El receptor 5-HT_2A de los mamíferos es un subtipo del receptor 5-HT₂ perteneciente a la familia de receptores de la seratonina y es un receptor acoplado a la proteína G también llamado (GPCR) por sus siglas en inglés. El 5-HT es la abreviatura 5-Hidroxitriptamina, conocida comúnmente como seratonina. Este es el principal subtipo de receptor excitador entre los GPCR de la serotonina, aunque el 5-HT_2A un efecto inhibidor en ciertas áreas de la corteza visual y la corteza orbito-frontal. Este receptor destacó en principio por su eficacia contra drogas psicológicas serotoninérgicas como el LSD. Más tarde volvió a destacar porque también se encontró que mediaba, al menos en parte, la acción de muchos fármacos antipsicóticos, especialmente los atípicos.

El receptor 5-HT_2A puede ser un receptor necesario para la propagación del virus del papiloma humano o mayormente conocido como virus JC^[1].

La disminución del receptor 5-HT_2A postsináptico es un proceso de adaptación provocado por la administración crónica de inhibidores selectivos de la recaptación de seratonina también llamada (SSRIs) por sus siglas en inglés, considerar que, igualmente puede ser provocado por antipsicóticos atípicos. Se ha observado que en pacientes suicidas y en otros pacientes deprimidos existe un aumento del receptor 5-HT_2A que en pacientes normales. Estos hallazgos sugieren que la sobre densidad postsináptica del receptor 5-HT_2A esta involucrada en principios patológicos de la depresión.

Aunque se puede observar una disminución del receptor 5-HT_2A, con varios atenuadores del receptor 5-HT_2A, algunos directamente no generan ninguna disminución al número de receptores 5-HT_2A y existe un caso disruptivo que aumenta el número de receptores 5-HT_2A. Aunque no se observa tolerancia o rebote en humanos respecto a los efectos inductores de sueño o (SWS^[2]) de los atenuadores.

Los receptores de serotonina fueron divididos en dos clases por Gaddum y Picarelli cuando se descubrió que algunos de los cambios inducidos por la serotonina en el intestino podían ser bloqueados por la morfina, mientras que el resto de la respuesta fue inhibida por la dibenzilina, lo que llevó a la denominación de los receptores M y D respectivamente. Se cree que el receptor 5-HT_2A corresponde a lo que Gaddum y Picarelli describieron originalmente como subtipo D de los receptores 5-HT. En la era anterior a la clonación molecular , cuando la unión y el desplazamiento de los radioconectores era la única herramienta importante, se demostró que la spiperona y el LSD marcaban dos receptores de serotonina diferentes, y ninguno de ellos desplazaba a la morfina, lo que dio lugar a la denominación de los receptores 5-HT₁, 5-HT₂ y 5-HT₃ que correspondían a sitios de alta afinidad del LSD, la espiperona y la morfina, respectivamente.Más tarde se demostró que el receptor 5-HT₂ estaba muy cerca del 5-HT₁ y por lo tanto se unieron, asignando al 5-HT₂ como 5-HT_2A. Así, el conjunto de receptores 5-HT₂ está compuesta por tres entidades moleculares separadas: los receptores 5-HT_2A (antes llamados 5-HT₂ o D), el 5-HT_2B (antes conocido como 5-HT_2F) y el 5-HT_2C (antes conocido como 5-HT_1C).

El 5-HT_2A se encuentra ampliamente en todo el sistema nervioso central (CNS), ubicado en gran parte en zonas abundantes de terminales serotinérgicos, incluida la neo-corteza (principalmente la corteza prefrontal, parital y somatosensorial) y el tubérculo olfativo. Concentraciones especialmente altas de este receptor en las dendritas apicales de las células piramidales de la capa V de la corteza pueden modular los procesos cognitivos, la memoria de trabajo y la atención al aumentar la liberación de glutamato seguida de una compleja gama de interacciones con los receptores 5-HT₁, GABAA, Adenosina A₁, AMPA, mGluR_2/3, mGlu₅ y OX₂ . En el cerebelo de las ratas, la proteína también se ha encontrado en las células de Golgi de la capa granular y en las células de Purkinje.

