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Mitomycine

chemischen Verbindungen

Die Mitomycine sind eine Gruppe von Aziridin-haltigen Naturstoffen, die von den Actinobakterien Streptomyces caespitosus beziehungsweise Streptomyces lavendulae aus der Gattung Streptomyces gebildet und daraus isoliert werden können. Das gemeinsame Strukturelement der Mitomycine ist das Chromophor[1] Mitosan.[2]

Mitosan, der Grundkörper der Mitomycine

Geschichte

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Die Mitomycine A und B wurden erstmals 1956 von Ryozo Sugawara und Toju Hata[3][4] aus Streptomyces caespitosus isoliert. Aus den beiden Hauptfraktionen konnte 1958 noch das Mitomycin C, das zunächst Mitomycin X genannt wurde, abgetrennt werden.[5][6]

Beschreibung

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Die pharmakologisch wichtigsten Mitomycine sind Mitomycin A,[7] Mitomycin B,[8] Mitomycin C[9][10] und Mitomycin D.[11] Von allen Mitomycinen ist Mitomycin C mit Abstand das Wichtigste. Es ist das gegenwärtig einzige zugelassene Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Mitomycine. Es wird häufig nur Mitomycin genannt.

Von den 17 im Jahr 2009 bekannten natürlichen Mitomycinen sind 16 biologisch aktiv, indem sie entweder antibiotische oder zytostatische Eigenschaften aufweisen.[12]

Struktur Name Summenformel CAS-Nummer Molare Masse [g/mol] Quelle
 
 Mitomycin A C16H19N3O6 4055-39-4 349,343 [13]
 
 Mitomycin B C16H19N3O6 4055-40-7 349,343 [14]
 
 Mitomycin C C15H18N4O5 50-07-7 334,331 [15]
 
 Mitomycin D C15H18N4O5 10169-34-3 334,331 [11]
 
 Mitomycin E C16H20N4O5 74707-94-1 348,358 [16]
 
 Mitomycin F C17H21N3O6 18209-14-8 363,369 [17]
 
 Mitomycin G C15H17N3O3 74148-46-2 287,31 [18]
 
 Mitomycin H C15H16N2O4 74148-44-0 288,30 [19]
 
 Mitomycin J C17H21N3O6 74985-82-3 363,369 [20]
 
 Mitomycin K C16H18N2O4 74148-45-1 302,329 [21][22]

Biosynthese

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Die Biosynthese in den beiden Streptomyces-Arten geht über drei Bausteine 3-Amino-5-hydroxybenzoesäure (AHBA), D-Glucosamin und Carbamoylphosphat.[23][24]

 

AHBA wird enzymatisch über mehrere Stufen aus Phosphoenolbrenztraubensäure (PEP) und Erythrose-4-phosphat (E4P) aufgebaut.

Totalsynthese

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Die Totalsynthese der Mitomycine ist ausgesprochen anspruchsvoll. Der US-amerikanische Chemiker Samuel Danishefsky sagte dazu:

“The synthesis of a mitomycin is the chemical equivalent of walking on egg shells.”

– Samuel Danishefsky[24]

In Deutsch etwa: „Die Synthese eines Mitomycins ist das chemische Äquivalent zu einem Eiertanz“.

In seiner 1992 veröffentlichten zwölfstufigen Synthese von Mitomycin K kam Danishefsky auf eine Gesamtausbeute von 0,3 %.[12] Bei der Ende der 1970er Jahre durchgeführten ersten Totalsynthese von Mitomycin A und C benötigte Yoshito Kishi[25] auf 45 beziehungsweise 46 Stufen und eine Gesamtausbeute lag bei 0,05 %. Pro Stufe betrug die Ausbeute im Durchschnitt allerdings 84 %.[12]

