[go: up one dir, main page]
Wikipedia

Orexina

composto químico
(Redirección desde «Hipocretina»)

A orexina (/oreksina/), tamén coñecida como hipocretina, é un neuropéptido que regula a excitación, vixilia e apetito.[1] A forma máis común de narcolepsia, a tipo 1, na cal o individuo experimenta breves perdas do ton muscular ("ataques de sono" ou cataplexia), é causada por unha falta de orexina no cerebro debido á destrución das células que a producen.[2][3] A orexina pode existir en dúas formas: orexina-A e orexina-B.

HCRT
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 17 q21.2
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
3060 15171
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
O43612 O55241
RefSeq
(ARNm)
NM_001524 NM_010410
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001515 NP_034540
Localización (UCSC)
Cr. 17:
42.18 – 42.19 Mb 		Cr. 11:
100.65 – 100.65 Mb
PubMed (Busca)
3060


15171

No cerebro humano hai de 50.000 a 80.000 neuronas produtoras de orexina,[4] localizadas predominantemente na área prefrontal e o hipotálamo lateral.[1][5] Envían moitas proxección polo sistema nervioso central, regulando a vixilia, alimentación e outros comportamentos.[1] Hai dous tipos de péptidos orexinas e dous tipos de receptores da orexina.[6][5]

A orexina descubriuse en 1998 case simultaneamente por dous grupos de investigadores independentemente que traballaban estudando o cerebro de ratas.[7][8][9] Un grupo denominou o composto orexina, da palabra grega orexis, que significa 'apetito'; o outro grupo chamouno hipocretina, porque se producía no hipotálamo e tiña un lixeiro parecido coa secretina, outro péptido.[2] Oficialmente, hipocretina (HCRT) é o nome que se usa para denominar os xenes e transcritos primarios, mentres que orexina se usa para referirse aos péptidos codificados.[10] Hai unha semellanza considerable entre o sistema da orexina do cerebro da rata e do cerebro humano.[6]

Descubrimento

editar

En 1998, publicáronse os informes sobre o descubrimento da orexina/hipocretina case simulaneamente. Luis de Lecea, Thomas Kilduff e colegas informaron do descubrimento do sistema da hipocretina ao mesmo tempo que Takeshi Sakurai do laboratorio de Masashi Yanagisawa no Centro Médico do Sudoeste da Universidade de Texas en Dallas informaron do descubrimento das orexinas sinalando a actividade orexixénica (estimuladora do apetito) destes péptidos. No seu artigo de 1998 no que describe estes neuropéptidos, tamén se informou do descubrimento de dous receptores da orexina, denominados OX1R e OX2R.[7] Masashi Yanagisawa e Emmanuel Mignot recibiron o Breakthrough Prize en 2022 por este descubrimento.

Os dous grupos seguiran diferentes estratexias para o seu descubrimento. Un dos equipos estaba interesado en atopar novos xenes que se expresaban no hipotálamo. En 1996 científicos do Instituto de Investigación Scripps inormaron do descubrimento de varios xenes no cerebro de ratas, incluíndo un que denominaron "clon 35." Os seus traballos mostraron que a expresión de clon 35 estaba limitada ao hipotálamo lateral.[11] Extraeron ADN selectivo atopado no hipotálamo lateral, clonárono e estudárono con microscopia electrónica. Os neurotransmisores atopados nesta área eran bastante similares á hormona do tracto gastrointestinal secretina, un membro da familia da incretina, así que denominarono hipocretina para referirse a este membro hipotalámico da familia da incretina.[12] Pensouse primeiramente que estas células se atopaban e funcionaban só na área do hipotálamo lateral, pero con técnicas de inmunocitoquímica revelaron as diversas proxeccións que esta área realmente tiña cara a outras partes do cerebro. A maioría destas proxeccións chegaban ao sistema límbico e estruturas asociadas con el (incluíndo a amígdala, septo e área prosencefálica basal).

Pola súa parte, Sakurai e colegas estaban estudando o sistema da orexina investigando receptores orfos. Para isto, usaron liñas celulares transxénicas que expresaban receptores orfos individuais e despois expuxéronos a diferentes ligandos potenciais. Atoparon que os péptidos de orexina activaban as células que expresaban os receptores da orexina e continuaron ata atopar a propia expresión do péptido orexina especificamente no hipotálamo. Ademais, cando se administrou o péptido orexina a ratas, este estimulaba nelas a alimentación, o que deu lugar a que lle puxeran o nome de "orexina".[7]

A nomenclatura do sistema orexina/hipocretina agora recoñece a historia do seu descubrimento. "Hipocretina" refírese ao xene ou produtos xenéticos e "orexina" refírese á proteína, o que reflicte as diferentes estratexias que deron lugar ao seu descubrimento.[9] O uso de ambos os termos é tamén unha necesidade práctica porque "HCRT" é o símbolo estándar do xene en bases de datos como GenBank e "OX" utilízase para refereirse á farmacoloxía deste sistema peptídico pola Unión Internacional de Farmacoloxía Básica e Clínica.[10]

