Adalimumab

Adalimumab

Identyfikacja
numer CAS	331731-18-1
Klasyfikacja medyczna
ATC	L04AB04
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwciała przeciw TNF-α
Biodostępność	64%
Okres półtrwania	10–20 dni
Wydalanie	brak danych
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	zastrzyk podskórny

Adalimumab – lek immunosupresyjny, rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw TNF-α. Działa selektywnie, inaktywując wspomniany czynnik poprzez bezpośrednie przyłączenie się do niego. Stosowany w leczeniu niektórych zapaleń stawów związanych z procesem autoimmunologicznym, w łuszczycy oraz w chorobie Crohna.

Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym^[1] klasy IgG1 skierowanym przeciw czynnikowi TNF-α^[2][3]. Wiąże się swoiście z TNF-α i niweluje jego aktywność. Na skutek działania leku dochodzi do hamowania interakcji podjednostki α cząsteczki TNF z receptorami p55 oraz p75 znajdującymi się na powierzchni komórki^[4]. Adalimumab moduluje ponadto odpowiedź biologiczną regulowaną normalnie przez TNF w zakresie różnych mechanizmów, między innymi na poziomie cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiedzialnych za zjawisko migracji leukocytów (cząsteczki ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1)^[5]. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie aktywności białka CRP oraz innych wskaźników ostrej fazy stanu zapalnego (OB, IL-6) w surowicy krwi pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem. Stwierdzano także obniżenie stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1, MMP-3), odpowiedzialnych między innymi za niszczenie chrząstki stawowej u tych chorych^[5]. Spadek aktywności CRP obserwowano również u pacjentów z chorobą Crohna^[6].

Adalimumab jest zarejestrowany w leczeniu następujących chorób:

• reumatoidalne zapalenie stawów^[7]
• młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów^[1]
• łuszczycowe zapalenie stawów^[7]
• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa^[7]
• choroba Crohna^[1][8]
• łuszczyca^[1]

Lek stosuje się w okresie aktywnej choroby o umiarkowanym lub dużym nasileniu tylko u pacjentów dorosłych, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi po zastosowaniu innych leków modyfikujących przebieg choroby^[9], w tym metotreksatu. Ponadto lek jest wykorzystywany w terapii ciężkiej, aktywnej i postępującej postaci choroby u dorosłych dotychczas nie leczonych metotreksatem. W obu przypadkach lek podaje się w skojarzeniu z metotreksatem lub w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany przez pacjenta lub dalsze jego podawanie mogłoby być szkodliwe^[7].

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów potwierdzono w kilku randomizowanych badaniach klinicznych, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych, a więc zgodnie z zasadami EBM (Medycyna oparta na faktach). W badaniu ARMADA obserwowano 271 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów – na podstawie oceny parametrów tzw. skali ACR (liczba bolesnych i opuchniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, współczynnik niepełnosprawności HAQ oraz wartości CRP) wykazano poprawę u chorych leczonych adalimumabem w porównaniu z placebo^[10][11]. Podobnie w innym badaniu opublikowanym w 2004 roku z udziałem 619 dorosłych chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem obserwowano poprawę parametrów w skali ACR, opóźnienie rozwoju choroby określane na podstawie zmian radiologicznych oraz poprawę jakości życia^[12]. Z kolei w badaniu PREMIER, w którym wzięło udział 799 dorosłych pacjentów z aktywnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, obserwowano najlepszą odpowiedź na leczenie (na podstawie parametrów skali ACR) u chorych leczonych jednocześnie adalimumabem i metotreksatem (w porównaniu do chorych otrzymujących sam metotreksat lub adalimumab). W badaniu tym obserwowano również poprawę w badaniach radiologicznych oraz polepszenie jakości życia we wspomnianej grupie^[13]. Korzystne wyniki leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów po zastosowaniu adalimumabu obserwowano także w badaniu STAR^[14].

Badanie ARMADA – odpowiedź na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg u pacjentów z RZS według kryteriów ACR, oceniana po 24 tygodniach terapii (procent pacjentów)^[10]

Odpowiedź	Placebo + metotreksat	Adalimumab + metotreksat
ACR 20	14,5%	67,2%
ACR 50	8,1%	55,2%
ACR 70	4,8%	26,9%

Adalimumab stosuje się u młodzieży chorej na aktywne młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów w wieku 13–17 lat. Lek podaje się w skojarzeniu z metotreksatem u chorych, u których nie było wystarczającej odpowiedzi po podaniu leków modyfikujących przebieg choroby. W przypadku nietolernacji metotreksatu bądź przeciwwskazań do jego stosowania, adalimumab można zastosować w monoterapii^[1].

