Zytotoxische T-Zelle

Zytotoxische T-Zellen patrouillieren durch das Blut, das Lymphsystem sowie Gewebe und Organe. Dabei interagieren sie ständig mit den verschiedenen, körpereigenen Zellen, prüfen deren Zustand und töten diejenigen ab, die von Krankheitserregern befallen und modifiziert worden sind. Neben der Bekämpfung infizierter Zellen spielen sie auch eine Rolle bei der Beseitigung von Krebs­zellen.

Auf molekularer Ebene erfolgt die Unterscheidung infizierter oder entarteter Zellen von gesunden Zellen mithilfe des T-Zell-Rezeptors auf Seiten der Zytotoxischen T-Zellen und des MHC-I-Proteins auf Seiten der infizierten Zielzelle: MHC-I-Proteine befinden sich auf der Oberfläche aller kernhaltigen, körpereigenen Zellen. An sie gebunden sind Antigenpeptide, die aus dem Inneren der jeweiligen Zelle stammen und die aus dem proteasomalen Abbau größerer Proteine stammen^[2]. Gesunde, nicht infizierte Körperzellen präsentieren somit eine variable Mischung verschiedenster, zellspezifischer Selbst-Peptide. Dadurch weisen sie sich so vor den Zellen des Immunsystems als „gesund“ aus. Sind sie dagegen von einem Virus infiziert, gelangen auch virusspezifische Antigenpeptide auf die MHC-Moleküle und signalisieren so den Immunzellen den Erregerbefall der Zielzelle. Die T-Zell-Rezeptoren sind auf der Membranaußenseite der Zytotoxischen T-Zellen lokalisiert und dadurch gekennzeichnet, dass sie jeweils nur ein bestimmtes Antigen binden. Alle T-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche einer Cytotoxischen T-Zelle sind spezifisch für ein einziges, spezifisches Antigen. Antigene, die der Spezifität der Zytotoxischen T-Zelle nicht entsprechen, werden von dieser nicht erkannt. Binden die aktivierten Zytotoxischen T-Zellen im Gewebe an ihren spezifischen MHC-I-Peptid-Komplex, schütten sie Perforine und Granzyme aus, welche die gebundene Zielzelle abtöten. Zudem produzieren und sezernieren aktivierte Zytotoxische T-Zellen auch Proteine wie das Interferon-γ^[3], welches in benachbarten Zellen die Expression von MHC-I-Proteinen fördert. Dies führt zu einer verstärkten Präsentation von intrazellulär abgebauten Peptiden. Im Falle einer beispielsweise mit einem Virus infizierten Zelle werden dadurch auch vermehrt virale Peptide präsentiert, welche wiederum von spezifisch geprägten Zytotoxischen T-Zellen erkannt werden. Die Immunantwort wird so insbesondere im infizierten Bereich verstärkt. Zytotoxische T-Zellen sind somit wichtige Mittler der zellulären Immunantwort und zielen darauf ab, intrazelluläre Infektionen (vor allem durch Viren) aufzuhalten, indem die infizierten Zellen durch induzierte Apoptose vernichtet werden.

Darüber hinaus spielen Zytotoxische T-Zellen auch für die Bekämpfung von Tumorzellen eine entscheidende Rolle. Denn diese präsentieren aufgrund von Mutationen und Expressionsänderungen oftmals ein anderes Antigenspektrum als gesunde Zellen. Werden spezifische, tumorassoziierte Antigene auf den MHC-I-Molekülen der Krebszellen präsentiert, können Zytotoxische T-Zellen in der Lage sein, auch diese zu lysieren^[4]. Dieser Mechanismus ist für spontane Tumorregressionen mitverantwortlich und wird in der Krebsimmuntherapie, beispielsweise bei einem adoptiven T-Zelltransfer^[5] oder der dendritischen Zellvakzinierung^[6], ausgenutzt.