Isoformas

editar

Hai dous tipos ou isoformas de orexinas: orexina-A e orexina-B (ou hipocretina-1 e hipocretina-2).[13][14] Son neuropéptidos excitatorios con aproximadamente un 50 % de identidade de secuencia, producidos polo corte dunha soa proteína precursora.[13] Esta proteína precursora coñécese como preproorexina (ou preprohipocretina) e é un prepropéptido de 130 aminoácidos codificado polo xene HRCT e localizado no cromosoma 17 humano (17q21).[15] A orexina-A ten 33 residuos de aminoácidos de longo e dúas pontes disulfuro intracatenarias ; a orexina-B é un péptido liñal de 28 residuos de aminoácidos.[13] Aínda que estes péptidos os producen poboacións moi pequenas de células no hipotálamo lateral e posterior, envían proxeccións a gran parte do cerebro. Os péptidos orexina únense a dous receptores da orexina acoplados á proteína G, chamados OX1 e OX2. A orexina-A pode unirse a ambos cunha afinidade aproximadamente igual, mentres que a orexina-B únese principalmente a OX2 e é 5 veces menos potente en OX1.[16][17]

As orexinas son péptidos fortemente conservados, que se atopan en todas as grandes clases de vertebrados.[18]

Función

editar

Inicialmente suxeriuse que o sistema da orexina inteviña principalmente na estimulación da inxestión de alimentos, baseándose no descubrimento de que a administración central de orexina-A e B incrementaba a inxestión de comida. Ademais, estimula o estado de vixilia, regula o gasto de enerxía e modula a función visceral. Hipotetizouse que o sistema da orexina funciona excitando outras neuronas que producen neurotransmisores (como as do locus coeruleus), así como inhibindo neuronas no núcleo preóptico ventrolateral, que é unha rexión do cerebro cuxa actividade neuronal é imprescindible para a función do sono.[19]

Activación da graxa marrón

editar

Moitos estudos apoian que as neuronas de orexina regulan a actividade do tecido adiposo marrón a través do sistema nervioso simpático para potenciar o gasto de enerxía.[20][21] Aínda que os ratos knockout para a orexina parecía que mostraban un mal desenvolvemento do tecido adiposo marrón,[22] un informe posterior mostrou que tiñan un desenvolvemento normal dese tecido.[23]

Vixilia

editar

A orexina parece promover a vixilia. Os estudos indican que un papel principal do sistema da orexina é integrar as influencias metabólica, circadiana e a débeda de sono para determinar se un animal debería estar esperto ou en vixilia e activo. As neuronas de orexina excitan fortemente varios núcleos cerebrais con papeis importantes na vixilia, incluíndo os sistemas da dopamina, noradrenalina, histamina e acetilcolina[24][25] e parecen exercer un papel importante na estabilización da vixilia e o sono.

Descubriuse que a mutación do receptor da orexina causa o trastorno do sono narcolepsia canina[26] Nos cans de raza Doberman Pinscher sinlouse un importante papel deste sistema na regulación do sono. Os ratos knockout xenéticos que carecen do xene da orexina tamén presentan narcolepsia.[27] Estes ratos, que transicionan de forma frecuente e rápida entre o sono e a vixilia, mostran moitos dos síntomas da narcolepsia. Os investigadores están usando este modelo animal da narcolepsia para estudar a enfermidade.[28] A narcolepsia causa somnolencia excesiva diúrna, incapacidade para consolidar o estado de vixilia durante o día (e de durmir de noite), e a cataplexia, que é a perda de ton muscular en resposta a emocións fortes xeralmente positivas. Os cans que carecen dun receptor funcional para a orexina teñen narcolepsia, mentres que os animais e as persoas que carecen do propio neuropéptido orexina tamén teñen narcolepsia. Os organismos con narcolepsia tamén experimentan sono REM en calquera momento do día, o que suxire unha alteración da función do sono REM que pode orixinar alucinacións hipnagóxicas (alucinacións que ocorren cando un organismo vai durmir).[29]

A administración central da orexina-A promove fortemente a vixilia, incrementa a tempertura corporal e locomoción, e causa un forte incremento do gasto de enerxía. A privación do sono tamén incrementa a transmisión de orexina-A. O sistema da orexina pode así ser máis importante na regulación do gasto de enerxía que na regulación da inxestión de alimentos. De feito, as persoas deficientes en orexina con narcolepsia teñen máis problemente obesidade que unha diminución do índice de masa corporal (IMC), como se esperaría se a orexina fose principalmente un péptido estimulante do apetito. Outra indicación de que os déficits de orexina causan narcolepsia é que privar a monos do sono durante 30–36 horas aos que despois inxectarlles un composto neuroquímico, alivia as deiciencis cognitivas que se observan normalmente con tal cantidade de perda de tempo de sono.[30][31]

Nos humanos a narcolepsia está sociada cunha variante específica do complexo do antíxeno leucocitario humano (HLA).[32] Por outra parte, as análises de xenoma completo mostran que, ademais da variante HLA, as persoas con narcolepsia tamén exhiben unha mutación xenética concreta no locus do receptor alfa das células T.[33] En conxunción, estas anomalías xenéticas causan que o sistema inmunitario ataque e mate as neuronas de orexina críticas. Polo tanto, a ausencia de neurons produtoras de orexina en persoas con narcolepsia pode ser o resultado dun trastorno autoinmune.[34]

Inxesta de alimentos

editar

A orexina incrementa o desexo de alimentos e correlaciónase coa función das substancias que promoven a súa produción. A orexina tamén incrementa o tamaño de cada comida ao suprimir a retroalimentación inhibitoria postinxestiva.[35] Porén, algúns estudos suxiren que os efectos estimuladores da orexina sobre a alimentación poden deberse a unha excitación xeral sen necesariamente incrementar a inxestión de alimentos global.[36]

