Givinostat
Givinostat ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Histon-Deacetylase(HDAC)-Hemmer, der unter dem Präparatenamen Duvyzat (Hersteller: Italfarmaco) im März 2024 in den USA zur oralen Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) zugelassen wurde.
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Givinostathydrochlorid | ||||||||||||||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Givinostat[1] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C24H27N3O4 · HCl | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus | ||||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 421,49 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Wirkmechanismus
BearbeitenGivinostat hemmt die Histon-Deacetylase (HDAC) und mehrere pro-inflammatorische Zytokine. Dadurch wird der Tumor-Nekrose-Faktor-α und die Ausschüttung von IL-1-α,-β und IL-6 reduziert.[3] Durch diese Einwirkung sollen Entzündungen und Muskelverlust, wie sie bei der DMD auftreten, vermindert werden.
Klinische Prüfung
BearbeitenDie Wirksamkeit von Givinostat in der Behandlung von DMD wurde über 18 Monate in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie untersucht. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Muskelfunktion vom Ausgangswert zu Monat 18, beurteilt anhand der für den Aufstieg auf einer vierstufigen Treppe benötigten Zeit. Alle Teilnehmer erhielten über die gesamte Studiendauer weiterhin eine Standardbehandlung mit Steroiden. Nach 18-monatiger Behandlung verschlechterte sich die Zeit, die für das Erklimmen von vier Treppenstufen benötigt wurde, bei den mit Givinostat behandelten Patienten weniger im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.[4]
Ein sekundärer Endpunkt war die Veränderung der mittels des North Star Ambulatory Assessment (NSAA) bewerteten körperlichen Funktion vom Ausgangswert auf den Wert nach 18 Monaten Die NSAA-Skala wird üblicherweise zur Bewertung der motorischen Funktion bei Jungen mit DMD verwendet wird, die in der Lage sind, zu gehen. Hier war die Verschlechterung ebenfalls geringer im Vergleich zur Placebo-Gruppe.[4]
Als häufigsten Nebenwirkungen wurden Durchfall, Bauchschmerzen, eine Thrombozytopenie (Abnahme der Blutplättchen), Übelkeit, Erbrechen und ein Anstieg der Triglyceride beobachtet.[4]
Sonstiges
BearbeitenGivinostat ist oral wirksam (Einnahme als Suspension).
Der Wirkstoff wird in Form seines Hydrochlorid-Monohydrats, Givinostathydrochlorid-Monohydrat,[S 1][S 2] eingesetzt. Givinostathydrochlorid-Monohydrat ist ein weißes bis fast weißes, nicht hygroskopisches, kristallines Pulver, das in wässrigen Medien sehr schwach bis schwach und in Ethanol leicht löslich ist.[5]
Givinostat wurde auch zur Behandlung der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis und der Polyzythämie untersucht.[6] Da durch Givinostat die Konzentration der Janus Kinase 2 verringert wird, soll das abnormale Wachstum der Erythrozyten bei der Polyzythämie abgeschwächt und eine Besserung der Symptome erreicht werden.
Orphan-Status
BearbeitenIn der EU hat Givinostat des Status als Orphan-Arzneimittel zur Behandlung der Muskeldystrophie Becker-Kiener,[7] der Duchenne-Muskeldystrophie[8] und der Polycythaemia vera.[9] Für die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit systemischem Beginn wurde der Status im Jahr 2013 aufgegeben.[10]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ INN Recommended List 63, World Health Organisation (WHO), 9. März 2010.
- ↑ a b Datenblatt Givinostat hydrochloride hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 6. Mai 2022 (PDF).
- ↑ Leoni F, Fossati G, Lewis EC, et al.: The histone deacetylase inhibitor ITF2357 reduces production of pro-inflammatory cytokines in vitro and systemic inflammation in vivo. In: Molecular Medicine (Cambridge, Mass.). 11. Jahrgang, Nr. 1–12, 2005, S. 1–15, PMID 16557334, PMC 1449516 (freier Volltext).
- ↑ a b c Office of the Commissioner: FDA Approves Nonsteroidal Treatment for Duchenne Muscular Dystrophy | FDA. In: fda.gov. 21. März 2024, abgerufen am 26. März 2024 (englisch).
- ↑ Duvyzat - Prescribing Information (PDF; 0,5 MB) auf accessdata.fda.gov, abgerufen am 26. März 2024.
- ↑ Klinische Studie zur Wirksamkeit bei Polycythaemia Vera Patienten
- ↑ Eintrag EU/3/18/2046 im Unionsregister für Orphanarzneimittel. In: ec.europa.eu. 31. Juli 2018 (englisch).
- ↑ Eintrag EU/3/12/1009 im Unionsregister für Orphanarzneimittel. In: ec.europa.eu. 4. Juli 2012 (englisch).
- ↑ Eintrag EU/3/09/719 im Unionsregister für Orphanarzneimittel. In: ec.europa.eu. 13. Februar 2010 (englisch).
- ↑ Eintrag EU/3/09/704 im Unionsregister für Orphanarzneimitte. In: ec.europa.eu. 27. Mai 2013 (englisch).
Anmerkungen
Bearbeiten- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Givinostathydrochlorid-Monohydrat: CAS-Nr.: 732302-99-7, PubChem: 9804991, ChemSpider: 7980751, Wikidata: Q72483111.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Givinostathydrochlorid: CAS-Nr.: 199657-29-9, PubChem: 10095659, ChemSpider: 8271195, Wikidata: Q27294820.