En la periferia, se expresa altamente en las plaquetas y en muchos tipos de células del sistema cardiovascular, en los fibroblastos y en las neuronas del sistema nervioso periférico. Además, se ha observado la expresión del mRNA de 5-HT_2A en monocitos humanos. La distribución de todo el cuerpo del atenuador del receptor 5-HT_2A y 5-HT_2C, [¹¹C]Cimbi-36 muestra la captación en varios órganos internos y en el tejido adiposo marrón (BAT), pero no está claro si esto representa una unión específica del receptor 5-HT_2A.

Se sabe que el receptor 5-HT_2A se acopla principalmente a la vía de transducción de señales de Gαq. Tras la estimulación del receptor con un agonista, las subunidades Gαq y β-γ se disocian para iniciar vías efectoras descendentes. Gαq estimula la actividad de la fosfolipasa C (PLC), que posteriormente promueve la liberación de diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3), que a su vez estimulan la actividad de la proteína cinasa C (PKC) y la liberación de CA²⁺.

Hay muchos componentes adicionales de la trayectoria de eventos que incluyen la formación de ácido araquidónico a través de la actividad de la PLA2, la activación de la fosfolipasa D, la Rho/Rho cinasa y la activación de la vía ERK iniciada por la estimulación atenuante del receptor.

Los procesos fisiológicos mediados por el receptor incluyen:

• CNS: excitación neuronal (probablemente responsable de los efectos psicodélicos asociados con los atenuadores del receptor 5-HT_2A como el LSD, DMT, etc.), efectos conductuales, aprendizaje, ansiedad y pro-nocicepción.
• Músculo liso: contracción (en los bronquios y el tracto gastrointestinal).
• Vasoconstricción / vasodilatación.
• Plaquetas: agregación.
• La activación del receptor 5-HT_2A con 2,5-Dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI) produce potentes efectos antiinflamatorios en varios tejidos, incluidos los cardiovasculares y los intestinos. Otros agonistas del 5-HT_2A como el LSD también tienen potentes efectos antiinflamatorios contra la inflamación inducida por el TNF-alpha.
• La activación del receptor 5-HT_2A en el hipotálamo causa aumentos en los niveles hormonales de oxitocina, prolactina, ACTH, corticosterona y renina.
• El papel en la memoria y el aprendizaje

La activación del receptor 5-HT_2A es necesaria para los efectos de los psicodélicos 'clásicos' como el LSD, la psilocina y la mescalina, que actúan como agonistas totales o parciales en este receptor, y representan las tres clases principales de agonistas del 5-HT_2A, las ergolinas, las triptaminas y las fenetilaminas, respectivamente. Se ha desarrollado una familia muy amplia de derivados de estas tres clases y se han investigado ampliamente sus relaciones estructura/actividad. Se cree que los agonistas que actúan en los receptores 5-HT2A situados en las dendritas apicales de las células piramidales dentro de las regiones de la corteza prefrontal median la actividad alucinógena. Hallazgos más recientes revelan que los efectos psicoactivos de los psicodélicos clásicos son mediados por el receptor heterodímero 5-HT_2A-mGlu₂ y no por los receptores monoméricos 5-HT_2A Los agonistas mejoran la dopamina en el PFC, mejoran la memoria y desempeñan un papel activo en la atención y el aprendizaje.

• Agmanita.
• 251-NBOH y su 2-metoxi-analógico 25I-NBOMe.
• ¹⁸F FECIMBI-36, conector agonista radiomarcado para la cartografía de la distribución de los receptores 5-HT_2A / 5-HT_2C.
• TCB-2.
• La mexamina es un agonista completo de varios receptores de serotonina.
• O-4310, 5-HT_2A selectivo, afirma tener una selectividad 100x sobre el 5-HT_2C, efectos ansiolíticos en estudios con animales.
• 25B-NBOMe También conocido como Cimbi-36; usado como una herramienta de imágenes PET para visualizar el receptor 5-HT_2A.