Descubrimentos feitos en revisións suxiren que a hiperglicemia que ocore en ratos debido a unha dieta habitual alta en graxas leva a unha redución na sinalización polo receptor da orexina 2, e que os receptores da orexina poden ser unha diana terapéutica futura.[37] A leptina é unha hormona producida polas células adiposas e actúa como unha medida interna a longo prazo do estado de enerxía. A ghrelina é un factor a curto prazo segregada polo estómago xusto antes da expectativa dunha comida, e promove intensamente a inxestión de comida. As células produtoras de orexina son inhibidas pola leptina (a través da vía do receptor da leptina), pero son activadas pola ghrelina e a hipoglicemia (a glicosa inhibe a produción de orexina). A orexina, en 2007, considérase unha ligazón moi importante entre o metabolismo e a regulación do sono.[38][39] Sospeitábase desa relación desde hai tempo, baseándose na observación de que a privación do sono a longo prazo en roedores incrementaba drasticamente o incremento de inxestión de comida e o metabolismo enerxético, é dicir, o catabolismo, con consecuencias letais a longo prazo. A privación do sono entón conduce a unha falta de enerxía. Para prepararse para esta falta de enerxía, moita xente usa alimentos altos en carbohidratos e alta en graxa que finalmente poden causar unha mala saúde e ganancia de peso. Outros nutrientes da dieta, os aminoácidos, tamén poden activar as neuronas de orexina, e poden suprimir a resposta á glicosa das neuronas de orexina a concentración fisiolóxica, causando que o balance de enerxía que a orexina mantén saia do seu ciclo normal.[40]

Adicción

editar

Investigacións preliminares mostran un posible tratamento con bloqueadores da orexina para a adicción á cocaína, opiáceos e alcohol.[41][42][43] Por exemplo, as ratas de laboratorio ás que se lle deron fármacos que tiñan como diana o sistema da orexina perdían o interese polo alcohol a pesar de que se lles dba libre acceso a el nos experimentos.[44][45] Ratos de tipo salvaxe que foron tratados con morfina viuse que estaban en risco maior de desenvolver unha adicción cando se comparaban con ratos que non producían orexina.[46]

Os estudos sobre a intervención da orexina na adicción á nicotina tiveron resultados contraditorios. Por exemplo, bloquear o receptor de orexina 1 co antagonista da orexina selectivo SB-334,867 reducía a autoadministración de nicotina en ratas e que os fumadores que tiñan danos na ínsula, unha rexión cerebral que regula os antollos e contén receptores da orexina 1, perdían o desexo de fumar.[47] Porén, outros estudos en ratos nos que se usou o antagonista da orexina dual TCS 1102 non atoparon efectos similares.[48]

Metabolismo lipídico

editar

Demostrouse que a orexina-A (OXA) ten un eecto directo nun aspecto do metaboismo de lípidos. A OXA estimula a captación de glicosa en adipocitos 3T3-L1 e que ese incremento da enerxía captada é almacenado como lípidos (triacilglicerol). Así, a OXA incrementa a lipoxénese. Tamén inhibe a lipólise e estimula a secreción de adiponectina. Estes efectos pénsase que se deben principalmente á vía PI3K porque un inhibidor desta vía (LY294002) bloquea completamente os efectos da OXA en adipocitos.[49] A ligazón entre OXA e o metabolismo lipidico está sendo estudada actualmente.

Estado de ánimo

editar

Asociáronse os altos niveis de orexina-A coa felicidade en suxeitos humanos, mentres que os niveis baixos asociáronse coa tristura.[50] Os descubrimentos realizados suxiren que os niveis incrementados de orexina-A poderían elevar o estado de ánimo nas persoas, polo que podería ser un posible tratamento futuro para trastornos como a depresión. Tamén se formulou a hipótese de que as orexinas axudan no desenvolvemento de resistencia á resposta ao estrés, xa que se atopou que as súas actividades no pallidum ventral diminuían os síntomas depresivos ao activaren as neuronas GABAérxicas no palllidum ventral.[51]

Observouse que a orexina, aínda que está implicada na adicción e depresión, tamén afecta á aparición de anhedonia no trastorno por déficit de atención con hiperactividade (TDAH). O correcto funcionamento da orexina ten un alto grao de control sobre os comportamentos que son motivados por unha necesidade de sobrevivir, como a busca de alimentos cando un organismo está pasando fame. Cando a orexina non funciona como debería, impide ao organismo a capacidade de sentir pracer en accións fortemente motivadas.[52]

Neuronas de orexina

editar

Neurotransmisores

editar

As neuronas orexinérxicas son sensibles aos estímulos dos receptores de glutamato metabotrópicos do grupo III,[53] do receptor canabinoide 1 (CB1) e dos receptores heterodímeros CB1–OX1,[54][55][56] receptores de adenosina A1,[57] receptores muscarínicos M3,[58] receptores 5-HT1A de serotonina,[59] receptores do neuropéptido Y,[60] receptores da colecistoquinina A,[61] e ás catecolaminas,[62][63] así como á ghrelina, leptina e glicosa.[64] As propias neuronas orexinérxicas regulan a liberación de acetilcolina,[65][66] serotonina e noradrenalina.[67]

