CD40

CD40 (Cluster of Differntiation 40, Diferenciační skupina 40) je receptor nacházející se na antigen prezentujících buňkách imunitního systému. Je to protein ze superrodiny TNF receptorů^[1]. Jeho funkce spočívá v kostimulaci antigen prezentujících buněk a jeho aktivací se spouští řada dějů. Tento receptor se aktivuje navázáním ligandu známého jako CD40L (CD145), nacházejícího se především na pomocných T lymfocytech typu CD4+, ale i jiných bílých krvinkách a tkáňových buňkách^[2].

Lidský CD40 je složen z 277 aminokyselin. Obsahuje 1 alfa helix a 19 beta-skládaných listů. Jeho molekulární hmotnost se pohybuje kolem 30,6 kDa.^[3]

Vyskytuje se na povrchu cytoplazmatické membrány. Navázání ligandu způsobuje jeho oligomerizaci v obvykle homotrimerní komplex spojený disulfidickými můstky, na které v intracelulárním prostoru následně rekrutuje TRAF adaptorové proteiny.^[4][5][6] CD40 Obsahuje N-terminální extracelulární doménu zodpovědnou za vazbu k ligandům, 1 transmembránovou doménu a C-terminální intracelulární doménu, která interaguje s TRAF. Sekvence obsahuje části homologní k ostatním členům TNF-receptorové superrodiny, a plní podobné funkce v signální transdukci.^[7][8]

CD40 je exprimován na povrch buňěk. Jeho exprese není příliš tkáňově specifická, ale liší se v míře. V nejvyšším množství se nachází na B-lymfocytech, NK-buňkách, dendritických buňkách, monocytech a makrofázích. Mimo bílé krvinky jej nalezneme v buňkách mízních uzlin, brzlíku, slezině aj. a mimo imunitní systém jej nalezneme také v nadledvinách, plicích, placentě a v některých neuronech atd.^[9][10]

Samotný CD40 protein nemá enzymatickou aktivitu, tedy nedokáže sám transdukovat signál o navázání ligandu. Tento signál je sprostředkován adaptorovými proteiny TRAF, které dále regulují transkripci.^[11] Přímo s CD40 interagují TRAF1, TRAF2, TRAF3 a TRAF6, zatímto TRAF5 interaguje prostřednictvím hetero-oligomeru s TRAF3. TRAF6 je mezi ostatními nejsilnějším aktivátorem NF-κB, což je transkripční faktor regulující prozánělivou odpověď, a také p53 MAP kinázy, která se účastní kontroly buněčné proliferace.^[6]

Aktivace CD40 způsobuje dále fosforylaci 85 kDa podjednotky PI3 kinázy, která se podílí na signální dráze stimulující buněčnou proliferaci a růst.^[4]

B-lymfocyty prezentují antigeny pomocným T lymfocytům, které nesou molekulu CD40L. Při rozpoznání daného antigenu T-buňkou dojde k navázání CD40L na CD40 receptor na B-lymfocytu a tím se aktivuje. Samotná aktivace CD40 stimuluje B-buňku k proliferaci a vzniku germinálního centra. V kombinaci se specifickými cytokiny navíc stimuluje B-buňku k produkci určitého izotypu protilátek díky umožnění procesu změny typu protilátek, např. IL-4 stimuluje B-buňky k produkci IgE. Pokračující stimulace B-buněk v germinálních centrech indukuje vznik paměťových B-buněk.^[12]

Aktivace CD40 monocytu nebo makrofága vede k produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, IL-1β, IL-12, TNF-α, a také chemokinů, IL-8, CCL2, CCL3, CCL4 a CCL5. Mimoto se v důsledku zvedá exprese proteinů HLA II. typu a kostimulačních proteinů CD80, CD86 a samotného CD40. Také dochází k prozánětlivým reakcím, jako je produkce matrix metaloproteináz a oxidu dusnatého. Tímto způsobem se fenotyp monocytů a makrofágů mění v prozánětlivý a podporující antigenní prezentaci.^[13]

Epiteliální buňky brzlíku po aktivaci CD40 v kombinaci s IL-1 produkují GM-CSF, což je cytokin stimulující multipotentních progenitorové buňky v kostní dřeni k produkci granulocytů a monocytů.^[4]

Protein CD40 je kódován stejnojmenným genem CD40 (také znám jako TNFRSF5 - TNF receptor superfamily 5), jehož lokus se nachází na dlouhém rameni 20. chromozomu.^[1]

Mutace tohoto genu způsobují imunodeficientní Hyper-Igm syndrom typu 3 způsobující zvýšenou citlivost vůči oportunním i patogenním mikroorganismům, např. Pneumocystis jirovecii. Bez aktivace CD40 není B-buňka schopna změnit izotyp protilátek, které produkuje, a může tak produkovat pouze izotyp IgM. Dědičnost tohoto syndromu je autozomálně recesivní.^[14]

Alternativním sestřihem vznikají 3 varianty CD40, z nichž u jedné, CD40 2. typu, chybí transmembránová doména a je sekretována.^[15]