Skuteczność oraz bezpieczeństwo adalimumabu u chorych z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów potwierdzono w randomizowanym badaniu klinicznym z wykorzystaniem metody ślepej próby, przeprowadzanym w wielu ośrodkach. W badaniu wzięło udział 171 dzieci w wieku od 4 do 17 lat^[15].

Adalimumab podaje się w leczeniu aktywnej i postępującej postaci choroby u pacjentów dorosłych, jeśli odpowiedź na stosowane wcześniej leki modyfikujące przebieg choroby jest niewystarczająca^[7].

W badaniu klinicznym ADEPT, z udziałem 313 pacjentów chorych na łuszczycowe zapalenie stawów leczonych adalimumbem, opisywano istotną poprawę parametrów ocenianych w wyżej wspomnianej skali ACR w porównaniu z grupą uczestników badania otrzymujących placebo^[16]. Skuteczność adalimumabu w tej chorobie potwierdzono również w innym wieloośrodkowym badaniu z udziałem 100 chorych nadzorowanym przez lekarzy ze Stanford University Medical Center^[17].

Adalimumab podaje się tylko u chorych dorosłych z ciężką postacią choroby, jeśli leczenie standardowe nie przyniosło skutku^[7].

W badaniu z udziałem 315 chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, uzyskano wyniki, na podstawie których wykazano istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo. Korzystny efekt obserwowano już w drugim tygodniu terapii^[18]. W powyższym badaniu wykazano, że leczenie adalimumabem istotnie poprawia jakość życia chorych^[19]. Podobne obserwacje poczyniono także w badaniu ATLAS przeprowadzonym w Kanadzie z udziałem 82 dorosłych pacjentów^[20].

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimuambu obserwowano u pacjentów z chorobą Crohna o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu w randomizowanych badaniach klinicznych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolną grupą chorych otrzymującą placebo^[21]. W kontekście uzyskania indukcji remisji klinicznej lek kontrolowano w dwóch badaniach. W badaniu CLASSIC I z udziałem 299 pacjentów nie leczonych wcześniej lekami biologicznymi wykazano zwiększenie odsetka uzyskanych remisji w stosunku do grupy otrzymującej placebo^[22]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu GAIN, w którym wzięło udział 325 ludzi otrzymujących wcześniej infliksymab^[21]. W innym badaniu CHARM z udziałem 854 chorych oceniano z kolei utrzymywanie się uzyskanej wcześniej remisji choroby. Stwierdzono zwiększenie odsetka pacjentów, u których utrzymywała się remisja, w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z grupą przyjmującą placebo^[23]. W 2006 roku w wytycznych European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) umieszczono informację o prawdopodobnym wykorzystaniu terapii adalimumabem u dorosłych osób z chorobą Crohna, u których po początkowej skuteczności leczenia infliksymabem, następuje nawrót choroby^[3]. Od tego czasu wskazania do stosowania adalimumabu uległy rozszerzeniu – lek jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z ciężką, aktywną postacią choroby, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na właściwą terapię kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi albo u chorych, którzy nie tolerują takiego leczenia bądź jest ono u nich przeciwwskazane. Zaleca się by adalimumab w indukcji terapii był stosowany razem z kortykosteroidami. Lek można podawać też w monoterapii jeśli kortykosteroidy są źle tolerowane przez pacjenta lub podawanie ich nie jest wskazane^[1][8]. W 2009 roku ukazała się praca, której autorzy, oceniając działanie adalimumabu u 3160 pacjentów z chorobą Crohna otrzymujących ten lek w ramach badań klinicznych, uznali, że jest on w tej grupie podobnie bezpieczny jak inne antagonisty TNF-α, a częstość niepożądanych działań adalimumabu podczas 10-letniej obserwacji u tych pacjentów była podobna jak u osób otrzymujących wspomniany lek w związku z innymi zaakceptowanymi wskazaniami^[24].

W Polsce w 2007 roku Narodowy Fundusz Zdrowia wprowadził program terapeutyczny pozwalający na refundację leczenia adalimumabem dorosłych pacjentów z chorobą Crohna^[25].