As neuronas orexinerxicas poden diferenciarse en dous grupos baseándose na conectividade e funcionalidade. As neuronas orexinérxicas do grupo hipotalámico lateral están estreitamente asociadas con funcións relacionadas coa recompensa, como a preferencia de lugar condicionada. Estas neuronas innervan preferencialmente a área tegmental ventral e o córtex prefrontal ventromedial. As neuronas atopadas na área tegmental ventral, o córtex prefrontal ventromedial e a cuberta do núcleo accumbens están fortemente implicadas na adicción e na sensibilización das neuronas a drogas estimulantes (como as anfetaminas). Atopouse que as neuronas que producen orexina nestas áreas están principalmente dedicadas ao comportamento de busca cando son estimuladas externamente por sinais ambientais como o estrés.[68] Estas neuronas están en contraste coas neuronas hipotalámicas laterais, o grupo dorsal perifornical de neuronas orexinérxicas está implicado en funcións relacionadas coa excitación e resposta autónoma. Estas neuronas envían proxeccións interhipotalamicamente, así como ao tronco cerebral, onde a liberación de orexina modula varios procesos autónomos.[69][70]

Disfunción do sistema da orexina

editar

A disfunción do sistema orexina/hipocretina podería estar asociada con diversos trastornos e condicións médicas.[71][72]

Síndrome de Takotsubo

editar

A disfunción do sistema orexina/hipocretina propúxose como un novo modelo fisiopatolóxico da síndrome de Takotsubo (síndrome de insuficiencia aguda).[73]

ESSENCE

editar

ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations, Síndromes Sintomáticas Temperás que Causan Exames Clínicos do Neurodesenvolvemento) é un termo xeral que comprende un amplo rango de trastornos e dificultades de neurodesenvolvemento (TDAH, trastorno de coordinación do desenvolvemento, trastorno do espectro autista), así como condicións asociadas a ESSENCE (síndromes de fenotipo comportamental, algunhas condicións e trastornos neurolóxicos, e trastornos mentais de inicio temperán graves). A disfunción do sistema orexina/hipocretina podería estar asociada con moitos síntomas de diversas ESSENCE.[74]

Usos clínicos

editar

O sistema orexina/hipocretina é a diana dos medicamentos para o insomnio suvorexant (Belsomra), que funciona bloquendo ambos os receptores da orexina.[75] O suvorexant someteuse a tres ensaios en fase III e foi aprobado en 2014 pola FDA estadounidense despois de que lle fora denegada a aprobación un ano antes.[76] Outros antagonistas da orexina aprobados pola FDA son lemborexant (Dayvigo)[77] e daridorexant (Quviviq).[78]

En 2016 o Centro de Ciencias da Saúda da Universidade de Texas rexistrou un ensaio clínico para o uso de suvorexant para persoas con dependencia á cocaína. Planean medir a reactividade cando se dá unha entrada ou pé, ansiedade e estrés.[79]

En 2022 a Axencia Europea do Medicamento autorizou o uso de daridorexant (Quviviq) para iniciar o sono e os trastornos do seu mantemento.[80]

Outros posibles usos

editar

A orexina administrada por vía intranasal pode incrementar a cognición en primates, especialmente en situacións de privación do sono,[81] o que pode proporcionar unha oportunidade para o tratamento da somnolencia excesiva diúrna.[82]

Un estudo informou que é factible o transplante de neuronas de orexina na formación reticular da ponte en ratas, o que indica o posible desenvolvemento de estratexias terapéuticas alternativas ademais das intervencións farmacolóxicas para tratar a narcolepsia.[83]

Pénsase tamén que as orexinas teñen posibles implicacións na aprendizaxe e en axudar a defenderse de doenzas como a demencia e outros trastornos que alteran a cognición.[68]

Evolución

editar
Preproorexina
Identificadores
SímboloOrexina
PfamPF02072
InterProIPR001704
SCOPe1cq0 / SUPFAM
OPM protein1wso

A arquitectura de exóns da orexina está conservada en todos os vertebrados.[84]

