PCSK9

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
PCSK9
Rakenne 2P4E.
Tunnisteet
EC-numero 3.4.21.-
systemaattinen nimi Proproteiini konvertaasi subtilisiini/keksiini tyyppi 9
Tietokannat
KEGGt KEGG
Entrez 255738

PCSK9 on entsyymi, joka tunnetaan myös nimillä neuraalinen apoptoosi-säädelty konvertaasi 1 (NARC1), proproteiini konvertaasi 9 (PC9) ja subtilisiinin/keksiinin kaltainen proteaasi PC9.[1]

PCSK9:tä koodaa ihmisillä kromosomin 1 PCSK9 geeni kohdassa 1p32.3. Geenissä on 13 eksonia,[2] jotka silmukoituvat kahteen vaihtoehtoiseen entsyymimuotoon (isoformiin).[1] PCSK9 kuuluu proproteiini konvertaaseihin, jotka aktivoivat toisia proteiineja. PCSK9 on tämän proteiiniperheen 9. jäsen.[3]

PCSK9:tä valmistuu soluissa ei-aktiivisena esiasteena (zymogeeninä), joka aktivoituu autokatalyyttisesti solun solulimakalvostossa. PCSK9 syntetisoituu ihmisillä lähinnä maksassa, suolistossa, munuaisissa ja keskushermostossa.[4]

Nabil Seidah tutkijaryhmineen löysi PCSK9:n vuonna 2003 Kanadassa.[5][6][7]

PCSK9 estäjät ja LDL-kolesteroli

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
1-2. LDL (siniset kolmiot) sitoutuvat LDLR:ään (punainen) ja siirtyvät klatriini (vihreä) avusteisesti solukalvon läpi. 3. klatriini irtoaa vesikkelistä takaisin solukalvolle vesikkelin päätyessään endosomiin. 4. endosomin matala pH irrottaa LDL:n LDLR:stä. 5. LDL päätyy solukalvolle ja 6. LDL hajoaa endosomissa.

Ainakin yhtenä keskeisistä tunnetuista toiminnoistaan kehossa, säätelee PCSK9 veren LDL-tasapainoa. Solujen pinnalla on LDL-partikkelien ("pahan kolesterolin") reseptoreja, eli LDLR:iä, joita on erityisesti maksassa. LDLR:t ottavat verestä LDL-partikkeleita alentaen siten veren LDL-pitoisuutta. LDLR:t siirtyvät suurten LDL:ien kanssa klatriiniproteiini avusteisesti solun sisään ja ohjautuvat endosomeihin. Vapautettuaan LDL:n endosomissa, palaa LDLR takaisin solun ulkopinnalle.[8]

Veressä kiertävä PCSK9 sitoutuu solujen pinnan LDLR:ään inaktivoiden sen estämällä LDLR:ssä hiusneula-proteiinimotiivin muodostumisen. Esto tapahtuu ei-proteolyyttisesti. Hiusneula-motiivia saatetaan tarvita LDLR:n uudelleen tuomiseen solun pinnalle ja sen muodostumisen estäminen johtaa LDLR-PCSK9 -kompleksin ohjautumisen kompleksin hajottavaan lysosomiin endosomin sijaan. Mitä enemmän LDLR:iä tuhoutuu, sitä vähemmän verestä poistuu verenkierron terveydelle haitallisia LDL-partikkeleita.[8]

Lääkkeiksi valmistetut PCSK9 estäjät estävät LDLR:n inaktivoinnin, jolloin veren LDL-pitoisuus laskee. Suuret veren LDL-pitoisuudet liittyvät suoraan lisääntyneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin (esim. sydänkohtaukseen), joten PCSK9 estäjät alentavat kuolleisuutta näihin sairauksiin laskemalla veren LDL-pitoisuutta.[8]

Tiedetään esimerksi että tietyt PCSK9:n mutaatiot liittyvät geneettisesti periytyvään harvinaiseen tyypin 3 autosomaaliseen dominanttiin periytyvään hyperkolesterolemiaan (eng. hypercholesterolemia, autosomal dominant 3, HCHOLA3).[9][10] Nämä muunnelmat lisäävät PCSK9:n aktiivisuutta.[9] PCSK9:n toimintaa heikentävät tai estävät mutaatiot puolestaan alentavat veren LDL-pitoisuutta ja suojaavat sydän- ja verisuonitaudeilta.[11][12][13]

Lääkeaineena käytettävien estäjien kliininen tutkimus on kuitenkin puolestaan varhaisessa vaiheessa ja tulokset ovat osin ristiriitaisia. Esimerkiksi 2015 julkaistussa tutkimuksessa PCSK9 estäjien käytön on esitetty laskevan pitkällä aikavälillä selkeästi kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin, eikä estäjien käytöstä ole havaittu aiheutuvan merkittäviä haittavaikutuksia.[14] 2017 julkaistussa Cochrane-verkoston tutkimuksessa puolestaan todetaan että PCSK9 estäjien käyttö ei vaikuta merkittävästi kuolleisuuteen näihin sairauksiin.[15]

Eri maissa kokeiluasteella olevat PCSK9 estäjät ovat muutaman viikon välein ihonalaisin pistoksin[16] annettavia monoklonaalisia vasta-aineita (glykoproteiineja), kuten evolocumab tai alirocumab. Estäjät voivat olla myös pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA) kuten inclisiran.[17] Perinteisesti käytettyihin veren kolesterolia laskeviin statiineihin verrattuna PCSK9 estäjä hoidot hyvin kalliita; erään arvion mukaan hoidot ovat yli 100 kertaisesti hintavampia ja maksavat yli 14 500 USD per vuosi. Vasta-aine estäjien tehon on myös epäilty heikkenevän aikaa myöden kehon mahdollisesti kehittäessä omia vasta-aineitaan estäjiä vastaan.[16] Jos ensisijaisesti käytetty statiinihoito ei alenna potilaan veren LDL-tasoa, saatetaan PCSK9 estäjiä tulevaisuudessa käyttää hoitona hinnastaan huolimatta.[18]

