ADME

Za apsorpciju oralno primenjenih lekova neophodno je da lekovita supstanca bude rastvorena u gastrointestinalnoj tečnosti. Do Drugog svetskog rata je pouzdano ustanovljeno da različiti preparati koji sadrže istu lekovitu suptancu u istoj količinu postižu različit efekat u organizmu. Ustanovljeno je da je jedan od problema stepen i brzina oslobađanja supstanci, na koje utiču:

• sama hemijska struktura lekovite supstance (pre svega polarnost molekula)
• fizičke osobine lekovite fome (tvrdoća, raspadljivost i sl.)
• vrsta i kolilina pomoćni materija – ekscipijenasa
• tip lekovitog preparata i način unosa u organizam
• tehnološke operacije upotrebljene u proizvodnji leka

Lekovi primenjeni u obliku rastvora uopšte ne prolaz kroz ovu fazu, dok svi ostali oralni preparati moraju prvo da slobode lekovitu supstancu. Proces oslobađanja se može kontrolisati kao način zaštite lekovite supstance (supstance osetljive na dejstvo želudačne kiseline proizvode se u obliku gastrorezistentnih/enterosolubolnih tableta i kapsula) ili radi modifikacije brzine oslobađanja (obliku retard preparata).

Osim pri enetralnom unosu, oslobađanje je neophodno i pri drugim putevima primene kada se želi sistemsko dejstvo leka a ne primenjuje se intravaskularno (npr. pri primeni transdermalnih flastera).

Na proces oslobađanja mogu uticati i druge prisutne supstance – metalni joni mogu sa tetraciklinima stvarati helate, prisustvo hrane izaziva lučenje proteinaza koje onda mogu razoriti lekove koji su po svojoj strukturi polipeptidi i sl.

Glavni članak: Resorpcija

Resorpcija je proces prelaska lekovite supstance sa mesta primene u sistemsku cirkulaciju. Preduslov za resorpciju je oslobađanje upstance iz leka. Vezivanje leka za površinu kože se naziva adsorpcija, a prolazak lekova u dublje slojeve kože, ali bez ulaska u sistemsku cirkulaciju penetracija. Kada lek uđe u kapilare i preko njih u sistemsku cirkulaciju, dolazi do resorpcije. Mehanizmi resorpcije su, prema značaju:

1. pasivna difuzija
2. konvektivni transport
3. aktivni transport
4. olakšani transport
5. transport jonskih parova
6. pinocitoza

Fizičko-hemijske osobine lekova koje utiču na resorpciju su

1. rastvorljivost
2. particioni koeficijent (ulje/voda)
3. stepen disocijacije i pK_a

Na resorpciju (i distribuciju) lekova značajno utiču i transportni proteini zaduženi za efluks ksenobiotika, pre svih P-glikoprotein (P-gp).

Glavni članak: Distribucija (lekovi)

Raspodela (distribucija) predstavlja povratan ili nepovratan prelaz leka u jedan ili više farmakokinetičkih prostora. Od raspodele treba razlikovati raspoređivanje (dispoziciju) lekova, koja osim distribucije obuhavata i druge delove L/ADME/R sistema. Neki autori pod dispozicijom podrazumevaju distribuciju, metabolizam i ekskreciju (DME), a drugi oslobađanje, resorpciju i raspodelu (LAD).

Raspodela se opisuje zapreminom raspodele (V_d) i odgovarajućim konstantama brzine raspodele (k₁₂, k₂₁, k₁₃, …).

Na raspodelu utiču (kao najznačajniji, ali ne i jedini faktori) liposolubilnost leka, vezivanje leka za proteine plazme i količina masnog tkiva.

Redistribucija je pojava da lek sa mesta delovanja ode na druga mesta u organizmu i dešava se se kod visoko lipofilnih lekova primenjenih brzom (bolus) injekcijom ili inhalacijom.

Glavni članak: Metabolizam lekova

Metabolizam leka je višestepeni proces koji se polazno jedinjenje ili primarni metabolit prevodi u jedan ili više metabolita ili sekundarnih metabolita. U metabolizmu učestvuje niz enzima. Zajedno sa izlučivanjem, metabolizam učestvuje u eliminaciji lekova.