Badanie CHARM – odpowiedź na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg u pacjentów z chorobą Crohna (procent pacjentów z remisją choroby)^[23].

	Placebo	Adalimumab 40 mg co 2 tygodnie	Adalimumab 40 mg co tydzień
Ocena po 26 tygodniach	17%	40%	47%
Ocena po 56 tygodniach	12%	36%	41%

Adalimumab badano pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa u dorosłych chorych na łuszczycę pospolitą. Opisano wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby. W trójetapowym badaniu klinicznym III fazy REVEAL wzięło udział 1212 pacjentów i porównywano w nim skuteczność leku w stosunku do placebo. Uzyskano istotną poprawę w grupie chorych otrzymujących adalimumab (ocena między innymi na podstawie wskaźnika PASI^[26] i DLQI^[27]) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu do grupy, której podawano placebo^[1][28]. Z kolei w badaniu CHAMPION, w którym wzięło udział 271 pacjentów z łuszczycą, porównywano skuteczność adalimumabu stosowanego u części badanych w stosunku do grup kontrolnych otrzymujących placebo lub metotreksat. Również w tym badaniu uzyskano lepszą odpowiedź na leczenie adalimumabem (ocena wskaźnika PASI) i poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu do grup kontrolnych po 16 tygodniach^[1][29].

Terapię adalimumabem zaleca się u chorych z umiarkowaną albo ciężką postacią łuszczycy pospolitej, którzy nie odpowiedzieli na innego typu terapię ogólnoustrojową, w tym metotreksat, cyklosporynę lub PUVA albo takie leczenie jest u nich przeciwwskazane bądź źle tolerowane^[1].

Do leczenia chorych z opornym na standardową terapię wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o ciężkim lub średnio-ciężkim przebiegu, z grupy przeciwciał przeciw TNF-α znajduje zastosowanie infliksymab^[30]. Adalimumab był również stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Stwierdzono jednak, że w przypadku tego leku uzyskuje się mniejsze korzyści terapeutyczne niż u pacjentów z chorobą Crohna otrzymujących podobne dawki^[31]. W jednoośrodkowym badaniu z 2010 roku, mimo stwierdzenia nieco mniejszej odpowiedzi na terapię adalimumabem niż infliksymabem zarówno w fazie indukującej, jak i podtrzymującej remisję wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, uznano za efektywne działanie obu leków^[32]. W 2009 roku opublikowano wyniki badania przeprowadzonego na grupie 20 pacjentów z aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w tym chorych otrzymujących wcześniej infliksymab, na podstawie którego stwierdzono, iż adalimumab jest dobrze tolerowany u chorych z tą jednostką chorobową i wykazuje podobną skuteczność u chorych nieleczonych wcześniej infliksymabem, leczonych tym lekiem bez uzyskania odpowiedzi bądź źle go tolerujących^[33].

Niekorzystne działania adalimumabu występują z różną częstością. Bardzo często występują infekcje górnych dróg oddechowych. Często pojawiają się zakażenia dolnych dróg oddechowych, grypa, grzybice skóry i błon śluzowych, niedokrwistość, limfopenia, ból i zawroty głowy, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, nadciśnienie tętnicze, nudności, biegunka, ból brzucha, nadżerki i owrzodzenia w jamie ustnej, wysypka, świąd, rumień, wypadanie włosów, zapalenie stawów, zmęczenie, hipertransaminazemia. Rzadziej obserwowano posocznicę, zakażenia ran, zakażenia skóry, ropnie, zapalenie tkanki łącznej, czyraki, zanokcicę, stany zapalne w jamie ustnej, zapalenie ucha, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, drożdżycę, grzybicę pochwy u kobiet, brodawczaka skóry, leukopenię lub neutropenię, leukocytozę, trombocytopenię, limfadenopatię, reakcje alergiczne łącznie z anafilaksją, anoreksję, depresję, bezsenność lub nadmierną senność, migrenę, neuropatie, hipercholsterolemię, hiperurykemię, hiperglikemię i inne zaburzenia^[7].

U pacjentów leczonych adalimumabem opisywano przypadki gruźlicy, a zwłaszcza rozsianej postaci tej choroby^[1]. Zwraca się też uwagę na działania niepożądane obserwowane już po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach klinicznych IV fazy: reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, choroby demielinizacyjne w tym zapalenie nerwu wzrokowego, śródmiąższowe choroby płuc z uwzględnieniem ich włóknienia, zapalenie naczyń skóry^[1].

