PITRM1

PITRM1
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 4L3T, 4NGE, 4RPU
Identifikatori
Aliasi	PITRM1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 618211 MGI: 1916867 HomoloGene: 5742 GeneCards: PITRM1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 10 (čovjek)[1] Bend 10p15.2 Početak 3,137,728 bp[1] Kraj 3,172,841 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 13 (miš)[2] Bend 13|13 A1 Početak 6,598,185 bp[2] Kraj 6,630,551 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0070122 peptidase activity • GO:0010577 enzyme activator activity • catalytic activity • hydrolase activity • vezivanje iona metala • metallopeptidase activity • metalloendopeptidase activity • vezivanje iona cinka Ćelijska komponenta • mitohondrija • mitochondrial matrix Biološki proces • GO:0048554 positive regulation of catalytic activity • protein targeting to mitochondrion • Proteoliza • protein processing Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	10531	69617
Ensembl	ENSG00000107959	ENSMUSG00000021193
UniProt	Q5JRX3	Q8K411
RefSeq (mRNK)	NM_001242307 NM_001242309 NM_014889 NM_014968 NM_001347725 NM_001347726 NM_001347727 NM_001347728 NM_001347729 NM_001347730	NM_145131 NM_001360106
RefSeq (bjelančevina)	NP_001229236 NP_001229238 NP_001334654 NP_001334655 NP_001334656 NP_001334657 NP_001334658 NP_001334659 NP_055704	NP_660113 NP_001347035
Lokacija (UCSC)	Chr 10: 3.14 – 3.17 Mb	Chr 13: 6.6 – 6.63 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Pitrilizin-metalopeptidaza 1, znana i kao mitohondrijska presekvencna proteaza, (PreP) i metaloproteaza 1 (MTP-1) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom PITRM1.^[5][6][7] Ponekad se naziva i metaloproteaza 1 (MP1). PreP olakšava proteostazu korištenjem katalitske komore od ~13300-A (3) za razgradnju toksičnih peptida, uključujući mitohondrijske posljedice i β-amiloid.^[8] Nedostatak PreP-a je povezan s Alzheimerovom bolešću. Pokazalo se da smanjeni nivoi PreP-a putem nokdauna posredovane RNK dovode do defektnog sazrijevanja proteina frataksina.^[9]

Dužina polipeptidnog lanca je 1.037 aminokiselina, а molekulska težina 117.413 Da.^[10]

Gen PITRM1 nalazi se na hromosomu 10, sekvenca q15.2, a sastoji se od 28 egzona.

PreP je 117 kDa M16C enzim koji je široko eksprimiran u ljudskim tkivima.^[11] PreP se sastoji od PreP-N (aa 33-509) i PreP-C (aa 576-1037) domena, koji su povezani produženim spiralom ukosnica (aa 510 -575). Njegova struktura pokazuje da je odabir supstrata isključivanjem veličine konzervirani mehanizam u M16C proteazama.^[8]

PreP je Zn²⁺-ovisna i ATP-neovisna metaloproteaza, it doesn’t select substrates on the basis of post-translational modifications or embedded degradation tags.^[12][13][14] Umjesto toga, koristi negativno nabijenu katalitsku komoru, kako bi zahvatio supstrate peptida do ~65 ostataka, isključujući veće, savijene proteine.^[15][16] Primarno je lokaliziran u mitohondrijskom matriksu, gdje cijepa peptide u reciklibilne fragmente.^[17][18] Ne bira podloge na temelju posttranslacijskih modifikacija ili ugrađenih oznaka razgradnje.^[19][20] Stoga delecija PRTRM1 dovodi do odgođenog fenotipa rasta.^[21][22] Značajno je da PreP razgrađuje nekoliko funkcionalno relevantnih tipova β, čiji su agregati toksični za neurone i imaju ključnu ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti (AD).^[15][23][24]

PreP je proteaza koja razgrađuje Aβ u mitohondrijama. Imuno-iscrpljivanje PreP-a u moždanim mitohondrijama sprječava razgradnju mitohondrijskog Ap, a utvrđeno je da je aktivnost PreP-a smanjena kod pacijenata s AD.^[8] Prijavljeno je da je gubitak PreP aktivnosti posljedica oksidacije metionina i ovo istraživanje pruža racionalnu osnovu za terapijsku intervenciju u stanjima karakteriziranim prekomjernom oksidacijom PreP-a.^[25] Nedavna studija također sugerira da PreP regulira amiloidne polipeptidne otočiće u beta-ćelijama.^[26] Za dva brata i sestre koji nose homozigotnu PITRM1 misens mutaciju (c.548G> A, p.Arg183Gln) prijavljeno je da su povezani s autosomno recesivnim, sporo progresivnim sindromom. Kliničke značajke uključuju mentalnu retardaciju, spinocerebelarnu ataksiju, kognitivni pad i psihozu.^[27] Hemizigotni model miša za PITRM1 pokazao je progresivnu ataksiju za koju se pretpostavljalo da je povezana s degenerativnim lezijama mozga, uključujući nakupljanje Aβ-pozitivnih amiloidnih naslaga. Nedavno je pokazano da dva brata iz srodničke porodice sa recesivnom cerebelumskom patologijom u djetinjstvu nose homozigotnu mutaciju u PITRM1 (c.2795C > T, p.T931M). Ova mutacija je rezultirala je smanjenjem proteina PITRM1 za 95%.^[28] Pokazalo se da nokdaun PITRM1 dovodi do smanjenja nivoa zrelog proteina frataksina,^[29] protein čiji nedostatk uzrokuje Friedreichovu ataksiju i može biti uključen u patološke promjene kod pacijenata koji nose PITRM1 mutacije.

Pokazano je da PITRM1 stupa u interakciju sa sljedećim proteinima: CCL22, CGB2, DDX41, DEFB104A, HDHD3, MRPL12, NDUFV2, PRDX6, PRKCSH, RARS2, RIF1, SUCLG2, TEKT3 , TERF2 i VAPB.^[30]

U proučavanju funkcije PITRM1 korišteni su i modelni organizmi. Uslovna linija nokaut-miša pod nazivom Pitrm1^{tm1a(KOMP)Wtsi} generirana je u Wellcome Trust Sanger Institute.^[31] Mužjaci i ženke podvrgnuti su standardiziranom fenotipskom pregledu^[32] to determine the effects of deletion.^{[33][34][35][36]} Izvršeni su dodatni pregledi: dubinsko imunsko fenotipiziranje.^[37]