Notas

editar
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Davis JF, Choi DL, Benoit SC (2011). "24. Orexigenic Hypothalamic Peptides Behavior and Feeding - 24.5 Orexin". En Preedy VR, Watson RR, Martin CR. Handbook of Behavior, Food and Nutrition. Springer. pp. 361–2. ISBN 9780387922713. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Stanford Center for Narcolepsy FAQ (consultado o 27 de marzo de 2012)
  3. ↑ Sutcliffe JG, de Lecea L (outubro de 2000). "The hypocretins: excitatory neuromodulatory peptides for multiple homeostatic systems, including sleep and feeding". Journal of Neuroscience Research 62 (2): 161–168. PMID 11020209. doi:10.1002/1097-4547(20001015)62:2<161::AID-JNR1>3.0.CO;2-1. 
  4. ↑ Scammell TE, Winrow CJ (2011-02-10). "Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities". Annual Review of Pharmacology and Toxicology 51: 243–266. PMC 3058259. PMID 21034217. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Marcus JN, Elmquist JK (2006). "3. Orexin Projections and Localization of Orexin Receptors". En Nishino S, Sakurai T. The Orexin/Hypocretin System: Physiology and Pathophysiology. Springer. p. 195. ISBN 9781592599509. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Boss C, Roch C (agosto de 2015). "Recent trends in orexin research--2010 to 2015". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 25 (15): 2875–2887. PMID 26045032. doi:10.1016/j.bmcl.2015.05.012. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. (febreiro de 1998). "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior". Cell 92 (4): 573–585. PMID 9491897. doi:10.1016/S0092-8674(00)80949-6. 
  8. ↑ de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. (xaneiro de 1998). "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (1): 322–327. Bibcode:1998PNAS...95..322D. PMC 18213. PMID 9419374. doi:10.1073/pnas.95.1.322. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Extance A (2022-11-07). "The brain chemicals that control what we enjoy". chemistryworld.com. Royal Society of Chemistry. Consultado o 2023-04-04. 
  10. ↑ 10,0 10,1 Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (xullo de 2012). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology". Pharmacological Reviews 64 (3): 389–420. PMID 22759794. doi:10.1124/pr.111.005546. 
  11. ↑ Gautvik KM, de Lecea L, Gautvik VT, Danielson PE, Tranque P, Dopazo A, et al. (agosto de 1996). "Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93 (16): 8733–8738. Bibcode:1996PNAS...93.8733G. PMC 38742. PMID 8710940. doi:10.1073/pnas.93.16.8733. 
  12. ↑ Ebrahim IO, Howard RS, Kopelman MD, Sharief MK, Williams AJ (maio de 2002). "The hypocretin/orexin system". Journal of the Royal Society of Medicine 95 (5): 227–230. PMC 1279673. PMID 11983761. doi:10.1177/014107680209500503. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Inutsuka A, Yamanaka A (2013). "The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions". Frontiers in Endocrinology 4: 18. PMC 3589707. PMID 23508038. doi:10.3389/fendo.2013.00018. 
  14. ↑ Mogavero MP, Silvani A, Lanza G, DelRosso LM, Ferini-Strambi L, Ferri R (2023-01-22). "Targeting Orexin Receptors for the Treatment of Insomnia: From Physiological Mechanisms to Current Clinical Evidence and Recommendations". Nature and Science of Sleep (Review) (en English) 15: 17–38. PMC 9879039. PMID 36713640. doi:10.2147/NSS.S201994. 
  15. ↑ Nakamachi T (2021). "Orexin". Handbook of Hormones (2 ed.). Elsevier. pp. 133–135. ISBN 9780128206492. doi:10.1016/B978-0-12-820649-2.00036-X. 
  16. ↑ Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (xaneiro de 2004). "Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor". British Journal of Pharmacology 141 (2): 340–346. PMC 1574197. PMID 14691055. doi:10.1038/sj.bjp.0705610. 
  17. ↑ Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (setembro de 1999). "Characterization of recombinant human orexin receptor pharmacology in a Chinese hamster ovary cell-line using FLIPR". British Journal of Pharmacology 128 (1): 1–3. PMC 1571615. PMID 10498827. doi:10.1038/sj.bjp.0702780. 
  18. ↑ Wong KK, Ng SY, Lee LT, Ng HK, Chow BK (abril de 2011). "Orexins and their receptors from fish to mammals: a comparative approach". General and Comparative Endocrinology 171 (2): 124–130. PMID 21216246. doi:10.1016/j.ygcen.2011.01.001. 
  19. ↑ Kawashima S, Lou F, Kusumoto-Yoshida I, Hao L, Kuwaki T (febreiro de 2023). "Activation of the rostral nucleus accumbens shell by optogenetics induces cataplexy-like behavior in orexin neuron-ablated mice". Scientific Reports 13 (1): 2546. PMC 9925750. PMID 36781929. doi:10.1038/s41598-023-29488-x. 
  20. ↑ Martins L, Seoane-Collazo P, Contreras C, González-García I, Martínez-Sánchez N, González F, et al. (agosto de 2016). "A Functional Link between AMPK and Orexin Mediates the Effect of BMP8B on Energy Balance". Cell Reports 16 (8): 2231–2242. PMC 4999418. PMID 27524625. doi:10.1016/j.celrep.2016.07.045. 
  21. ↑ Tupone D, Madden CJ, Cano G, Morrison SF (novembro de 2011). "An orexinergic projection from perifornical hypothalamus to raphe pallidus increases rat brown adipose tissue thermogenesis". The Journal of Neuroscience 31 (44): 15944–15955. PMC 3224674. PMID 22049437. doi:10.1523/JNEUROSCI.3909-11.2011. 
  22. ↑ Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (outubro de 2011). "Orexin is required for brown adipose tissue development, differentiation, and function". Cell Metabolism 14 (4): 478–490. PMID 21982708. doi:10.1016/j.cmet.2011.08.010. 
  23. ↑ Kakizaki M, Tsuneoka Y, Takase K, Kim SJ, Choi J, Ikkyu A, et al. (outubro de 2019). "Differential Roles of Each Orexin Receptor Signaling in Obesity". iScience 20: 1–13. Bibcode:2019iSci...20....1K. PMC 6817686. PMID 31546102. doi:10.1016/j.isci.2019.09.003. 
