Transcitose

A transcitose é o proceso celular consistente no transporte de macromoléculas atravesando o interior da célula dun extremo a outro. As macromoléculas son capturadas nun lado da célula e introducidas en vesículas, arrastradas a través da célula, e exectadas no outro lado da célula. A propia membrana da vesícula pode transportar macromoléculas. A transcitose require unha combinación de endocitose e exocitose en distintos lados da célula. O proceso depende do citoesqueleto, como en xeral todos os procesos de tráfico vesicular intracelular, e os microfilamentos de actina teñen un papel motor e os microtúbulos indican simplemente a dirección que debe seguir a vesícula. Exemplos de macromoléculas transportadas así son a IgA,^[1] a transferrina,^[2] e a insulina.^[3] Aínda que a transcitose se dá principalmente nas células de epitelios, o proceso tamén se produce noutros tipos celulares. Os capilares sanguíneos son un sitio con activa transcitose,^[4] que tamén se observa, por exemplo, en neuronas,^[5] osteoclastos^[6] e células M intestinais.^[7]

A formación de vesículas para a transcitose pode darse pola intervención de dous tipos de moléculas: a clatrina, proteína moi importante no tráfico vesicular intracelular,^[8] e a caveolina, proteína presente nas caveolas (invaxinacións da membrana plasmática). En ocasión as caveolas teñen a capacidade de formar tubos intracelulares ou canais que atravesan toda a célula e así facilitan o transporte transcelular dun extremo a outro.^[9]

A regulación da transcitose é un complexo proceso que varía moito debido a que se observa en moi diferentes tecidos. Identificáronse varios mecanismos de transcitose específicos de tecidos. A brefeldina A, un inhibidor moi usado do transporte desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi, inhibe a transcitose en células renais de can, o cal proporcionou as primeiras pistas da natureza da regulación da transcitose.^[10] A transcitose en células renais de can tamén está regulada na membrana apical da célula por Rab17,^[11] Rab11a e Rab25.^[12] Ulteriores traballos en células de ril canino demostraron que hai unha fervenza de sinalización que implica a fosforilación do EGFR por Yes, que leva á activación de Rab11FIP5 pola MAPK1, que regula á alza a transcitose.^[13] A transcitose é inhibida pola combinación de proxesterona e estradiol seguida da activación mediada por prolactina na glándula mamaria de coello durante o embarazo.^[14] Na glándula tiroide, a transcitose na célula folicular está regulada positivamente pola hormona estimulante da tiroide (TSH). A fosforilación da caveolina 1 inducida polo peróxido de hidróxeno é fundamental para a activación da transcitose no tecido vascular pulmonar.^[15]

Debido a que a función de transcitose é un proceso que transporta macromoléculas a través do interior das células, pode ser un mecanismo conveniente que poden aproveitar os patóxenos para invadir os tecidos. A transcitose é esencial para a entrada da bacteria Cronobacter sakazakii a través do epitelio intestinal e a barreira hematoencefálica;^[16] esta especie do xénero Cronobacter pode producir diversas bacteremias e meninxite. A bacteria Listeria monocytogenes entra no lume intestinal por medio de transcitose a través das células caliciformes.^[17] A toxina de tipo Shiga segregada por Escherichia coli enterohemorráxica é transportada por transcitose ao lume intestinal.^[18] Estes exemplos indican que a transcitose é vital no proceso de patoxénese de varios axentes infecciosos.

Algunhas compañías farmacéuticas están explorando actualmente o uso da transcitose como un mecanismo para o transporte de drogas terapéuticas a través da barreira hematoencefálica humana. O aproveitamento deste mecanismo de transporte do corpo pode axudar a superar a alta selectividade da barreira hematoencefálica, que normalmente bloquea a captación da maioría dos anticorpos terapéuticos polo cerebro e sistema nervioso central en xeral. Nunha das posibles aplicacións, a compañía Genetech sintetizou un anticorpo terapéutico que inhibía efectivamente a función encimática de BACE1, pero que experimentou problemas á hora de transferir niveis eficientes adecuados de anticorpos no cerebro. BACE1 é o encima que procesa as proteínas precursoras amiloides dando péptidos β-amiloides, incluíndo as especies que se agregan para formar placas amiloides asociadas coa enfermidade de Alzheimer. Os investigadores de Genentech propuxeron a creación dun anticorpo biespecífico que podería unirse á membrana da barreira hematoencefálica, inducir unha transcitose mediada por receptor e liberarse no outro lado dentro do cerebro e sistema nervioso central en xeral. Utilizaron un anticorpo biespecífico de rato con dous sitios activos que realizaban diferentes funcións. Un brazo tiña un sitio de unión cunha afinidade baixa anti-receptor da transferrina que inducía a transcitose. Un sitio con afinidade alta faría que o anticorpo non fose capaz de liberarse da membrana da barreira hematoencefálica despois da transcitose. Deste modo a cantidade de anticorpo transportado está baseado na concentración de anticorpo en cada lado da barreira. O outro brazo tiña un sitio de unión previamente desenvolvido de alta afinidade anti-BACE1, que inhibiría a función de BACE1 e impediría a formación de placas amiloides. En modelos de rato demostrouse que este novo anticorpo biespecífico podía chegar a acadar niveis terapéuticos no cerebro.^[19] Este método de Genentech de disfrazar e transportar o anticorpo terapéutico uníndoo a un activador da transcitose mediada por receptor denominouse método do “cabalo de Troia”.

• Transcitose de macromoléculas a través de células epiteliais
• Transcitose de IgA
• Transcitose de bacterias