Kofein
Kofein (odnosno trimetilksantin (C8H10N4O2), tein, matein, guaranin i metiloteobromin) je prirodni alkaloid, koji se dobija iz zrna kafe, iz listova čaja i iz kakaovih zrna. Dodaje se veštačkim pićima (npr.Koka-kola)
| Kofein | |||
|---|---|---|---|
 |
 | ||
| |||
| IUPAC ime |
| ||
| Drugi nazivi | 1,3,7-trimetilksantin, trimetilksantin, metilteobromin, 7-metilteopilin, tein, matein, kvaranin | ||
| Identifikacija | |||
| CAS registarski broj | 58-08-2 
| ||
| PubChem[1][2] | 2519 | ||
| ChemSpider[3] | 2424 | ||
| EC-broj | 200-362-1 | ||
| DrugBank | DB00201 | ||
| MeSH | |||
| IUPHAR ligand | 407 | ||
| RTECS registarski broj toksičnosti | EV6475000 | ||
| Jmol-3D slike | Slika 1 | ||
| |||
| |||
| Svojstva | |||
| Molekulska formula | C8H10N4O2 | ||
| Molarna masa | 194.19 g/mol | ||
| Agregatno stanje | bez mirisa, beli kristali ili prah | ||
| Gustina | 1.23 g/cm3, u čvrstom stanju | ||
| Tačka topljenja |
227–228 °C (anhidrozni); 234–235 °C (monohidrat) | ||
| Tačka ključanja |
178 °C subl. | ||
| Rastvorljivost u vodi | 2,17 g/100 ml (25 °C) 18,0 g/100 ml (80 °C) 67,0 g/100 ml (100 °C) | ||
| pKa | −0.13–1.22[4] | ||
| Dipolni moment | 3.64 D (izračunata vrednost) | ||
| Opasnost | |||
| Podaci o bezbednosti prilikom rukovanja (MSDS) | ICSC 0405 | ||
| EU-klasifikacija | Štetan (Xn) | ||
| EU-indeks | 613-086-00-5 | ||
| NFPA 704 |
 0
2
0
| ||
| R-oznake | R22 | ||
| S-oznake | S2 | ||
| LD50 | 192 mg/kg (pacov, oralno)[5] | ||
|
Ukoliko nije drugačije napomenuto, podaci se odnose na standardno stanje (25 °C, 100 kPa) materijala | |||
| Infobox references | |||
Kofein je jedan od prirodnih psihostimulansa, supstanci koje utiču na centralni nervni sistem. Nekoliko šoljica kafe ili (pravog) čaja na dan ima pobuđujući učinak na naš organizam, prouzrokuje jasniji i brži tok misli, smanjuje pospanost i povećava budnost. U svom čistom obliku javlja se kao bijeli, kristalni prah, bez mirisa i gorkog ukusa. Može se naći u različitim količinama u plodovima, lišću i plodovima nekih biljaka, u kojima djeluje kao prirodni pesticid koji paralizira i ubija određene insekte koji se hrane tim biljkama.
Kofein se smatra za najčešće korištenu farmakološki aktivnu supstancu u svijetu.[6]
Historija
urediNa nagovor Goethea, hemičar i apotekar Friedlieb Ferdinand Runge proučavao je zrna kafe sa ciljem da u njima nađe djelotvornu supstancu. To mu je uspjelo 1820. godine, kada je iz zrna kafe izolirao čisti kofein. Time se on može posmatrati i kao pronalazač kofeina. Nezavisno od njega, francuskim apotekarima Pierre Joseph Pelletieru, Joseph Bienaimé Caventou i Pierre-Jean Robiquetu je također uspjelo izolirati kofein 1821. godine. Već 1832. godine Christoph Heinrich Pfaff i Justus von Liebig su uspjeli odrediti sumarnu formulu kofeina C8H10N4O2 pomoću podataka o njegovom sagorijevanju. Hemijsku strukturu kofeina odredio je Ludwig Medicus 1875. godine kao 1,3,7-trimetilksantin. Prvobitno pretpostavljenu strukturu potvrdio je Hermann Emil Fischer 1895. godine putem prve sinteze kofeina. Međutim, način njegovog djelovanja je uspješno razotkriven tek u 20. vijeku.