Katso myös

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ a b PCSK9 uniprot.org. Viitattu 8.3.2018.
  2. ↑ PCSK9 ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 8.3.2018.
  3. ↑ L Zhang, K Song, M Zhu, J Shi, H Zhang, L Xu: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in lipid metabolism, atherosclerosis and ischemic stroke. The International Journal of Neuroscience, elokuu 2016, 126. vsk, nro 8, s. 675–680. PubMed:26040332 doi:10.3109/00207454.2015.1057636 ISSN 1563-5279 Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ TA Lagace: PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells. Current Opinion in Lipidology, lokakuu 2014, 25. vsk, nro 5, s. 387–393. PubMed:25110901 doi:10.1097/MOL.0000000000000114 ISSN 0957-9672 Artikkelin verkkoversio.
  5. ↑ NG Seidah, S Benjannet, L Wickham, J Marcinkiewicz, SB Jasmin, S Stifani: The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 4.2.2003, 100. vsk, nro 3, s. 928. PubMed:12552133 doi:10.1073/pnas.0335507100 Artikkelin verkkoversio.
  6. ↑ Stephen S. Hall: Genetics: a gene of rare effect. Nature, 11.4.2013, 496. vsk, nro 7444, s. 152–155. PubMed:23579660 doi:10.1038/496152a ISSN 1476-4687 Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ NG Seidah, Z Awan, M Chrétien, M Mbikay: PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circulation Research, 14.3.2014, 114. vsk, nro 6, s. 1022–1036. PubMed:24625727 doi:10.1161/CIRCRESAHA.114.301621 ISSN 1524-4571
  8. ↑ a b c DW Zhang, R Garuti, WJ Tang, JC Cohen, HH Hobbs: Structural requirements for PCSK9-mediated degradation of the low-density lipoprotein receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2.9.2008, 105. vsk, nro 35, s. 13045–13050. PubMed:18753623 doi:10.1073/pnas.0806312105 ISSN 0027-8424 Artikkelin verkkoversio.
  9. ↑ a b M Abifadel, M Varret, JP Rabès, D Allard, K Ouguerram, M Devillers: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics, kesäkuu 2003, 34. vsk, nro 2, s. 154–156. PubMed:12730697 doi:10.1038/ng1161 ISSN 1061-4036 Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ G Dubuc, A Chamberland, H Wassef, J Davignon, NG Seidah, L Bernier: Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, elokuu 2004, 24. vsk, nro 8, s. 1454–1459. PubMed:15178557 doi:10.1161/01.ATV.0000134621.14315.43 ISSN 1524-4636 Artikkelin verkkoversio.
  11. ↑ JC Cohen, E Boerwinkle, TH Mosley, HH Hobbs: Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. The New England Journal of Medicine, 23.3.2006, 354. vsk, nro 12, s. 1264–1272. PubMed:16554528 doi:10.1056/NEJMoa054013 ISSN 1533-4406 Artikkelin verkkoversio.
  12. ↑ JCA Pertsemlidis, IK Kotowski, R Graham, CK Garcia, HH Hobbs: Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature Genetics, helmikuu 2005, 37. vsk, nro 2, s. 161–165. PubMed:15654334 doi:10.1038/ng1509 ISSN 1061-4036 Artikkelin verkkoversio.
  13. ↑ S Kathiresan: A PCSK9 missense variant associated with a reduced risk of early-onset myocardial infarction. The New England Journal of Medicine, 22.5.2008, 358. vsk, nro 21, s. 2299–2300. PubMed:18499582 doi:10.1056/NEJMc0707445 ISSN 1533-4406 Artikkelin verkkoversio.
  14. ↑ EP Navarese et al.: Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 7.7.2015, 163. vsk, nro 1, s. 40–51. PubMed:25915661 doi:10.7326/M14-2957 ISSN 1539-3704 Artikkelin verkkoversio.
  15. ↑ AF Schmidt, LS Pearce, JT Wilkins, JP Overington, AD Hingorani, JP Casas: PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 28.4.2017, nro 4, s. CD011748. PubMed:28453187 doi:10.1002/14651858.CD011748.pub2 ISSN 1469-493X Artikkelin verkkoversio.
  16. ↑ a b MA Hlatky, DS Kazi: PCSK9 Inhibitors: Economics and Policy. Journal of the American College of Cardiology, 28.11.2017, 70. vsk, nro 21, s. 2677–2687. PubMed:29169476 doi:10.1016/j.jacc.2017.10.001 ISSN 1558-3597 Artikkelin verkkoversio.
  17. ↑ C Sheridan: Phase 3 data for PCSK9 inhibitor wows. Nature Biotechnology, joulukuu 2013, 31. vsk, nro 12, s. 1057–1058. PubMed:24316621 doi:10.1038/nbt1213-1057 ISSN 1546-1696 Artikkelin verkkoversio.
  18. ↑ RA Vogel: PCSK9 inhibition: the next statin? Journal of the American College of Cardiology, 19.6.2012, 59. vsk, nro 25, s. 2354–2355. PubMed:22465426 doi:10.1016/j.jacc.2012.03.011 ISSN 1558-3597 Artikkelin verkkoversio.
Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=PCSK9&oldid=18823347”