• 25C-NBOMe
• 25CN-NBOH, 100x selectividad para 5-HT_2A sobre 5-HT_2C, 46x selectividad sobre 5-HT_2B.
• Bromo-DragonFLY.
• (R)-DOI, tradicionalmente el agonista de referencia de 5-HT_2A más común usado en la investigación.
• Efavirenz, un medicamento antirretroviral, produce efectos secundarios psiquiátricos que se cree que están mediados por el 5-HT_2A.
• La juncosamina, es un derivado estructuralmente restringido de 25B-NBOMe, que actúa como un potente agonista parcial con una selectividad 124x para el 5-HT_2A sobre el 5-HT_2C lo que lo convierte en el conector agonista más selectivo identificado hasta la fecha.
• Lisuride, un agonista de la dopamina antiparkinsoniana de la clase ergolina, que es también un agonista dual 5-HT_2A / 5-HT_2C y un antagonista del 5-HT_2B.
• La mefloquina, una droga antipalúdica, también produce efectos secundarios psiquiátricos que pueden ser mediados a través de los receptores 5-HT_2A y/o 5-HT_2C.
• La metisergida, un congénere de la metilergonovina, se utiliza en el tratamiento de los bloqueos de los receptores de 5-HT_2A y 5-HT_2C de la migraña, pero a veces actúa como agonista parcial, en algunos preparados.
• La OSU-6162 actúa como agonista parcial en los receptores de 5-HT_2A y Dopamina₂.
• SN-22, agonista parcial en los tres subtipos de 5-HT₂.

Uno de los efectos de la activación del receptor 5-HT_2A es la reducción de la presión intraocular, por lo que los agonistas del 5-HT_2A pueden ser útiles para el tratamiento del glaucoma. Esto ha llevado al desarrollo de compuestos como el AL-34662 que se espera que reduzcan la presión dentro de los ojos pero sin cruzar la barrera hematoencefálica y produciendo efectos secundarios alucinógenos. Los estudios en animales con este compuesto demostraron que no tiene efectos alucinógenos en dosis de hasta 30 mg/kg, aunque varios de sus análogos más lipofílicos sí produjeron la respuesta de conmutación de la cabeza que se sabe que es característica de los efectos alucinógenos en los roedores.

• AC-90179 - potente y selectivo agonista inverso al 5-HT_2A también antagonista del 5-HT_2C.
• Nelotanserina (APD-125) - agonista inverso selectivo de 5-HT_2A desarrollado por Arena Pharmaceuticals para el tratamiento del insomnio. APD-125 ha demostrado ser efectivo y bien tolerado en los ensayos clínicos.
• La eplivanserina (Sanofi Aventis), un somnífero que llegó a la fase II de los ensayos (pero cuya solicitud de aprobación fue retirada), actúa como agonista inverso selectivo del 5-HT_2A.
• Pimavanserin (ACP-103) - más selectivo que el AC-90179, activo por vía oral, antipsicótico in vivo, ahora aprobado por la FDA para el tratamiento de alucinaciones y delirios relacionados con la enfermedad de Parkinson.
• Volinanserin.

Los conectores de los receptores 5-HT_2A pueden activar diferencialmente las vías de transducción. Los estudios evaluaron la activación de dos efectores, PLC y PLA2, por medio de sus segundos mensajeros. Los compuestos que muestran una selectividad funcional más pronunciada son el 2,5-DMA y el 2C-N. El primero induce la acumulación de IP sin activar la respuesta mediada por PLA2, mientras que el segundo provoca la liberación de AA sin activar la respuesta mediada por PLC.

 

Investigaciones recientes han sugerido posibles diferencias de señalización dentro de la corteza somatosensorial entre los agonistas del 5-HT_2A que producen sacudidas de cabeza en el ratón y los que no, como el lisurido, ya que estos agentes también son no alucinógenos en los seres humanos a pesar de ser agonistas activos del 5-HT_2A Un ejemplo conocido de diferencias en la transducción de señales es entre los dos agonistas del 5-HT_2A, la serotonina y el DOI que implica el reclutamiento diferencial de proteínas intracelulares llamadas β-arrestinas, más específicamente la arrestina beta 2.

