Epistase

Non confundir con epistaxe (hemorraxia nasal) nin con epítase (parte principal dos dramas da antigüidade clásica).

En xenética, epistase^[1] é o fenómeno que se produce cando os efectos dun xene son modificados por outro ou outros xene(s), os cales se chaman ás veces xenes modificadores. O xene que se expresa fenotipicamente chámase epistático, entanto que o fenotipo alterado ou suprimido denomínase hipostático. A epistase contraponse á dominancia xenética, que é unha relación entre alelos dun mesmo locus xénico. A epistase estúdase a miúdo en relación cos loci de caracteres cuantitativos e a herdanza polixénica.

En xeral, o incremento da fitness (eficacia biolóxica) dun alelo depende dun modo complexo de moitos outros alelos; pero, debido a como se desenvolveu a xenética de poboacións, os científicos evolutivos tenden a pensar na epistase como unha excepción en vez de como unha regra. Nos primeiros modelos de selección natural ideados a comezos do século XX, considerábase que cada xene facía a súa contribución á fitness sobre o fondo xenético dos demais xenes. Este enfoque aínda se pode ver nalgúns libros e en cursos introdutorios.

Epistase e interacción xenética refírense a diferentes aspectos do mesmo fenómeno. O termo epistase é amplamente utilizado en xenética de poboacións e refírese especialmente ás propiedades estatísticas do fenómeno, e non implica necesariamente interaccións bioquímicas entre os produtos xénicos. Porén, en xeral, o termo epistase utilízase para significar a falta de "independencia" sobre os efectos exercidos por outros loci. Ás veces prodúcese confusión debido ás distintas interpretacións desa "independencia" entre distintos eidos da bioloxía. Para unha discusión máis ampla da historia da definición de epistase pode verse a seguinte referencia:^[2]

Exemplos de xenes con efectos epistáticos sobre a fitness son os chamados superxenes e os xenes do complexo maior de histocompatibilidade humano. Estes efectos poden acontecer directamente a nivel xenómico, no que un xene pode codificar unha proteína que impida a transcrición xenética do outro xene. Alternativamente, os efectos poden ter lugar a nivel fenotípico. Por exemplo, o xene causante do albinismo agacharía os efectos do xene que controla a cor do pelo, ou noutro exemplo, un xene codificante do carácter "pico de viúva" (unha forma de implantación do pelo na fronte) sería ocultado por un xene que causase calvicie. A epistase da fitness (na que o carácter afectado é a fitness) é unha causa do desequilibrio de ligamento.

O estudo das interaccións xenéticas pode revelar a función xénica, a natureza das mutacións, a redundancia funcional, e as interaccións entre proteínas. Como os complexos proteicos son responsables da maioría das funcións biolóxicas, as interaccións xenéticas son unha poderosa ferramenta de investigación.

As interaccións epistáticas de dous loci poden ser sinérxicas (ou sinerxísticas; que aumentan a efectividade) ou antagónicas (ou antagonísticas; que reducen a actividade).^[5][6] Poñendo o exemplo dun organismo haploide con xenotipos (en dous loci distintos) AB, Ab, aB ou ab, podemos pensar que teñen os seguintes valores do carácter, nos que valores máis altos suxiren unha maior expresión da característica (os valores exactos danse simplemente como exemplos):

Por tanto, podemos clasificalos así:

Comprender se a maioría das interaccións xenéticas son sinérxicas ou antagónicas axudaría a resolver os problemas que presenta a evolución do sexo.