U zelenom i crnom čaju sadržana supstanca, koja se često označava kao tein, također je kofein. Ova, ranije uobičajena, razlika između kofeina iz kafe i teina iz čaja se zasnivala na spajanju alkaloida: kofein iz kafe je spojen sa kompleksom hlorogenske kiseline i kalija, koji nakon prženja kafe i kontakta sa želučanom kiselinom odmah otpušta kofein te tako brže djeluje. Za razliku od njega, kofein iz čaja je vezan na polifenol, kod kojeg se alkaloid otpušta tek u crijevima. Stoga njegovo djelovanje je kasnije nego kod kafe, ali traje duže.[7]
Rasprostranjenost
urediKofein je glavni aktivnih sastojak kafe. Osim u sjemenu kafinog drveta, on se nalazi još u preko 60 drugih biljnih vrsta, kao što su naprimjer čaj, guarana, kola i druge. Hemijski, kofein je usko povezan sa sličnim spojevima kao što su teofilin i teobromin, a koji se također mogu naći zajedno sa kofeinom u brojnim biljnim vrstama. Nepržena zrna kafe, u zavisnosti od sorte, mogu sadržavati od 0,9 - 2,6% kofeina, a nakon prženja preostaje od 1,3 do 2% kofeina. Među sortama, takozvana kafearabika sadrži manje alkaloida od tipa robusta-kafe.[7] Fermentirani i osušeni listovi čaja, takozvani crni čaj sadrži, kao nefermentirani zeleni čaj,[6] sadrže oko 3–3,5 % kofeina.[7]
U biljkama (naročito u nezaštićenim klicama i embrionima) on djeluje kao insekticid, koji određene insekte ubija ili omamljuje.[8]
Dobijanje
urediKofein se može dobiti ekstrakcijom iz listova čaja ili zrna kafe, naprimjer pomoću Soxhletovog ekstraktora. Mnogo kofeina se dobija industrijski pri preradi kafe, naročito pri dekofeiniranju (uklanjanju kofeina iz proizvoda od kafe), pri čemu je sredstvo za ekstrakciju dihlormetan, etil ester sirćetne kiseline ili superkritični ugljik dioksid. Osim ovog postupka, kofein se industrijski uglavnom dobija putem Traubeove sinteze.
Osobine
urediKofein je trivijalno ime hemijskog spoja, koji je poznat zbog svog sadržaja u kafi, ali to ime ne daje nikakve detaljne informacije o hemijskim osobinama tog spoja. Po sistematiziranoj nomenklaturi Međunarodne unije čiste i primjenjene hemije (IUPAC) puni naziv kofeina glasi: 1,3,7-trimetil-2,6-purindion, odnosno kraće 1,3,7-trimetilksantin, po hemijskoj izvedenici kofeina iz ksantina. Kofein spada u grupu prirodnih purina (purin alkaloida), gotovo identično kao i slične supstance poput dimetilksantina teofilina i teobromina.
Struktura kofeina se sastoji iz dvostrukog prstena, na kojima se sa vanjske strane nalazi više supstituenata. Ovaj dvostruki prsten u jezgru odgovara osnovnoj strukturi purina. On se sastoji iz dva prstena, jednog šestočlanog i jednog petočlanog, od kojih svaki ima po dva atoma dušika. Na vanjskim stranama prstena na atomima ugljika C-2 i C-6 spojeni su dvostrukim vezama po jedan atom kisika. Kod kofeina na atomima dušika N-1, N-3 i N-7 nalaze se spojene po jedna metil-grupa (-CH3). Pored njega, postoji i izokofein, u kojem je, za razliku od kofeina, metil-grupe nisu vezane na atom dušika N-7, nego na N-9. Kod teofilina nedostaju od tri metil-grupe ona na atomu N-7, dok kod teobromina nedostaju na atomu N-1.