  24. ↑ Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (xuño de 1998). "Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat". The Journal of Neuroscience 18 (12): 4705–4721. PMC 6792696. PMID 9614245. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-12-04705.1998. 
  25. ↑ Lu J, Bjorkum AA, Xu M, Gaus SE, Shiromani PJ, Saper CB (xuño de 2002). "Selective activation of the extended ventrolateral preoptic nucleus during rapid eye movement sleep". The Journal of Neuroscience 22 (11): 4568–4576. PMC 6758802. PMID 12040064. 
  26. ↑ Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, et al. (agosto de 1999). "The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene". Cell 98 (3): 365–376. PMID 10458611. doi:10.1016/S0092-8674(00)81965-0. 
  27. ↑ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. (agosto de 1999). "Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation". Cell 98 (4): 437–451. PMID 10481909. doi:10.1016/S0092-8674(00)81973-X. 
  28. ↑ Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (xullo de 2004). "Behavioral state instability in orexin knock-out mice". The Journal of Neuroscience 24 (28): 6291–6300. PMC 6729542. PMID 15254084. doi:10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004. 
  29. ↑ Scammell TE, Winrow CJ (2011-02-10). "Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities". Annual Review of Pharmacology and Toxicology 51: 243–266. PMC 3058259. PMID 21034217. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. 
  30. ↑ Alexis Madrigal (2007-12-28). "Snorting a Brain Chemical Could Replace Sleep". Wired (Wired News, Condé Nast). Consultado o 2008-02-05. 
  31. ↑ Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (decembro de 2007). "Systemic and nasal delivery of orexin-A (Hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates". The Journal of Neuroscience 27 (52): 14239–14247. PMC 6673447. PMID 18160631. doi:10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007. 
  32. ↑ Klein J, Sato A (setembro de 2000). "The HLA system. Second of two parts". The New England Journal of Medicine 343 (11): 782–786. PMID 10984567. doi:10.1056/NEJM200009143431106. 
  33. ↑ Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, et al. (xuño de 2009). "Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus". Nature Genetics 41 (6): 708–711. PMC 2803042. PMID 19412176. doi:10.1038/ng.372. 
  34. ↑ "Narcolepsy is an autoimmune disorder, Stanford researcher says". EurekAlert. American Association for the Advancement of Science. 2009-05-03. Consultado o 2009-05-31. 
  35. ↑ Baird JP, Choe A, Loveland JL, Beck J, Mahoney CE, Lord JS, Grigg LA (marzo de 2009). "Orexin-A hyperphagia: hindbrain participation in consummatory feeding responses". Endocrinology 150 (3): 1202–1216. PMC 2654731. PMID 19008313. doi:10.1210/en.2008-0293. 
  36. ↑ Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M (marzo de 1999). "Effect of lateral cerebroventricular injection of the appetite-stimulating neuropeptide, orexin and neuropeptide Y, on the various behavioral activities of rats". Brain Research 821 (2): 526–529. PMID 10064841. doi:10.1016/S0006-8993(99)01131-2. 
  37. ↑ Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T (marzo de 2010). "Role of orexin in the regulation of glucose homeostasis". Acta Physiologica 198 (3): 335–348. PMID 19489767. doi:10.1111/j.1748-1716.2009.02008.x. 
  38. ↑ Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. (febreiro de 2007). "Promotion of sleep by targeting the orexin system in rats, dogs and humans". Nature Medicine 13 (2): 150–155. PMID 17259994. doi:10.1038/nm1544. 
  39. ↑ Sakurai T (marzo de 2007). "The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness". Nature Reviews. Neuroscience 8 (3): 171–181. PMID 17299454. doi:10.1038/nrn2092. 
  40. ↑ Inutsuka A, Yamanaka A (2013-03-06). "The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions". Frontiers in Endocrinology 4 (18): 18. PMC 3589707. PMID 23508038. doi:10.3389/fendo.2013.00018. 
  41. ↑ "Neurotransmitter Orexin Associated With Pleasure And Reward Pathways In The Brain". ScienceDaily. Consultado o 2018-05-08. 
  42. ↑ Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G (setembro de 2005). "A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking". Nature 437 (7058): 556–559. Bibcode:2005Natur.437..556H. PMID 16100511. doi:10.1038/nature04071. 
  43. ↑ Smith RJ, See RE, Aston-Jones G (agosto de 2009). "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking". The European Journal of Neuroscience 30 (3): 493–503. PMC 2771107. PMID 19656173. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06844.x. 
  44. ↑ Helen Puttick (2006-12-26). "Hope in fight against alcoholism". The Herald. Arquivado dende o orixinal o 2012-02-10. Consultado o 2007-02-11. 
  45. ↑ Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (xullo de 2006). "The orexin system regulates alcohol-seeking in rats". British Journal of Pharmacology 148 (6): 752–759. PMC 1617074. PMID 16751790. doi:10.1038/sj.bjp.0706789. 
  46. ↑ Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, Valenzano A, Villano I, Precenzano F, et al. (2017-05-31). "Orexin System: The Key for a Healthy Life". Frontiers in Physiology 8: 357. PMC 5450021. PMID 28620314. doi:10.3389/fphys.2017.00357. 
  47. ↑ "Blocking A Neuropeptide Receptor Decreases Nicotine Addiction". ScienceDaily LLC. 2008-12-01. Consultado o 2009-02-11. 