A epistase negativa e o sexo pénsase que están intimamente correlacionadas. Experimentalmente, esta idea foi comprobada usando simulacións dixitais de poboacións asexuais e sexuais. Co tempo, as poboacións sexuais móvense cara a unha epistase máis negativa, ou a diminución da fitness por causa de dous alelos que interaccionan. Pénsase que a epistase negativa permite aos individuos que levan as mutacións deletéreas que interaccionan eliminalas da poboación eficientemente. Isto elimina ditos alelos da poboación, dando como resultado unha poboación máis eficiente en conxunto. Esta hipótese propúxoa Alexey Kondrashov, e coñécese tamén como hipótese da mutación determinista ^[7] e foi tamén comprobada utilizando redes de xenes artificiais.^[5] Unha rede de xenes artificiais ou rede de regulación xénica é un conxunto de segmentos de ADN nunha célula que interaccionan entre si indirectamente (a través do seu ARN e produtos de expresión de proteínas) e con outras substancias na célula, regulando deste modo as taxas ás que os xenes da rede se transcriben a ARNm.

Porén, encontrar evidencias para esta hipótese non sempre é sinxelo, e o modelo proposto por Kondrashov foi criticado por asumir parámetros de mutación que están lonxe das observacións reais. Por exemplo, ver MacCarthy e Bergman.^[8] Ademais, nas probas feitas utilizando redes de xenes artificiais, a epistase negativa só se atopa nas redes máis densamente conectadas,^[5] mentres que as evidencias empíricas indican que as redes de xenes naturais non están conectadas densamente,^[9] e a teoría mostra que a selección para unha maior robustez favorece redes menos conectadas e minimamente complexas.^[9]

• Supresión xenética. O dobre mutante ten un fenotipo menos severo do que o mutante simple. Este termo pode tamén aplicarse a un caso no que o dobre mutante ten un fenotipo intermedio entre os dos mutantes simples, e nese caso o fenotipo mutante simple máis severo é "suprimido" pola outra mutación ou condición xenética. Por exemplo, nun organismo diploide, un fenotipo mutante hipomórfico (ou perda de función parcial) pode ser suprimido "noqueando" unha copia dun xene que actúa de forma oposta na mesma vía. Nese caso, o segundo xene denomínase "supresor dominante" do mutante hipomórfico; "dominante" porque o efecto se ve cando está presente unha copia do tipo salvaxe do xene supresor. Para a maioría dos xenes, o fenotipo da mutación supresora heterocigota sería o tipo salvaxe (porque a maioría dos xenes non son haploinsuficientes), de modo que o fenotipo dobre mutante (suprimido) é intermedio entre os dos mutantes simples.
• Amplificación xenética. O dobre mutante ten un fenotipo máis severo do que se prediría polos efectos aditivos dos mutantes simples.
• Letalidade sintética ou non complementación non ligada. Dúas mutacións non se complementan xeneticamente pero non se mapean no mesmo locus.
• Complementación intraxénica, complementación alélica, ou complementación intraalélica. Dous mutacións mapéanse no mesmo locus, pero os dous alelos compleméntanse no diploide heteroalélico. Entre as causas da complementación intraxénica están:
  • Efectos de homoloxía como a transvección xenética, na que, por exemplo, un amplificador (enhancer) dun alelo actúa en trans para activar a transcrición desde o promotor do segundo alelo.
  • trans-splicing de dúas moléculas de ARN mutantes para producir un ARN funcional.
  • A nivel proteico, outra posibilidade implica a proteínas que normalmente funcionan como dímeros. Nun diploide heteroalélico, dúas proteínas diferentes anormais poderían formar un dímero funcional se cada unha pode compensar a función que lle falte á outra.

Ademais do significado xenético antes mencionado, en Medicina tamén se usa o termo epistase ou epistasia con outros significados. En Medicina pode significar ^[10]:

• Escuma ou película que aparece na superficie da urina.
• Alteración nerviosa que cunha excitación mínima causa perturbacións reflexas noutros órganos.
• Detención dun fluxo ou derramo.

• Carácter cuantitativo
• Coadaptación
• Mutación

• INTERSNP - software para a análise de interacción de todo o xenoma.
• Science Aid: Epistasis
• GeneticInteractions.org
• Epistasis.org