Čisti kofein, pod normalnim uslovima, je bijeli kristalni prah, bez mirisa, gorkog ukusa. Postoje dvije enantiotropne polimorfne kristalne forme kofeina. Na sobnoj temperaturi stabilna je β-forma (forma na niskim temperaturama), dok na temperaturi od 141 °C prelazi u α-formu (forma na visokim temperaturama).[9] Ova forma se topi na temperaturi od 236 °C.[10] Povratna transformacija iz α- u β-formu je kinetički onemogućena, tako da se α-forma može sedmicama nalaziti na sobnoj temperaturi u metastabilnom stanju. Kofein kao spoj vrlo lahko sublimira (od 178 °C). Rastvorljivost dosta zavisi od temperature:
| voda pri normalnoj temperaturi | 21,74 g/l |
| voda pri 80 °C | 181,82 g/l |
| etanol pri normalnoj temperaturi | 15,15 g/l |
| etanol pri 60 °C | 45,45 g/l |
| aceton | 20,00 g/l |
| hloroform | 181,82 g/l |
Kofein pri kristalizaciji iz vode gradi kristalni hidrat u obliku dugih iglica. Stehiometrijski hidrat u kristalnoj rešetki sadrži 0,8 mola vode po jednom molu kofeina.[11] Derivati ksantina kao što su kofein se označavaju slabim bazama, jer mogu primiti protone preko svojih atoma dušika. I pored toga, rastvori derivata ksantina nisu alkalni, ali se oni ubrajaju u alkaloide. Kao alkaloidi se općenito označavaju svi fiziološki aktivni, niži spojevi koji sadrže dušik, naročito oni koji se javljaju u prirodi.
Osim kofeinske baze, farmaceutski se koristi i kofein citrat, smjesa kofeina i limunske kiseline (AKS, po IUPAC nomenklaturi: 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-2H-purin-2,6-dion + 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarbonska kiselina) koja ima sumarnu formulu C14H18N4O9, molarne mase 386,31 grama po molu, a u CAS-bazi je označena brojem 69-22-7. To je bijeli kristalni prah, rastvorljiv u vreloj vodi u odnosu 1:4 (disocijacija), a u 96%-tnom etanolu u omjeru 1:25.[12]
Farmakologija
urediZnačajnija djelovanja kofeina su:[13][14]
- Uzbuđenje centralnog nervnog sistema
- Povećanje sile kontrakcija srca
- Povišenje frekvencije srca (ubrzanje pulsa)
- Proširenje bronhija (bronhodilatacija)
- Slab diuretički učinak, spriječavanjem ponovne resorpcije vode iz primarnog urina
- Djelovanje na krvne sudove: na sudove u mozgu sužava, dok ih na periferiji krvotoka širi.
- Zabilježene su pojave neznatnog povišenja krvnog pritiska[15][16]
- Podstiće peristaltiku crijeva.
- Smanjuje kontrakcije mišića u zidovima jajovoda kod žena, onemogućavajući prolaz oplođene jajne ćelije do maternice, uz moguće posljedice na kašnjenje oplodnje[17][18]
- Poticanje glikogenolize i lipolize.[13]
Iako kofein ima relativno širok spektar djelovanja, u malehnim dozama je, u prvom redu, stimulans. Pod tim se, općenito, podrazumijeva supstanca koja ima podražajno djelovanje na psihu čovjeka, čime se njegova koncentracija, volja i energija povećava a smanjuje osjećaj umora. Potrebno je razlikovati pobuđujući od uzbuđujućeg djelovanja kofeina, pri čemu uzbuđujući zahtijeva veće doze. Kod manjih doza gotovo isključivo dolazi do centralnog pobuđujućeg djelovanja, on prvenstveno utiče na osnovne psihičke funkcije poput raspoloženja, budnosti i motivacije. Povećanjem doze kofeina dolazi i do podražaja centra za disanje i krvotoka.
