Indool

 

De indoolchemie ontstond als spin-off van de studies naar de kleurstof indigo. Het indigo werd omgezet in isatine, vervolgens in oxindool. In 1866 slaagde Adolf von Baeyer erin oxindool te reduceren tot indool. Hij gebruikte daarbij zinkpoeder.^[1] In 1869 stelde Baeyer de structuurformule op voor indool, die ook vandaag nog geaccepteerd wordt.^[2]

Bepaalde indoolderivaten waren tot het einde van de 19e eeuw belangrijk als kleurstof voor de verfindustrie. In de jaren 30 van de 20e eeuw werd indool belangrijk vanwege de aanwezigheid van de basisstructuur in veel belangrijke alkaloïden, in tryptofaan en auxines. Ook vandaag de dag is indoolchemie nog steeds een actief researchterrein.^[3]

Indool is een van de grote componenten in koolteer. De destillatiefractie die tussen 220-260 °C opgevangen wordt is de voornaamste industriële bron. Voor indool en zijn derivaten is een hele reeks syntheses beschikbaar.^[4][5][6]

  Zie Fischer-indoolsynthese voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Een van de oudste en meest betrouwbare syntheseroutes naar gesubstitueerde indolen is de Fischer-indoolsynthese, een zuurgekatalyseerde reactie tussen (eventueel gesubstitueerd) fenylhydrazine en een aldehyde of keton. De methode werd in 1883 ontwikkeld door Emil Fischer. Hoewel indool zelf niet makkelijk toegankelijk is via deze route, is dit een methode om gesubstitueerde indolen te bereiden.

  Zie Leimgruber-Batcho-indoolsynthese voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

De Leimgruber-Batcho-indoolsynthese is een efficiënte methode om met een hoge opbrengst indool en gesubstituteerde indolen te bereiden. De methode is voor het eerst beschreven in een patent uit 1976. Met name in de farmaceutische industrie is deze synthese populair, omdat veel actieve verbindingen uit specifiek gesubstitueerde indolen bestaan.

• Baeyer-Emmerling-indoolsynthese
• Bartoli-indoolsynthese
• Bischler-Möhlau-indoolsynthese
• Fukuyama-indoolsynthese
• Gassman-indoolsynthese
• Hemetsberger-indoolsynthese
• Larock-indoolsynthese
• Madelung-synthese
• Nenitzescu-indoolsynthese
• Reissert-indoolsynthese

In de Diels-Reese-reactie reageert dimethylacetyleendicarboxylaat met hydrazobenzeen tot een adduct dat in xyleen aanleiding geeft tot dimethylindool-2,3-dicarboxylaat en aniline.^[7][8] Met andere oplosmiddelen worden andere producten gevormd: in azijnzuur wordt een pyrazolon en in pyridine een chinoline gevormd.

Indool is aromatisch en ondergaat een elektrofiele aromatische substitutie, meestal op de 3-positie. Gesubstituteerde indolen vormen de structurele bouwstenen, en van een aantal ook de synthetische, voor de op tryptofaan-gebaseerde tryptamine-alkaloïden, zoals de neurotransmitter, serotonine, melatonine, psilocybine, dimethyltryptamine, 5-MeO-DMT, of de ergolines zoals LSD. Een andere groep indool-achtige verbindingen omvat het plantenhormoon auxine, indometacine (ontstekingsremmer) en de bètablokker pindolol.

De deelname van het vrij elektronenpaar op stikstof aan de aromaticiteit in de verbinding, betekent dat indool nauwelijks basisch is en het zich dus niet gedraagt als een amine.

Hoewel het stikstofatoom in indool over een vrij elektronenpaar beschikt is indool niet basisch zoals de amines en anilines. Het vrije elektronenpaar is gedelokaliseerd in het aromatisch systeem. Het geconjugeerd zuur heeft een pK_a van −3,6. Dit betekent dat alleen de zeer sterke zuren in staat zijn indool voor een belangrijk deel te protoneren. De ontleding van indolen onder zure omstandigheden verloopt via de geprotoneerde vorm.

De meest reactieve positie in indool voor elektrofiele aromatische substitutie is koolstofatoom 3. De reactie hier verloopt 10¹³ keer sneller dan met benzeen. De Vilsmeier-Haack-reactie is een formylering van indool en verloopt bij kamertemperatuur uitsluitend op positie 3.^[9] Omdat de pyrroolring het meest reactieve deel van het molecule vormt, treedt nucleofiele substitutie van de benzeenring pas op nadat de posities N-1, C-2 en C-3 gesubstitueerd zijn.

 

Gramine, een goed bruikbaar intermediair, wordt via een Mannich-reactie van indool met dimethylamine en formaldehyde bereid.

 

Het proton op stikstof bezit een pK_a van 21 in DMSO. Dit betekent dat alleen zeer sterke basen zoals natriumhydride of n-butyllithium in combinatie met watervrije omstandigheden noodzakelijk zijn voor totale deprotonering. Zouten van het resulterende indool-anion kunnen op twee manieren reageren. De sterk ionogene zouten zoals de natrium- of kaliumverbindingen reageren met elektrofielen op het stikstof, terwijl de meer covalent gebonden magnesiumverbindingen (Grignard-reagentia) en (vooral) zinkcomplexen doorgaans op koolstof-3 reageren. Hetzelfde gegeven vormt de achtergrond voor het feit dat in polair aprotische oplosmiddelen zoals DMF en DMSO de reactie op stikstof eerder optreedt. In het apolaire tolueen treedt weer reactie op koolstof-3 op.^[10]

 

Na het waterstofatoom aan stikstof is het waterstofatoom aan koolstof-2 het zuurste proton. Reactie van N-beschermde indolen (bijvoorbeeld N-methylindool) met n-butyllithium of LDA levert uitsluitend het 2-lithiumindoolderivaat. Dit sterke nucleofiel reageert als zodanig met een grote verscheidenheid aan elektrofielen.

Bergman en Venemalm ontwikkelden een techniek om ook niet-beschermde indolen op de 2-positie te lithiëren:^[11]

 

Ten gevolge van het elektronenrijke indoolsysteem treedt oxidatie makkelijk op. Een in het laboratorium veelgebruikte oxidator, N-broomsuccinimide, zal indool (1) vlot tot oxindool (5) oxideren:

 

Alleen de dubbele binding tussen koolstof-2 en koolstof-3 van indool is in staat te reageren in cycloaddities. Intermoleculaire cycloaddities leveren vaak lage opbrengsten of niet de gewenste producten op. De intramoleculaire variant daarentegen geeft vaak een goede opbrengst. Zo kunnen gecompliceerde strychninederivaten bereid worden via een intramoleculaire Diels-Alderreactie.^[12] Het 2-aminofuraandeel van de molecule is het dieen en indool is het diënofiel:

 

Intramoleculaire [2+3]- en [2+2]-cycloaddities zijn bekende reacties voor indolen.

Een natuurlijke jasmijngeurstof, die in de parfumindustrie wordt toegepast, is jasmijnabsolue. Dit extract bevat - afhankelijk van herkomst en producent - 1 tot 4% indool. Aangezien voor een kilogram natuurlijk jasmijnabsolue enkele honderdduizenden jasmijnbloemen verzameld en verwerkt moeten worden, wordt indool (samen met andere stoffen) gebruikt om synthetische jasmijnolie te maken. Dit is veelal kostenbesparend.

• (en) MSDS van indool
• (en) Synthese van indool en indoolderivaten (overzicht)