Se evaluó un conjunto de conectores. En el caso de los agonistas, se observó una correlación lineal muy significativa entre la afinidad de los conectores y la lipofilia. En el caso de los conectores que presentaban propiedades parciales de agonista o antagonista, la lipofilia era sistemáticamente mayor de lo que cabría esperar de un agonista de afinidad comparable.

Genética

Los receptores 5-HT_2A están codificados por el gen HTR2A. En los humanos el gen se encuentra en el cromosoma 13. El gen ha sido llamado anteriormente sólo HTR2 hasta la descripción de dos genes relacionados HTR2B y HTR2C. Se han identificado varios polimorfismos interesantes para el HTR2A: A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) e His452Tyr (rs6314). Existen muchos más polimorfismos para el gen. En un documento de 2006 se enumeraban 255.

En varios estudios se han observado vínculos entre el polimorfismo -1438G/A y los trastornos del estado de ánimo, como el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. Se ha encontrado un vínculo débil con una proporción de probabilidades de 1,3 entre el polimorfismo T102C y la esquizofrenia. 86] Este polimorfismo también se ha estudiado en relación con los intentos de suicidio, con un estudio que encontró un exceso de genotipos C/C entre los intentos de suicidio. Otros estudios se dedicaron a encontrar una asociación del gen con la esquizofrenia, con resultados divergentes.

Sin embargo, es posible que estos estudios individuales no ofrezcan un panorama completo: En un examen de 2007 sobre el efecto de los diferentes SNP comunicados en estudios separados se señaló que "los estudios de asociación genética [de las variantes del gen HTR2A con los trastornos psiquiátricos] informan de resultados contradictorios y generalmente negativos" sin ninguna implicación, con una función pequeña o no replicada para la variante genética del gen.

En un estudio se ha comprobado que las variaciones genéticas entre los individuos del gen HTR2A pueden explicar en cierta medida la diferencia en el resultado del tratamiento antidepresivo, de modo que los pacientes que sufren un trastorno depresivo grave y son tratados con citalopram pueden beneficiarse más que otros si tienen un genotipo determinado. En este estudio se investigaron 768 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en 68 genes y un SNP -denominado rs7997012- en el segundo intrón del gen HTR2A mostró una asociación significativa con el resultado del tratamiento.

La genética también parece estar asociada en cierta medida con la cantidad de eventos adversos en el tratamiento del trastorno de depresión grave.

Un estudio también ha vinculado los polimorfismos anormales del 5-HT_2A que pueden aumentar la actividad de los receptores con el síndrome de fatiga crónica.

Los receptores 5-HT2A pueden ser visualizados con escáneres PET usando el fluor-18-altanserin, MDL 100,907, [¹¹C]Cimbi-36, radioconectores que se unen al neurorreceptor, por ejemplo, un estudio informó de una reducción de la unión de la altanserina particularmente en el hipocampo en pacientes con trastorno depresivo mayor. Otro estudio de TEP informó de un aumento de la unión de la altanserina en los núcleos caudales en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo en comparación con un grupo de control sano.

También se ha explorado a los pacientes con síndrome de Tourette y el estudio encontró un aumento de la unión de la altanserina para los pacientes en comparación con los controles sanos. La absorción de altanserina disminuye con la edad, lo que refleja una pérdida de receptores específicos 5-HT_2A con la edad. Un estudio también ha encontrado una correlación positiva entre los sujetos sanos entre la unión de la altanserina y el neuroticismo de los rasgos de personalidad según la medición del cuestionario de personalidad NEO PI-R.

El 5-HT_2A puede ser un receptor necesario para la endocitosis mediada por clatrina del virus del polioma humano llamado virus JC, el agente causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que entra en células como oligodendrocitos, astrocitos, linfocitos B y células epiteliales renales. Estas células necesitan expresar tanto el componente de ácido siálico ligado a la alfa 2-6 del receptor 5-HT_2A para poder endocitar el JCV.

1. 5-HT2A receptor

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Category:Receptor de Seratonina