptorok is elnyomhatók. Például gyomor-, agy- és mellrákban az epidermális növekedési faktor receptor (EGF-R/erbB), míg a HER2/neu receptor a gyomor- és a mellrákban fejeződik ki. Vagy pedig a mutálódott receptor jeleket küldhet bármiféle növekedési faktor nélkül.

A rákos sejt általában ellenálló a szomszédságból származó növekedést-megelőző jelzőkre.

Sejtciklus óra. A sejt nem osztódik G0-ban. A G1-be lépéskor készül fel az osztódásra. Ekkor lép az S-be (szintézis) ahol az osztódáshoz fehérjét állít össze. A G1-ből S-be jutás az ellenőrző pont. Ha a DNS károsodott, vagy onkogén, vagy más helytelen fehérje mutatkozik, akkor az ellenőrző fehérjék, mint a pRB, megszakítják az ellenőrzést addig, amíg a károsodást ki nem javítják. Ha a károsodás nem javítható, akkor a sejt öngyilkos lesz. De ha a pRB maga károsodott, akkor a károsodott sejt folytatja az osztódást – ez a rák egyik fémjele.

A rákos sejtek általában ellenállnak a növekedésgátló jeleknek. A normál sejt növekedését a sejtet körülvevő környezetben, a sejten kívüli közegben, és a szomszédos sejtekben levő növekedésgátlók irányítják. Ezek a gátlók hatnak a sejt ciklusórájára, megszakítva a sejtosztódást (mitózis) a köztes szakaszban.

Végül is a növekedésgátlók jelei áthaladnak a retinoblastoma fehérjén (pRB), amelyik megakadályozza a nem helyénvaló továbbjutást a G1-ből az S-szakaszba. Ha a pRB károsodott a génjének mutálódása miatt, vagy humán papillomavírus közrehatása által, a sejt irányíthatatlanul tud osztódni, ami méhnyakrákhoz vezethet.

Az apoptózis kijátszása. Az apoptózis (más néven programozott sejthalál) a programozott sejthalál formája (sejt öngyilkosság), olyan mechanizmus, amelyben a sejt programozottan megsemmisül károsodás esetén. A rákos sejtek jellemzően képesek kikerülni ezt a mechanizmust.

Az apoptózist egy elnyomott onkogén váltja ki, és elsődlegesen ez lehet az eszköz, ami a rákos sejtet elpusztítja. Ellenben a rákos sejtnek az apoptózist kell legyőznie a kifejlődéshez.

Az apoptózis gépezete felosztható érzékelőkre, amik figyelik a sejt szokatlan viselkedését, és beavatkozókra, amik kiváltják az apoptózist.

Az érzékelő magába foglalja a túlélési jelet, és annak receptorait, amik figyelik a sejtet a DNS-károsodásra, onkogén kifejeződésre, és oxigénszegénységre (hypoxia). Figyelik a túlélési jeleket a sejtmátrixból és a szomszédos sejtekből. A szenzorok tartalmazzák az IGF-1/IGF2–t és ezek IGF-1R receptorait; az IL-3–t és ennek receptorát.

A beavatkozók tartalmazzák a FAS-ligandot és ennek receptorát, a TNF-α-t és ennek receptorát.

A p53 tumor elnyomó fehérje. A DNS-károsodásra válaszul apoptózist erőszakol ki, és ez a rák ellenőrzésének fő mechanizmusa. A rák kifejlődése érdekében a p53-at le kell győzni, és a p53 a rákok >50%-ában mutálódik.

A nem-rákos sejt bizonyos számú osztódás után meghal. A rákos sejt megmenekül ettől a korlátozástól, és nyilvánvalóan képes meghatározatlan növekedésre és osztódásra (halhatatlanság).

Az emlősök sejtjének belső programja van (Hayflick-féle határ), ami a sokszorozódást körülbelül 60-70 kettőzésre korlátozza, amikor is az öregedés szintjét éri el.

Ez a korlát legyőzhető a pRB és a p53 tumorelnyomó fehérjék hatástalanításával, ami lehetővé teszi neki a kettőzés folytatását addig, amíg eléri a krízisnek nevezett apoptózissal, karyotípusos zűrzavarral, és a korlátlan alkalommal kettőződni képes, halhatatlanná vált sejt véletlenszerű (10⁻⁷) felbukkanásával járó állapotot.

A legtöbb rákos sejt halhatatlanná vált. A sejtkettőződés visszaszámláló eszköze a telomer, amely minden egyes sejtciklusban megrövidül, amíg teljesen el nem fogy. Sok rákos sejt beleavatkozik annak a telomeráz enzimnek a szabályozásába, ami a telomert tartja karban.

Érképzés az a folyamat, amely során új véredények alakulnak ki. A rákos sejt láthatóan képes a folyamatot beindítani annak biztosítására, hogy az ilyen sejt megkapja a folyamatos oxigénnel és tápanyagokkali ellátását. A rákos sejtnek eleinte hiányzik az érképző képessége, ami korlátozza a kiterjedési képességét. A növekedés érdekében ki kell fejlesztenie a vérellátást. Az érképződést a gerjesztők és gátlók hozzák egyensúlyba.

A gerjesztők tartalmazzák az érfalhámsejt-növekedési faktort (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), és a savas és lúgos fibroblaszt növekedési faktort (FGF 1/2), ami az endotel sejten mutatott transzmembrán tirozinkináz receptorhoz köt.

Gátló a thrombospondin-1, ami a CD36-hoz köt. A thrombospondin-1 fehérjét a p53 szabályozza, így a p53 elvesztése lehetővé teszi az érképződést.

Az érképződés közrejátszik a méhnyak-, mell- és melanomatumorok fejlődésében

Az anti-VEGF ellentestek lassították a daganat növekedését egerekben. Ezért ez és más anti-angiogenezis összetevő vizsgálat alatt van mint rákkezelési gyógyszer.

A rákos sejt kitörhet az eredeti helyéről, vagy szervből hogy elárassza a környező szövetet és szétszóródjon (metasztázis) távoli testrészekhez.

Az elsődleges daganat úttörő sejteket halmoz fel (pioneer cells), amik elárasztják a szomszédos szöveteket és távoli helyekre elutazva áttéteket alapíthatnak.

Az újonnan alakult áttétek a rákos sejtek és a befogadó szövet normál sejtjeinek keverékeként élednek fel.

Az áttétes sejtnek a szokásos sejt-sejt együttműködést kell utánozni a sejt-sejt ragasztó molekulákon (CAMs) és integrineken keresztül. Az N-CAM szokásos ragasztó, elnyomja az áttétet, de megváltozik és megengedi az áttétet Wilm-daganatban, neuroblasztómában, és kissejtes tüdőrákban, és a kifejeződése az invazív hasnyálmirigy- és végbélrákra korlátozódik.

Az E-cadherin, ami a hámsejtekben fejeződik ki, növekedésellenes jelet továbbít. Az E-cadherin ezért széles körben hat az hámsejtek elözönlése és áttéte ellen, amelyet le kell győznie a ráknak a fejlődéséhez.

Az integrinek szubsztrát preferenciákat jeleznek, és az integrinben változások mutatkoznak a sejtek vándorlásakor.

A mátrixlebontó proteázok szintén szükségesek az invázió elősegítéséhez a támasztószövetbe, az érrendszer falain keresztül és a normál hámsejtrétegeken át.

• Ez a szócikk részben vagy egészben a The Hallmarks of Cancer című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.