Literatur

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Commons: Mitomycine – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑ Helga Kersten, Walter Kersten: Zur Wirkungsweise von Mitomycin C, II. Einfluß von Mitomycin C, Chloramphenicol und Mg2+ auf den RNA- und DNA-Stoffwechsel in Bakterien. In: Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie. 334, 1963, S. 141, doi:10.1515/bchm2.1963.334.1.141.
  2. ↑ Hans-J. Rehm: Einführung in die industrielle Mikrobiologie. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-65072-7, S. 179 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  3. ↑ T. Hata, R. Sugawara: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. II. Description of the strain. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 147–151, PMID 13385187.
  4. ↑ T. Hata, T. Hoshi u. a.: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. I. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 141–146, PMID 13385186.
  5. ↑ Die Pathophysiologie und der Pathomechanismus: Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde. 1963 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  6. ↑ Maki Umemura: The Japanese Pharmaceutical Industry. Taylor & Francis, 2011, ISBN 978-1-136-82825-6, S. 143 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  7. ↑ S. M. Sami, W. A. Remers, W. T. Bradner: Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 32, Nummer 3, März 1989, S. 703–708, PMID 2918519.
  8. ↑ J. H. Beijnen, O. A. van der Houwen u. a.: A systematic study on the chemical stability of mitomycin A and mitomycin B. In: Chemical & pharmaceutical bulletin. Band 34, Nummer 7, Juli 1986, S. 2900–2913, PMID 3769091.
  9. ↑ L. Kahmann, U. Beyer u. a.: Mitomycin C in patients with gynecological malignancies. In: Onkologie. Band 33, Nummer 10, 2010, S. 547–557, doi:10.1159/000319742, PMID 20926904.
  10. ↑ A. Volpe, M. Racioppi u. a.: Mitomycin C for the treatment of bladder cancer. In: Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology. Band 62, Nummer 2, Juni 2010, S. 133–144, PMID 20562793.
  11. ↑ a b N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VIII. Mitomycin D hydrate, C15H18N4O5.1.5H2O. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 9), September 1996, S. 2365–2367, PMID 8828157.
  12. ↑ a b c Rockford Coscia: Mitomycin – Molecule in Review. (Memento vom 26. Juni 2010 im Internet Archive) Columbia University Chemistry, (PDF-Datei).
  13. ↑ MITOMYCIN A - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.
  14. ↑ MITOMYCIN B - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.
  15. ↑ MITOMYCIN C - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.
  16. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Mitomycin E: CAS-Nr.: 74707-94-1, PubChem: 3058219, ChemSpider: 2319381, Wikidata: Q27255534.
  17. ↑ N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mit N-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379.
  18. ↑ N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VII. Mitomycin G. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 7), Juli 1996, S. 1806–1808, PMID 8756264.
  19. ↑ N. Hirayama: Structural studies of mitomycins. V. Structure of mitomycin H. In: Acta Crystallographica Section C Crystal Structure Communications. 47, S. 604, doi:10.1107/S0108270190007235.
  20. ↑ PubChem: Mitomycin J. Abgerufen am 17. Oktober 2021 (englisch).
  21. ↑ John W. Benbow, Gayle K. Schulte, Samuel J. Danishefsky: The Total Synthesis of (±)-Mitomycin K. In: Angewandte Chemie International Edition in English. 31, 1992, S. 915, doi:10.1002/anie.199209151.
  22. ↑ Tohru Fukuyama, Lihu Yang: Practical total synthesis of (±)-mitomycin C. In: Journal of the American Chemical Society. 111, 1989, S. 8303, doi:10.1021/ja00203a055.
  23. ↑ H. G. Floss, T. W. Yu, K. Arakawa: The biosynthesis of 3-amino-5-hydroxybenzoic acid (AHBA), the precursor of mC7N units in ansamycin and mitomycin antibiotics: a review. In: The Journal of antibiotics. Band 64, Nummer 1, Januar 2011, S. 35–44, doi:10.1038/ja.2010.139, PMID 21081954.
  24. ↑ a b Jeremy May, Dan Caspi, Neil Garg u. a.: Synthetic Enchantment with Mitomycinoids. (Memento vom 24. Juni 2010 im Internet Archive) Vom 16. August 2004.
  25. ↑ Yoshito Kishi: The Total Synthesis of Mitomycins. In: Journal of Natural Products. 42, 1979, S. 549, doi:10.1021/np50006a001.
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