Während des Entwicklungsprozesses der T-Zellen im Thymus, wird eine Vielzahl von Zytotoxischen T-Zellen mit unterschiedlichsten Spezifitäten erzeugt. Den Selektionsprozess überleben jedoch nur diejenigen T-Zellen, welche körperfremde, nicht jedoch körpereigene Peptide binden. Dieser Selektionsprozess treibt etwa 95 % der unreifen T-Zellen in den programmierten Zelltod, am Ende des Prozesses entstehen „naive“ Zytotoxische T-Zellen – noch ruhende, nicht aktivierte T-Zellen mit einem breiten Antigenrezeptor-Repertoire, die noch keinen Antigenkontakt hatten. Durch den Selektionsprozess im Thymus, aber auch durch weitere periphere Kontrollmechanismen wird sichergestellt, dass keine aktivierten Zytotoxischen T-Zellen entstehen, die das Gewebe des eigenen Organismus attackieren und somit Autoimmunreaktionen auslösen. Um aktivierte und somit voll funktionstüchtige Zytotoxische T-Zellen zu generieren, ist außerdem die antigenspezifische Interaktion der „naiven“ Zytotoxischen T-Zellen mit Professionelle antigenpräsentierende Zellen (meist reife dendritische Zellen) zwingend erforderlich. Reife dendritische Zellen sind in der Lage, naive CD8⁺ Zytotoxische T-Zellen über costimulative Signale zu aktivieren. Dadurch sind die aktivierten Zytotoxischen T-Zellen befähigt, infizierte oder entartete Gewebezellen auf Antigen-spezifische Weise zu eliminieren. Um jedoch komplette Funktionalität zu erreichen und darüber hinaus Gedächtniszellen bilden zu können, sind zusätzliche Wechselwirkungen mit CD4⁺ T-Helferzellen zwingend notwendig.^[7][8]

Ein charakteristischer molekularer Marker für Zytotoxische T-Zellen ist das CD8-Protein, das an die MHC-I-Moleküle bindet. Zusammen mit dem eigentlichen T-Zell-Rezeptor, mit CD3-Molekülen und ζ2- oder ζ/η-Ketten bildet es den T-Zell-Rezeptorkomplex.

• Susanne Deininger: Lymphozytendifferenzierung. (PDF). In: Laborinformation 02/2015. Hrsg.: MVZ Labor Ravensburg/Labor Dr. Gärtner, abgerufen am 27. August 2022 („Hintergrundinformationen zur Entwicklung und Funktion der Lymphozytensubpopulationen“). 

1. ↑ T-zytotoxische Zellen. Öffentliches Gesundheitsportal Österreichs. In: Gesundheit.gv.at. Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz, abgerufen am 25. August 2022. 
2. ↑ Janeway Immunologie, 7. Auflage, Gebundene Ausgabe – 17. September 2009 von Kenneth M. Murphy, Paul Travers, Mark Walport
3. ↑ Norbert Wagner, Gunther Dannecker: Padiatrische Rheumatologie. Springer, 2007, ISBN 978-3-540-32814-8, S. 18. 
4. ↑ Janeway Immunologie, 7. Auflage, Ausgabe 2014, von Kenneth M. Murphy, Paul Travers, Mark Walport, ISBN 3-662-44227-2
5. ↑ Teresa Manzo, Helen E. Heslop, Cliona M. Rooney: Antigen-specific T cell therapies for cancer: Figure1.. In: Human Molecular Genetics., S. ddv270, doi:10.1093/hmg/ddv270.
6. ↑ Sheng Zhang, Qing Wang, Beiping Miao:  : Dendritic Cell-Based Vaccine in the Treatment of Patients with Advanced Melanoma . In: Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. 22, 2007, S. 501, doi:10.1089/cbr.2007.354.
7. ↑ Benedita Rocha, Corinne Tanchot: Towards a cellular definition of CD8+ T-cell memory: the role of CD4+ T-cell help in CD8+ T-cell responses. In: Current Opinion in Immunology. 16, 2004, S. 259, doi:10.1016/j.coi.2004.03.004.
8. ↑ Stefanie Hoyer, Sabrina Prommersberger, Isabell A. Pfeiffer, Beatrice Schuler-Thurner, Gerold Schuler, Jan Dörrie, Niels Schaft: Concurrent interaction of DCs with CD4 and CD8 T cells improves secondary CTL expansion: It takes three to tango. In: European Journal of Immunology. 44, 2014, S. 3543, doi:10.1002/eji.201444477.