  48. ↑ Khoo SY, McNally GP, Clemens KJ (2017). "The dual orexin receptor antagonist TCS1102 does not affect reinstatement of nicotine-seeking". PLOS ONE 12 (3): e0173967. Bibcode:2017PLoSO..1273967K. PMC 5351999. PMID 28296947. doi:10.1371/journal.pone.0173967. 
  49. ↑ Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D, et al. (xullo de 2011). "Orexin A stimulates glucose uptake, lipid accumulation and adiponectin secretion from 3T3-L1 adipocytes and isolated primary rat adipocytes". Diabetologia 54 (7): 1841–1852. PMID 21505958. doi:10.1007/s00125-011-2152-2. 
  50. ↑ Blouin AM, Fried I, Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). "Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction". Nature Communications 4: 1547. Bibcode:2013NatCo...4.1547B. PMC 3595130. PMID 23462990. doi:10.1038/ncomms2461. 
  51. ↑ Ji MJ, Zhang XY, Chen Z, Wang JJ, Zhu JN (febreiro de 2019). "Orexin prevents depressive-like behavior by promoting stress resilience". Molecular Psychiatry 24 (2): 282–293. PMC 6755988. PMID 30087452. doi:10.1038/s41380-018-0127-0. 
  52. ↑ Katzman MA, Katzman MP (xaneiro de 2022). "Neurobiology of the Orexin System and Its Potential Role in the Regulation of Hedonic Tone". Brain Sciences 12 (2): 150. PMC 8870430. PMID 35203914. doi:10.3390/brainsci12020150. 
  53. ↑ Acuna-Goycolea C, Li Y, Van Den Pol AN (marzo de 2004). "Group III metabotropic glutamate receptors maintain tonic inhibition of excitatory synaptic input to hypocretin/orexin neurons". The Journal of Neuroscience 24 (12): 3013–3022. PMC 6729849. PMID 15044540. doi:10.1523/JNEUROSCI.5416-03.2004. 
  54. ↑ Flores A, Maldonado R, Berrendero F (decembro de 2013). "Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far". Frontiers in Neuroscience 7: 256. PMC 3868890. PMID 24391536. doi:10.3389/fnins.2013.00256. A interacción directa CB1-HcrtR1 propúxose primeiramente en 2003 (Hilairet et al., 2003). De feito, observouse un incremento de 100 veces na potencia da hipocretina-1 para activar a sinalización de ERK cando CB1 e HcrtR1 eran coexpresados ... Neste estudo, informouse dunha maior potencia de hipocretina-1 para regular o heterómero CB1-HcrtR1 comparada co homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estes datos proporcionan unha identificción inequívoca da heteromerización de CB1-HcrtR1, que ten un impacto funcional substancial. ... A existencia dunha comunicación cruzada entre os sistemas hipocretinérxicos e endocannabinoides está fortemente apoiada pola súa distribución anatómica parcialmente solapada e papel común en varios procesos fisiolóxicos e patolóxicos. Porén, sábese pouco sobre os mecanismos que subxacen nesta interacción. 
    *Figura 1: Esquema da expresión no cerebro de CB1 e das neuronas orexinérxicas que expresan OX1 ou OX2
    *Figura 2: Mecanismos de sinalización sináptica en sistemas cannabinoides e de orexina
    *Figura 3: Esquema das vías cerebrais implicadas na inxestión de alimentos
  55. ↑ Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). "OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics". Frontiers in Neuroscience 8: 57. PMC 4018553. PMID 24834023. doi:10.3389/fnins.2014.00057. Suxeriuse que a dimerización OX1–CB1 potencia fortemente a sinalización do receptor de orexina, pero unha probable explicación para a potenciación do sinal ofrécea, ao contrario, a capacidade da sinalización do receptor OX1 de producir 2-araquidonoíl glicerol, un ligando do receptor CB1, e unha subseguinte cosinalización dos receptores (Haj-Dahmane e Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Porén, isto non exclúe a dimerización. 
  56. ↑ Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (marzo de 2014). "Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors". Biochemical and Biophysical Research Communications 445 (2): 486–490. PMID 24530395. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. Os subtipos de receptor da orexina formaron rapidamente homo- e hetero(dí)meros, como suxiren os sinais de BRET significativos. Os receptores CB1 formaron homodímeros, e son tamén heterodimerizados con ambos os receptores da orexina. ... En conclusión, os receptores da orexina teñen unha propensión significativa a crear complexos homo- e heterodi-/oligoméricos. Porén, non está claro se isto afecta á súa sinalización. Como os receptores da orexina sinalizan eficientemente por medio da produción endocannabinoide aos receptores CB1, a dimerización podería ser un modo efectivo de formar complexos de sinalización con concentracións óptimas de cannabinoides dispoñibles para os receptores cannabinoides. 
  57. ↑ Liu ZW, Gao XB (xaneiro de 2007). "Adenosine inhibits activity of hypocretin/orexin neurons by the A1 receptor in the lateral hypothalamus: a possible sleep-promoting effect". Journal of Neurophysiology 97 (1): 837–848. PMC 1783688. PMID 17093123. doi:10.1152/jn.00873.2006. 
  58. ↑ Ohno K, Hondo M, Sakurai T (marzo de 2008). "Cholinergic regulation of orexin/hypocretin neurons through M(3) muscarinic receptor in mice". Journal of Pharmacological Sciences 106 (3): 485–491. PMID 18344611. doi:10.1254/jphs.FP0071986. 
  59. ↑ Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (agosto de 2004). "Serotonergic regulation of the orexin/hypocretin neurons through the 5-HT1A receptor". The Journal of Neuroscience 24 (32): 7159–7166. PMC 6729168. PMID 15306649. doi:10.1523/JNEUROSCI.1027-04.2004. 
  60. ↑ Fu LY, Acuna-Goycolea C, van den Pol AN (outubro de 2004). "Neuropeptide Y inhibits hypocretin/orexin neurons by multiple presynaptic and postsynaptic mechanisms: tonic depression of the hypothalamic arousal system". The Journal of Neuroscience 24 (40): 8741–8751. PMC 6729969. PMID 15470140. doi:10.1523/JNEUROSCI.2268-04.2004. 
