Diazepam

Il diazepam possiede una lunga durata d'azione: alcuni suoi metaboliti attivi, come il nordazepam, possiedono una emivita superiore alle 100 ore; questo dato dipende comunque dall'età e dalla funzionalità epatica. Diazepam ha proprietà anticonvulsivanti, è agonista dei recettori del GABA e inoltre ha un leggero effetto inibitorio sull’attività delle acido gamma-aminobutirrico transaminasi che metabolizzano il GABA stesso. Si differenzia da altri farmaci anticonvulsivanti con cui è stato confrontato (tra cui il Lorazepam) poiché per il diazepam tale effetto va incontro a tolleranza in circa 12 mesi e pertanto non è indicato nel trattamento a lungo termine dell'epilessia. I siti di legame delle benzodiazepine comprendono alcuni canali del Ca²⁺ ed è stato evidenziato che esse inibiscano in modo significativo la depolarizzazione e l'assorbimento di calcio nelle preparazioni di cellule nervose di ratto. Inoltre il diazepam inibisce il rilascio di acetilcolina in sinaptosomi ippocampali di topo. Ciò è stato evidenziato misurando l'uptake di colina nelle cellule cerebrali di topo in vitro, dopo pretrattamento dei topi con diazepam in vivo e riscontrando un'alta affinità. Questo può avere un ruolo nello spiegare le proprietà anticonvulsivanti del diazepam.

Per via delle sue proprietà miorilassanti è anche un possibile antidoto per numerose intossicazioni da sostanze con attività anti-colinesterasica (agenti nervini) quali Sarin, gas VX o organofosfati.

Diazepam si lega con alta affinità per le cellule gliali in colture di cellule animali.

Diazepam è una benzodiazepina, ovvero un farmaco in grado di legarsi a una subunità specifica sul recettore GABA A in un sito distinto dal sito di legame del neurotrasmettitore endogeno GABA, agendo quindi da modulatore allosterico positivo dei recettori GABAergici. Il GABA A recettore è un canale inibitorio che, quando attivato, diminuisce l'attività neuronale. Le benzodiazepine non attivano da sole il recettore (al contrario dei barbiturici), ma legandolo allostericamente (ovvero in una posizione diversa rispetto al GABA), e incrementano gli effetti del GABA endogeno come conseguenza di un'apertura maggiore quando lo ione cloruro si lega al canale attivato del GABA A recettore. Ciò comporterà quindi un incremento dell'entrata di ioni cloruro nel neurone con conseguente iperpolarizzazione e diminuzione dell'eccitabilità neuronale. Le benzodiazepine in caso di sovradosaggio risultano pertanto meno tossiche di gran parte delle altre classi di sostanze psicoattive poiché in tale situazione la quantità di GABA sintetizzato (e di conseguenza di recettori attivati) rimane pressoché invariata indipendentemente dalla dose di farmaco assunta. Il diazepam a livello del sistema nervoso centrale lega non selettivamente le subunità alfa1, alfa2, alfa3 e alfa5 dei GABA A recettori.

A causa del ruolo di diazepam come modulatore allosterico positivo del GABA, quando si lega ai recettori delle benzodiazepine provoca effetti inibitori. Ciò deriva dall'iperpolarizzazione della membrana post sinaptica, a causa del controllo esercitato sugli ioni cloruro negativi dai GABA A recettori.

Diazepam sembra agire su aree del sistema limbico, talamo e ipotalamo, inducendo effetti ansiolitici. Le sue azioni sono dovute alla valorizzazione del GABA attività. I farmaci benzodiazepinici, incluso diazepam, sembrano aumentare i processi inibitori nella corteccia cerebrale.

Le proprietà anticonvulsivanti del diazepam e di altre benzodiazepine possono essere in parte o interamente dovute al legame con canali voltaggio-dipendenti del sodio piuttosto che recettori benzodiazepinici. Le proprietà miorilassanti di diazepam sono dovute all'inibizione dei percorsi polisinaptici mediati dai recettori serotoninergici e adrenergici nel midollo spinale.

Diazepam non dovrebbe essere somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. Successivamente, l'impiego del farmaco deve avvenire in caso di effettiva necessità e dopo attenta valutazione del rapporto fra benefici clinici effettivi e rischi potenziali per il feto, generalmente evitando dosi elevate e un uso prolungato.^[2] È noto che l'assunzione cronica di benzodiazepine in corso di gravidanza può comportare lo sviluppo di dipendenza fisica nel neonato e comportare il verificarsi di una sindrome da astinenza nella fase postnatale. Pertanto, se il farmaco viene assunto durante l'ultimo periodo di gravidanza, è possibile che si verifichino effetti dannosi sul nascituro, quali ipotermia neonatale, sedazione, ipotonia (sindrome del bambino di pezza),^[3][4] riluttanza a succhiare e depressione respiratoria moderata.^[5][6]
L'esposizione materna a farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, come il diazepam, può provocare la scomparsa delle variazioni brevi della frequenza cardiaca fetale, sulle quali si basa il monitoraggio fetale cardiaco. Tale effetto non risulta comunque dannoso per il feto. Diazepam in gravidanza può essere associato a trisomia della prole.

Diazepam, come altre benzodiazepine, viene escreto nel latte materno.^[7] Se il trattamento benzodiazepinico non può essere sospeso, è meglio ricorrere a benzodiazepine a breve durata d'azione.

Gli effetti collaterali del diazepam includono amnesia anterograda (specialmente ad alte dosi) e sedazione, così come effetti paradossali, come eccitazione, rabbia o peggioramento delle crisi negli epilettici. La benzodiazepina può anche causare o peggiorare la depressione. Effetti a lungo termine delle benzodiazepine quali il diazepam includono la tolleranza, la dipendenza e la crisi di astinenza (con la riduzione della dose). Inoltre, deficit cognitivi possono persistere per almeno sei mesi dopo la sospensione del trattamento. Diazepam può causare seri problemi di dipendenza fisica con l'uso a lungo termine. Rispetto ad altre benzodiazepine, però, la crisi di astinenza da diazepam dopo l'uso a lungo termine è di solito più lieve a causa della sua lunga emivita.

• Benzodiazepine

•   Wikiquote contiene citazioni sul diazepam
•   Wikimedia Commons contiene immagini o altri file sul diazepam

• (EN) diazepam / Valium, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.  

  Portale Chimica

  Portale Medicina