Dok više koncentracije kofeina mogu uticati i na motoričke centre u mozgu, u niskim koncentracijama kofein djeluje isključivo na senzorske dijelove moždane kore. Budnost, pažnja i mogućnost veće koncentracije se zbog toga značajno povećava. Raste i kapacitet pamćenja i fiksiranja procesa učenja (mnestičke funkcije).
Smanjenjem simptoma umora smanjuje se i potreba za snom. Povišenje krvnog pritiska je malehno, a ono u potpunosti iščezava dugoročnim korištenjem kofeina, taj efekat se ponovno javlja tek kada se kofein ne koristi najmanje 24 sata.[16] Blago povišenje krvnog pristika je uzrokovano stimuliranjem centralnog nervnog sistema (tačnije vazomotoričkog centra), ali istovremeno djelujući i na njegovo snižavanje putem snižavanja periferalnog otpora.[13] Raspoloženje se može povećati do blage euforije. Svoj širok spektar djelovanja kofein može zahvaliti mnogim komponentama, koji utiču na određene ćelijske procese na molekularnom nivou. Kofein može proći kroz moždano-krvnu barijeru gotovo bez prepreka, te svoje djelovanje ispoljava gotovo isključivo na centralni nervni sistem. Prema jednoj novoj studiji, kofein ne podiže samo mogućnost koncentracije, poboljšava pažnju i brzinu procesa mišljenja, nego i dugoročno pamćenje.[19]
Kofein u sredstvima za uživanje, kao naprimjer crni čaj ili koka-kola, može biti problematičan naročito za djecu: tako naprimjer tri čaše koka-kole (u zavisnosti od izvora, 65–250 mg[20] odnosno 50–350 mg[21] u 990 ml) mogu sadržavati kofeina kao dvije šolje kafe (u zavisnosti od izvora, 100–240 mg[22] ili 160–240 mg[21] kofeina u 250 ml filtrirane kafe). Dijete teško oko 30 kg tako može u sebe unijeti koncentraciju od 5–12 mg kofeina po kilogramu tjelesne težine, što se dovoljna doza da prouzrokuje nervozu i poremećaj spavanja.
Kofein se nalazi i na doping listi Međunarodnog olimpijskog odbora, mada je njegova najviša dopuštena doza toliko visoka, da sportisti mogu bez naročitog uzdržavanja piti kafu ili čaj za doručak. Međutim 25. jula 2000. godine španski biciklist Óscar Sevilla je bio pozitivno testiran na kofein, pa mu je njegova biciklistička organizacija zabranila učešće na svjetskom cestovnom prvenstvu. Svjetska antidoping agencija je uklonila stimulans kofein sa spiska zabranjenih supstanci, počev od 1. januara 2004. godine.
Oralna smrtonosna doza (LD50) izmjerena kod pacova iznos 381 mg po kilogramu tjelesne mase. Kod čovjeka, smrtonosna doza kofeina se procjenjuje na oko 10 grama kofeina (procjene se kreću od 5 pa sve do 30 g), što odgovara otprilike 100 šolja kafe.[23][24]
Farmakokinetika
urediMetabolizam kofeina zavisi od biološke vrste koja ga koristi. Kod čovjeka, oko 80% unijetog kofeina se pomoću enzima citohrom P450 1A2 demetilizira u paraksantin a oko 16% kofeina se u jetri pretvara u teobromin i teofilin. Putem daljnjeg djelimičnog demetiliranja i oksidiranja nastaju derivati urata i uracila. Iz mokraće se može izdvojiti deset metabolita kofeina, ali tek manje od 3% prvobitno unijete količine kofeina. Osnovni proizvod izlučivanja u mokraći su di- i mono-metilksantini kao i mono-, di- i trimetil mokraćna kiselina. Farmakokinetika kofeina zavisi od mnogih unutrašnjih i vanjskih faktora. Resorpcija kofeina preko probavnih organa do krvotoka se dešava vrlo brzo i gotovo u potpunosti, za oko 45 minuta nakon uzimanja kofeina gotovo cjelokupna količina unijetog kofeina se apsorbira, te je njegova biološka dostupnost 90% - 100%.
