Small nuclear RNA

Gli snRNA nello Spliceosoma sono sempre associati a proteine specifiche, con cui formano complessi noti come small nuclear ribonucleoproteins (piccole ribonucleoproteine nucleari, o snRNP). Gli snRNP si legano a sequenze specifiche del pre-mRNA substrato. Tramite due reazioni di trans-esterificazione, producono un introne legato a cappio e uniscono i due esoni adiacenti del pre-mRNA. Gli snRNA presenti nello Spliceosoma sono di 5 tipi: U1 spliceosomal RNA, U2 spliceosomal RNA, U4 spliceosomal RNA, U5 spliceosomal RNA, e U6 spliceosomal RNA; il loro nome deriva dall'alto contenuto di uracile. Nello splicing maggiore, il primo passo è il legame, da parte dell'U1 snRNP, dell'estremita 5' del sito di splicing nell'hnRNA. Ciò crea un complesso che indirizza l'hnRNA allo splicing. Dopo, viene reclutato l'U2 snRNP sul sito di splicing; si viene a formare il complesso A. Il legame di U2 snRNP cambia la conformazione del complesso, rendendo disponibile il nucleotide su cui avverrà lo splicing. A seguito del cambio conformazionale, il complesso formato dagli snRNP U4/U5/U6 si lega al complesso A, formando un nuovo complesso, chiamato complesso B; esso subisce un rimodellamento, e la nuova struttura formatasi è detta complesso C, che è la forma attiva dello spliceosoma, in grado di catalizzare la reazione.

Nello splicing minore, sono coinvolti differenti snRNP, U11, U12, U4atac, U6atac e U5, funzionalmente analoghi agli snRNP coinvolti nello splicing maggiore. Lo splicing minore avviene tramite una via differente dello spicing maggiore.

U1 snRNP è l'iniziatore dell'attività spliceosomale nella cellula, appaiandosi con l'hnRNA. Esperimenti hanno mostrato come U1 snRNP sia presente nello spliceosoma in eguale stechiometria con U2, U4, U5 e U6 snRNP. L'abbondanza di U1 snRNP nelle cellule umane è però molto maggiore rispetto agli altri snRNP. Attraverso esperimenti di gene knockdown per U1 snRNA in cellule di HeLa, si è visto che U1 snRNA è molto importante per la funzione cellulare: lo spegnimento del gene provoca un accumulo di pre-mRNA non processati, osservati tramite microarray genomico. Inoltre, lo spegnimento sembra provocare prematuri tagli e poli-adenilazioni in introni localizzati vicino all'inizio del trascritto. L'effetto non è stato osservato spegnendo altri snRNA coinvolti nello spliceosoma. Ciò sembra suggerire che la grande abbondanza nella cellula di U1 snRNA sia volta a proteggere il pre-mRNA da tagli prematuri.

Lo studio degli snRNP e snoRNP ha permesso di meglio comprendere alcune importanti malattie.

Atrofia muscolare spinale - Mutazioni nel gene per il motoneurone-1 (SMN1) risultano nella degenerazione dei motoneuroni spinali e grave deperimento muscolare. La proteina SMN assembla gi snRNP di classe Sm, probabilmente anche snoRNP e altre ribonucleoproteine. L'atrofia muscolare spinale colpisce 1 individuo su 6.000 ed è la seconda causa di malattie neuromuscolari, dopo la Distrofia muscolare di Duchenne.

Discheratosi Congenita - Mutazioni negli snRNP assemblati sono anche risultate causa della discheratosi congenita, una rara sindrome che si manifesta tramite cambiamenti anormale nella pelle, nelle unghie e nelle membrane mucose. Gli effetti ultimi della malattia includono insufficienza del midollo osseo e cancro. È stato mostrato che l'insorgenza della sindrome deriva da mutazioni in diversi geni, tra i quali discherina, RNA telomerasi e telomerasi trascrittasi inversa.

Sindrome di Prader-Willi - Questa sindrome colpisce circa 1 persona su 12.000 e i sintomi comprendono appettito estremo, problemi cognitivi e comportamentali, basso tono muscolare e bassa statura. La sindrome è stata collegata alla delezione di una regione del cromosoma 15 paternale, regione che non viene espressa nel cromosoma di origine materna. Questa regione include uno snRNA cerebro-specifico che riconosce l'mRNA per il recettore 2C per la serotonina.

È stata rilevata una correlazione tra pazienti malati di leucemia mieloide acuta e mutazioni all'interno di alcuni componenti dello splicing centrale. Solitamente sono mutazioni eterozigoti e generalmente non si manifestano nei pazienti. Queste mutazioni dei componenti dello splicing del nucleo sono state riscontrate nel 15% dei pazienti malati di leucemia mieloide acuta, specialmente in sottotipi specifici di LMA come mielodisplasia (MDA) e neoplasie mieloproliferative (MPN).^[1]

Negli eucarioti, è stata rilevata una quota significativa di 2'-O-metilazioni e pseudouridilazioni a carico degli snRNA. Queste modifiche sono associate all'attività degli snoRNA, i quali normalmente modificano i pre-rRNA ma sono stati visti essere coinvolti nelle modifiche a carico di altri target RNA, quali gli snRNA. Infine, l'oligo-adenilazione (coda di poli-A breve), può determinare il destino di un snRNA (di solito non viene poli-adenilato) e quindi indurre la degradazione dello stesso. Questo meccanismo che regola l'abbondanza degli snRNA nella cellula, è accoppiato ad estesi cambiamenti dello spliging alternativo degli RNA.

• pre-mRNA
• hnRNA

• (EN) small nuclear RNA, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.  

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