  61. ↑ Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K, et al. (agosto de 2005). "Cholecystokinin activates orexin/hypocretin neurons through the cholecystokinin A receptor". The Journal of Neuroscience 25 (32): 7459–7469. PMC 6725310. PMID 16093397. doi:10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005. 
  62. ↑ Li Y, van den Pol AN (xaneiro de 2005). "Direct and indirect inhibition by catecholamines of hypocretin/orexin neurons". The Journal of Neuroscience 25 (1): 173–183. PMC 6725201. PMID 15634779. doi:10.1523/JNEUROSCI.4015-04.2005. 
  63. ↑ Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (xullo de 2006). "Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner". Journal of Neurophysiology 96 (1): 284–298. PMID 16611835. doi:10.1152/jn.01361.2005. 
  64. ↑ Ohno K, Sakurai T (xaneiro de 2008). "Orexin neuronal circuitry: role in the regulation of sleep and wakefulness". Frontiers in Neuroendocrinology 29 (1): 70–87. PMID 17910982. doi:10.1016/j.yfrne.2007.08.001. 
  65. ↑ Bernard R, Lydic R, Baghdoyan HA (outubro de 2003). "Hypocretin-1 causes G protein activation and increases ACh release in rat pons". The European Journal of Neuroscience 18 (7): 1775–1785. PMID 14622212. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02905.x. hdl:2027.42/75751. 
  66. ↑ Frederick-Duus D, Guyton MF, Fadel J (novembro de 2007). "Food-elicited increases in cortical acetylcholine release require orexin transmission". Neuroscience 149 (3): 499–507. PMID 17928158. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.07.061. 
  67. ↑ Soffin EM, Gill CH, Brough SJ, Jerman JC, Davies CH (June 2004). "Pharmacological characterisation of the orexin receptor subtype mediating postsynaptic excitation in the rat dorsal raphe nucleus". Neuropharmacology 46 (8): 1168–1176. PMID 15111023. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.02.014. 
  68. ↑ 68,0 68,1 Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2012). "Multiple roles for orexin/hypocretin in addiction". Orexin/Hypocretin System. Progress in Brain Research 198. pp. 79–121. ISBN 9780444594891. ISSN 0079-6123. PMC 3643893. PMID 22813971. doi:10.1016/B978-0-444-59489-1.00007-0. 
  69. ↑ Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (febreiro de 2010). "Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons: A role in reward-seeking and addiction". Brain Research 1314: 74–90. PMC 2819557. PMID 19815001. doi:10.1016/j.brainres.2009.09.106. 
  70. ↑ Grimaldi D, Silvani A, Benarroch EE, Cortelli P (xaneiro de 2014). "Orexin/hypocretin system and autonomic control: new insights and clinical correlations". Neurology 82 (3): 271–278. PMID 24363130. doi:10.1212/WNL.0000000000000045. 
  71. ↑ Al-Kuraishy HM, Abdulhadi MH, Hussien NR, Al-Niemi MS, Rasheed HA, Al-Gareeb AI (26 de xuño de 2020). "Involvement of orexinergic system in psychiatric and neurodegenerative disorders: A scoping review". Brain Circulation 6 (2): 70–80. PMC 7511915. PMID 33033776. doi:10.4103/bc.bc_42_19. 
  72. ↑ Villano I, La Marra M, Di Maio G, Monda V, Chieffi S, Guatteo E, et al. (xullo de 2022). "Physiological Role of Orexinergic System for Health". International Journal of Environmental Research and Public Health 19 (14): 8353. PMC 9323672. PMID 35886210. doi:10.3390/ijerph19148353. 
  73. ↑ Knez R, Niksic M, Omerovic E (3 de novembro de 2022). "Orexin/hypocretin system dysfunction in patients with Takotsubo syndrome: A novel pathophysiological explanation". Frontiers in Cardiovascular Medicine 9: 1016369. PMC 9670121. PMID 36407467. doi:10.3389/fcvm.2022.1016369. 
  74. ↑ Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (15 de novembro de 2022). "Orexin/Hypocretin System Dysfunction in ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations)". Neuropsychiatric Disease and Treatment 18: 2683–2702. PMC 9675327. PMID 36411777. doi:10.2147/NDT.S358373. 
  75. ↑ "BELSOMRA® (suvorexant) C-IV". Belsomra. Consultado o 2015-10-31. 
  76. ↑ Ventura J, ed. (2014-08-31). "FDA approves new type of sleep drug, Belsomra". Food and Drug Administration (FDA). Consultado o 2015-10-31. 
  77. ↑ "Dayvigo- lemborexant tablet, film coated". DailyMed. U.S. National Library of Medicine. Consultado o 30 de setembro de 2021. 
  78. ↑ ""Quviviq- daridorexant tablet" (PDF). fda.gov. 
  79. ↑ Número do ensaio clínico NCT02785406 para "Role of the Orexin Receptor System in Stress, Sleep and Cocaine Use" en ClinicalTrials.gov
  80. ↑ "Quviviq". European Medicines Agency. 22 de febreiro de 2022. 
  81. ↑ Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, Billington CJ, Kotz CM, Teske JA (marzo de 2015). "Sleep disorders, obesity, and aging: the role of orexin". Ageing Research Reviews 20: 63–73. PMC 4467809. PMID 25462194. doi:10.1016/j.arr.2014.11.001. 
  82. ↑ Billiard M (xuño de 2008). "Narcolepsy: current treatment options and future approaches". Neuropsychiatric Disease and Treatment 4 (3): 557–566. PMC 2526380. PMID 18830438. 
  83. ↑ Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (decembro de 2004). "Transplantation of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results" (PDF). Sleep 27 (8): 1465–1470. PMC 1201562. PMID 15683135. doi:10.1093/sleep/27.8.1465. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2016-03-03. 
  84. ↑ López JM, Sanz-Morello B, González A (novembro de 2014). "Organization of the orexin/hypocretin system in the brain of two basal actinopterygian fishes, the cladistians Polypterus senegalus and Erpetoichthys calabaricus". Peptides 61: 23–37. PMID 25169954. doi:10.1016/j.peptides.2014.08.011. 

Véxase tamén

editar

Ligazóns externas

editar
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Orexina&oldid=6704114»