Metaboliti su po pravilu hidrosolubilniji od polaznih jedinjenja (polarniji su), zbog čega se manje vezuju za proteine plazme, manje se deponuju u masnom tkivu i lakše se izlučuju.

Metabolizam se deli u 3 faze. U prvoj fazi se u postojeći molekul uvode nove funkcionalne grupe. U drugoj fazi se polazno jedinjenje ili njegovi metaboliti iz prve faze konjuguju sa nekim endogenim molekulom, i ovo su prave reakcije detoksikacije. Najveći kapacitet ima glukuronidacija – konjugacija sa glukuronskom kiselinom. Treća faza predstavlja metabolizam konjugata glutationa pri čemu nastaju cistein-konjugati i merkapturne kiseline.

Neki lekovi (npr. saharin) se ne metabolizuju već se izlučuju u nepromenjenom obliku.

Na metabolizam utiču brojni faktori: unutrašnji (vrsta, genetički faktori, starost, pol, hormoni, bolesti) i spoljašnji (ishrana i faktori okoline).

Lekovi primenjeni enteralno podležu metabolizmu prvog prolaza pre nego što uopšte dospeju u sistemsku cirkulaciju.

Glavni članak: Izlučivanje (lekovi)

Zajedno sa metabolizmom, u eliminaciji lekova učestvuje i izlučivanje (ekskrecija), kojim se lek (ili njegovi metaboliti) konačno uklanjaju iz organizma. Nepolarni molekuli se prvo metabolišu, dok se polarni češće izlučuju nepromenjeni.

Glavni put izlučivanja je preko bubrega (urina), a lek se može izlučivati i preko žuči, digestivnog trakta, pljuvačke, pluća, znoja, mleka, pa i suza.

Moguća je ponovna resorpcija leka iz urina, žuči, salive i creva.

Izlučivanje lekom je od značaja kod dojenja. Majke koje koriste antitireoidne lekove, litijum, hloramfenikol, sulfonamide i citostatike ne smeju da doje. Između ostalog, mlekom se izlučuje i alkohol.

Glavni članak: Farmakodinamika

Nakon primene leka dolazi do promene fizioloških funkcija i biohemijskih procesa. Efekat leka zavisi od primenjene doze, ali i unutrašnjih faktora organizama (starost, pol, rasa, bolest), kao i od mesta primene. Odnos doze i efekta leka nikada nije linearan. Dejstvo leka se može ostvariti na mestu primene (lokalno) ili nakon resorpcije i raspodele (sistemsko). Dejstva leka se dele na glavno (željeno) i neželjena dejstva. Najčešće su neželjena dejstva povezana sa samim mehanizmom delovanja leka, ali se mogu javiti i alergijske reakcije, koje nisu direktno u vezi sa mehanizmom dejstva leka.

Visoke doze leka mogu biti toksične, a raspon između terapijskih i toksičnih doza predstavlja terapijsku širinu leka. Što je terapijka širina veća lek je bezbedniji.

Mehanizam dejstva je rasvetljen za većinu lekova i najčešće zahteva interakciju između leka i ćelijskog receptora. Ukoliko se lek vezuje za više receptora (npr. antihistaminici) kaže se da je takav lek prljav. Neki lekovi ostvaruju dejstvo tako što ometaju prirodan metabolizam – ovako između ostalog deluju statini i neki citostatici.

Lekovi mogu izazvati zavisnost (psihičku ili fizičku). Moguć je razvoj i tolerancije, tako da je potrebno povećanje doze radi postizanja istog efekta.

• Biofarmacija
  • Farmaceutski oblici
• Farmakokinetika
  • Farmakokinetički modeli
  • Bioraspoloživost
• Membranski transport
• Mihaelis-Mentenina kinetika
• Renalni klirens

1. Milena Pokrajac: Farmakokinetika, Beograd 2002, ISBN 86-902551-4-1
2. Vladislav Varagić, Milenko Milošević: Farmakologija, Beograd 2001, ISBN 86-7222-022-6
3. (ru)Biofarmacija

• PubPK Arhivirano 2017-06-23 na Wayback Machine-u
• ADME/PK baza podataka Arhivirano 2016-03-05 na Wayback Machine-u