Pića koja sadrže ugljičnu kiselinu mogu potpomoći da se kofein još brže apsorbira. Najveću koncentraciju u plazmi kofein dostiže 15 do 20 minuta nakon unosa. Unos 5–8 mg kofeina po jednom kg tjelesne mase rezultira koncentracijom kofeina u plazmi od 8 do 10 mg/l. Vrijeme polueliminacije kofeina u plazmi iznosi između 2,5 i 4,5 sata (neki izvori navode 3-5h) kod zdravih osoba. Međutim, vrijeme polueliminacije značajno raste na oko 80 sati (36 do 144h) kod novorođenčadi, te daleko iznad 100h kod nedonoščadi. Kod osoba koje konzumiraju duhan smanjuje se vrijeme polueliminacije kofeina za 30% do 50%, dok se kod žena koje uzimaju oralna sredstva protiv začeća to vrijeme udvostručuje. Kod žena u trećem trimestru trudnoće, vrijeme polueliminacije raste na oko 15 sati. Koliko je danas poznato, pijenjem soka od grejpfruta prije unosa kofeina, vrijeme polueliminacije kofeina se produžava, jer gorka supstanca u grepfrutu inhibira metabolizam kofeina u jetri.
Religija
urediNeki pripadnici Adventističke crkve sedmog dana, Crkve Boga i kršćanskog pravca Kršćanski naučnici ne konzumiraju kofein. Neki od pripadnika ovih religija vjeruju da vjernici ne bi trebali konzumirati nemedicinske i psihoaktivne supstance i vjeruju da oni ne bi trebali koristiti bilo koju supstancu koja izaziva ovisnost. Pripadnici Mormonske crkve u vezi napitaka koji sadrže kofein smatraju sljedeće: U vezi sa koka-kolom i sličnim pićima, crkva nikad nije zvanično uzela stav po ovom pitanju, ali vođe crkve su preporučili da svako piće koje izaziva štetne supstance koje izazivaju ovisnost treba izbjegavati. Bilo koje piće koje sadrži štetne sastojke koji štete čovjeku treba također izbjegavati.[25]
Gaudiya Vaishnavas općenito se suzdržava od kofeina, pošto on navodno zamućuje um i previše stimulira čula. Da bi neka osoba bila promovirana u gurua, mora izbjegavati konzumiranje kofeina, alkoholnih pića, nikotina i drugih droga najmanje jednu godinu.
Osobe koje se uzdržavaju od konzumiranja kofeina, bilo iz religijskih ili drugih razloga, mogu umjesto njega koristiti i supstitute kofeina koji u neki kulturama imaju sličnu ili istu ulogu kao i kafa. Kofeinizirana pića se danas široko koriste u islamskom svijetu. U 16. vijeku, neki islamski zvaničnici su neuspješno pokušali zabraniti ta pića proglašavajući ih haram, pićima koje omamljuju (po šerijatskim zakonima).[26][27]
Reference
uredi- ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519.
- ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
- ↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846.
- ↑ This is the pKa for protonated caffeine, given as a range of values included in Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd (2007). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of Pka Values for Pharmaceutical Substances. Academic Press. ISBN 0-12-260833-X.
- ↑ Peters, Josef M. (1967). „Factors Affecting Caffeine Toxicity: A Review of the Literature”. The Journal of Clinical Pharmacology and the Journal of New Drugs (7): 131-141. Arhivirano iz originala na datum 2008-06-10. Pristupljeno 2014-03-30.
- ↑ 6,0 6,1 Pojam Coffein. u: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
- ↑ 7,0 7,1 7,2 Werner Baltes: Lebensmittelchemie. 6. izd., Springer, 2007, ISBN 978-3-540-38181-5, str. 400.