W niektórych badaniach klinicznych obserwowano niewielki wzrost zachorowań na nowotwory złośliwe, w tym chłoniaki, w grupie pacjentów leczonych antagonistami TNF-α w porównaniu z grupą kontrolną leczoną placebo. Przypadki te występowały jednak rzadko^[1].

Przeciwwskazania do stosowania adalimumabu występują w następujących stanach i schorzeniach^[7]:

• nietolerancja któregokolwiek ze składników preparatu, reakcje alergiczne
• aktywna gruźlica
• posocznica
• zakażenia wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne
• niewydolność serca klasy III i IV NYHA
• wiek poniżej 18 roku życia.

Pacjenci, u których planowane jest leczenie adalimumabem powinni być poddani przed leczeniem diagnostyce w kierunku gruźlicy. Należy u tych chorych wykonać próbę tuberkulinową oraz badanie zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Jednocześnie należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników próby tuberkulinowej u ciężko chorych z zaburzeniami odporności. Wykrycie czynnej gruźlicy jest przeciwwskazaniem do włączenia leku, w przypadku postaci utajonej przed włączeniem adalimumabu należy wdrożyć profilaktykę przeciwgruźliczą zgodnie z lokalnym schematem postępowania. Monitorowanie stanu chorego w kierunku wykrycia gruźlicy należy prowadzić przed leczeniem, w jego trakcie oraz 5 miesięcy po jego zakończeniu. Pacjenci powinni być poinformowani, że w przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na gruźlicę (przewlekły kaszel, stan podgorączkowy, utrata masy ciała), powinni natychmiast zgłosić się do lekarza^[1][7].

Należy także pamiętać o wykonaniu badań diagnostycznych w przypadku pojawienia się u chorego objawów innego niż gruźlica zakażenia. W przypadku wystąpienia poważnego zakażenia leczenie adalimumabem powinno zostać przerwane do czasu jego wyleczenia^[7].

Zaleca się zachowanie ostrożności w stosowaniu adalimumabu w przypadku pacjentów z chorobami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego, u osób z niewydolnością serca w stopniu I lub II NYHA, z chorobami układu krwiotwórczego, u pacjentów operowanych, u chorych na nowotwory^[7].

Nie zaleca się stosowania adalimumabu z anakinrą, w związku ze zwiększeniem ryzyka ciężkich zakażeń i neutropenii^[7].

Kategoria B. Nie zaleca się stosowania leku w ciąży. Podczas leczenia i w ciągu 5 miesięcy po jego zakończeniu należy stosować leczenie antykoncepcyjne. W tym czasie pacjentki powinny się także powstrzymać od karmienia piersią^[7].

Lek podaje się tylko metodą iniekcji podskórnej. W reumatoidalnym zapaleniu stawów zaleca się podawanie preparatu w dawce 40 mg co 2 tygodnie, maksymalnie 40 mg co tydzień. W trakcie podawania leku należy kontynuować terapię metotreksatem. W łuszczycowym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa podaje się 40 mg leku co 2 tygodnie^[7]. W ciężkiej chorobie Crohna w celu wywołania indukcji remisji podaje się wstępnie 80 mg adalimumabu i następnie 40 mg po 2 tygodniach, aby uzyskać szybszy efekt można podać 160 mg leku w pierwszym tygodniu terapii i następnie 80 mg po 2 tygodniach. W celu podtrzymania remisji choroby Crohna podaje się 40 mg adalimumabu co 2 tygodnie^[1]. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie w ciągu 12 tygodni należy rozważyć celowość kontynuacji terapii^[7]. Zalecana pierwsza dawka adalimumabu w łuszczycy to 80 mg, a następnie po upływie tygodnia od pierwszej dawki podaje się 40 mg co 2 tygodnie, przy czym po 16 tygodniach w przypadku braku poprawy należy rozważyć sensowność dalszej terapii^[1].

Adalimumab po raz pierwszy został zastosowany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią reumatoidalnego zapalenia stawów w roku 2002; następnie zaczęto go wykorzystywać w terapii innych schorzeń reumatycznych. Badania nad adalimumabem w leczeniu RZS trwają od ponad 9 lat. Producent leku podaje, że na świecie tym specyfikiem leczonych było ponad 180 tysięcy osób^[34].

• Humira^[7]