Pirfenidon

Pirfenidon

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 5-metylo-1-fenylo-2-(1H)-pirydon Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. pirfenidonum; nazwy handlowe: Esbriet, Pirespa, Pirfenex
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C12H11NO
Masa molowa	185,22 g/mol
Wygląd	żółty proszek
Identyfikacja
Numer CAS	53179-13-8
PubChem	40632
DrugBank	DB04951
SMILES CC1=CN(C(=O)C=C1)C2=CC=CC=C2
InChI InChI=1S/C12H11NO/c1-10-7-8-12(14)13(9-10)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,1H3 InChIKey ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Gęstość 1,14 g/cm³[2]; ciało stałe Rozpuszczalność w wodzie 2,89 mg/ml[1] Temperatura topnienia 108 °C[2] Temperatura wrzenia 338,02 °C[2] logP 2,14[1]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2015-12-01] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H302 Zwroty P brak zwrotów P Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Drażniący (Xi) Zwroty R R22 Zwroty S brak zwrotów S NFPA 704 Na podstawie podanego źródła[2] 1 1 0   Temperatura zapłonu 152,74 °C[2] Dawka śmiertelna LD50 1295 mg/kg (szczur, doustnie)[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L04AX05
Stosowanie w ciąży	kategoria C[4]
Farmakokinetyka Okres półtrwania 2–2,5 h[1] Wiązanie z białkami osocza i tkanek 50–58%[5] Metabolizm wątrobowy Wydalanie 80% z moczem[5]
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 70 l[5]
Multimedia w Wikimedia Commons

Pirfenidon (łac. pirfenidonum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy pirydyn podstawionych grupą karbonylową mający w swojej strukturze pierścień benzenowy.

Jeden z dwóch leków zarejestrowanych w leczeniu samoistnego włóknienia płuc.

Pirfenidon jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie^[6].

W 1972^[7] Shreekrishna Gadekar odkrył podczas badań nad pochodnymi pirydonu, że pirfenidon ma właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne oraz obniża poziom kwasu moczowego i glukozy we krwi^[6]. W 1992^[8] Solomon Margolin stwierdził, że pirfenidon podawany doustnie jest skutecznym lekiem antyfibrotycznym u szczurów^[6]. W 2001^[9] przerwano w Japonii pierwsze randomizowane badanie nad pirfenidonem i ze względu na jego skuteczność zalecono jego natychmiastowe wprowadzenie do leczenia^[10]. W 2007 prawa patentowe do leku w Europie i USA odkupiła od firmy Marnac frima InterMune (w 2014 przejęta przez Roche^[11]). W Europie lek został zarejestrowany w 2011^[12] po opublikowaniu wyników kolejnych badań^[10] przeprowadzonych w Japonii ^[13] oraz międzynarodowych bliźniaczych dwóch badań Capacity^[14]. Ze względu na pozytywne wyniki tylko jednego z dwóch badań Capacity FDA, odmówiła zarejestrowania leku w USA^[10]. W 2011 pierwszy lek generyczny pirfenidonu wprowadziła na rynek w Indiach firma Cipla pod nazwą Pirfenex^[6]. W Stanach Zjednoczonych pirfenidon została zarejestrowany 15 października 2014(jednocześnie z nintedanibem)^[15], po przeprowadzeniu badania Ascend oraz metaanalizy badań Ascend i Capacity, które dały jednoznacznie pozytywne wyniki w zapobieganiu spadku FVC^[10].

Pirfenidon jest wskazany w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci idiopatycznego włóknienia płuc u osób dorosłych^[16].

Mechanizm działania pirfenidonu jest nieznany. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy pozakomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)^[16].

Pirfenidon jest substratem dla cytochromu P450 w 70–80% dla podjednostki CYP1A2 i jego stosowanie z jej silnymi inhibitorami może zwiększyć ekspozycję na pirfenidon. Podjednostki CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 cytochromu P450 uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu^[16].

Leki, których stosowanie jednocześnie z pirfenidonem, może prowadzić do niekorzystnych interakcji lekowych^[4][16]: abirateron, amiodaron, chloramfenikol, ciprofloksacyna, enoksacyna, etynyloestradiol, flukonazol, fluoksetyna, fluwoksamina, metoksalen, meksyletyna, paroksetyna, peginterferon α-2b, propafenon, fenylopropanoloamina, tiabendazol, zileuton.

Podczas leczenie pirfenidonem należy unikać soku grejpfrutowego oraz palenia tytoniu^[16].

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku oraz sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności^[16]:

• znana nadwrażliwość na pirfenidon lub którykolwiek ze składników pomocniczych
• obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie
• jednoczesne stosowanie fluwoksaminy
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby
• ciąża i okres karmienia piersią

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych^[16]:

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco^[16]:

W przypadku przerwania leczenia na 14 dni lub więcej należy ponownie rozpocząć leczenie od dwutygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Pirfenidonu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki pirfenidonu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu w ciąży, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów zwierząt laboratoryjnych, zaleca się unikanie stosowania produktu pirfenidonu w okresie ciąży.

Nie ma danych dotyczących przenikania pirfenidonu i jego metabolitów do mleka ludzkiego, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych przenikania do mleka zwierząt laboratoryjnych, podczas karmienia piersią należy przerwać leczenie pirfenidonem.

Pirfenidon jest podawany trzy razy na dobę, doustnie, razem z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości (nie wolno ich rzuć lub kruszyć), popijając wodą^[16].

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu pirfenidonu^[17].