Tofisopam

Viene utilizzato come ansiolitico nel trattamento dei disturbi d'ansia, in particolare quelli associati a disturbi somatoformi^[7] e nella disintossicazione da alcol. L'utilizzo contro i sintomi della schizofrenia e dell'intestino irritabile sono applicazioni off-label ancora oggetto di studio. Uno studio riporta risultati positivi nel trattamento degli acufeni.^[8]

Come ansiolitico viene utilizzato in dosaggi compresi tra 50–300 mg al giorno divisi fino a tre somministrazioni giornaliere (a causa della breve emivita del farmaco). Il picco plasmatico viene raggiunto in due ore. L'effetto terapeutico non è immediato ma si instaura nel corso dei primi giorni di trattamento per cui non è utile nel trattamento al bisogno degli episodi acuti ma nella gestione a lungo termine, anche grazie al fatto che non genera fenomeni di tolleranza.^[9]

Il trattamento prolungato con SSRI è stato dimostrato causare una attivazione degli enzimi PDE4 e ciò si crede contribuisca alla diminuzione dell'efficacia di questi farmaci che si verifica con tempo.^[10] La combinazione di un farmaco inibitore delle PDE4 come Tofisopam è stata perciò proposta come trattamento aggiuntivo a un SSRI sia per evitare la diminuzione dell'efficacia antidepressiva sia per un effetto terapeutico sinergico.^[11]

Il Tofisopam è una 2,3-benzodiazepina, a differenza delle altre molecole appartenenti a questa classe farmacologica che sono tipicamente delle 1,4 o 1,5 benzodiazepine. Ciò rende conto delle sue uniche proprietà farmacologiche.^[12]

La molecola è presente in due forme enantiomeriche (ha un centro chirale). Entrambe sono psicoattive ma l'isomero D è in studio per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile.^[6]

Il meccanismo d'azione del Tofisopam non è stato ancora ben delucidato. A differenza delle altre benzodiazepine non si lega ai recettori del GABA ma mostra affinità per alcune isoforme degli enzimi fosfodiesterasi,^[5] in particolare la PDE2, PDE4, PDE10 (espressa estensivamente nello striato^[13]) dove agisce da inibitore. L'inibizione di questi enzimi altera il livello di fosforilazione dei secondi messaggeri (come l'adenosin monofosfato ciclico cAMP e guanosina monofosfato ciclico cGMP) che attivando diverse chinasi portano in definitiva a un aumento del livello di fosforilazione (e quindi alterazione dell'attività) di alcune proteine.^[14]

L'attività di inibizione delle PDE2 si ritiene sia responsabile degli effetti ansiolitici e di stimolazione cognitiva.^[15] Il blocco dell'attività delle PDE4 ha dimostrato comportare un'azione antidepressiva e antipsicotica in alcuni modelli sperimentali.^[16] L'inibizione delle PDE10 altera invece indirettamente l'attività del sistema dopaminergico, diminuendo la risposta del recettore D2 e facilitando quella del recettore D1 nelle vie prefrontali. Ciò rende conto della sua attività ansiolitica e nei confronti dei sintomi della schizofrenia.^[2][15][17]

Tofisopam è stato dimostrato essere un inibitore dell'enzima epatico CYP3A4, ciò potrebbe comportare interazioni con altri farmaci metabolizzati da questo enzima, tuttavia la rilevanza clinica di tale effetto non è ancora chiara.^[18]

Gli effetti collaterali sono in genere lievi e dose-dipendenti, per cui basta generalmente l'aggiustamento della dose per limitarli.^[19] Quelli più comuni possono consistere in^[20]

• Gastrointestinali (costipazione, vomito, perdita appetito, dolore addominale e flatulenza);
• Insonnia, mal di testa, irritabilità e senso di agitazione;
• Tensione muscolare;
• Bocca secca;
• Eruzioni cutanee;
• Problemi respiratori.

Pur non avendo di per sé affetti sedativi può potenziare gli effetti di farmaci anticonvulsivi e sedativi.^[21] Non sembrano esserci indicazioni di malformazioni ed effetti teratogeni sul feto.

• Benzodiazepine
• Lorazepam

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