- ↑ Frischknecht, P. M. (1986). „Purine formation in buds and developing leaflets of Coffea arabica: expression of an optimal defence strategy?”. Phytochemistry (Journal of the Phytochemical Society of Europe and the Phytochemical Society of North America.) 25 (3): 613–616. DOI:10.1016/0031-9422(86)88009-8
- ↑ Epple, M.; Cammenga, H.K.; Sarge, S.M.; Dietrich, R.; Balek, V.: The phase transformation of caffeine: investigation by dynamic X-ray diffraction and emanation thermal analysis, Thermochim. Acta 250 (1995) str. 29–39.
- ↑ Bothe, H.; Cammenga, H.K.: Phase transitions and thermodynamic properties of anhydrous caffeine, J. Thermal Anal. 16 (1979) S. 267–275.
- ↑ Bothe, H.; Cammenga, H.K.: Composition, properties stability and thermal dehydration of crystalline caffeine hydrate, Thermochim. Acta 40 (1980) str. 29–39.
- ↑ Sean Sweetman (ur.): Martindale: The Complete Drug Reference, 35. izd.: knjiga i CD-ROM. Pharmaceutical Press, ISBN 978-0-85369-704-6.
- ↑ 13,0 13,1 13,2 E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M. Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. izd. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X. str. 192.
- ↑ http://www.vetpharm.uzh.ch/wir/00000005/8082__F.htm Vetpharm
- ↑ Julien, Robert M.: Drogen und Psychopharmaka, Heidelberg; Berlin; Oxford; Spektrum, Akad. Verl., 1997, str. 173.
- ↑ 16,0 16,1 Wissenschaft-Online-Lexika: Stavka o kofeinu u Lexikon der Ernährung. Učitano 17.10.2009.
- ↑ Dixon R, Hwang S, Britton F, Sanders K, Ward S. (2011). „Inhibitory effect of caffeine on pacemaker activity in the oviduct is mediated by cAMP-regulated conductances”. Br J Pharmacol 163 (4): 745–754.
- ↑ F. Bolúmar, J. Olsen, M. Rebagliato, L. Bisanti: Caffeine intake and delayed conception: a European multicenter study on infertility and subfecundity. European Study Group on Infertility Subfecundity. u: American journal of epidemiology. tom 145, br. 4, februar 1997., str. 324–334.
- ↑ Daniel Borota, Elizabeth Murray, Gizem Keceli, Allen Chang, Joseph M Watabe, Maria Ly, John P Toscano, Michael A Yassa: Post-study caffeine administration enhances memory consolidation in humans. u: Nature Neuroscience. 2014, str. , DOI:10.1038/nn.3623
- ↑ Pojam Alkoholfreie Erfrischungsgetränke. u: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
- ↑ 21,0 21,1 Stiftung Warentest: Koffeingehalt in Lebensmitteln. test.de, 6. august 2003.
- ↑ Pojam Kaffeegetränk. u: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
- ↑ Drogen und Psychopharmaka, Robert M. Julien, Naslov originalnog izdanja: A primer of drug action – a concise and nontechnical guide to the actions, uses, and side effects of psychoactive drugs, Urban & Fischer Verlag (oktobar 2002), ISBN 3-437-21706-2.
- ↑ Sa podacima i za ostala pića: Neuseeland: Tod nach exzessivem Cola-Konsum u Spiegel Online od 13.2.2013
- ↑ Doctrine and Covenants Student Manual: Religion 324 and 325. Salt Lake City: LDS Church. 2001. str. 209. Pristupljeno 15.1.2014.
- ↑ Juan Eduardo Campo (1.1.2009). Encyclopedia of Islam. Infobase Publishing. str. 154. ISBN 978-1-4381-2696-8.
- ↑ Daniel W. Brown. A New Introduction to Islam. John Wiley & Sons. str. 149. ISBN 978-1-4443-5772-1.
Literatura
uredi- Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd (2007). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of Pka Values for Pharmaceutical Substances. Academic Press. ISBN 0-12-260833-X.