La regione è pianeggiante o lievemente ondulata, più elevata a est dove sorge l'altopiano appalachiano.

Il clima è continentale, mitigato a nord dalla benefica influenza del lago Erie.

La valle del fiume era già frequentata da mercanti inglesi dalla fine del XVII secolo fino al 1749, quando Blainville la inserì nell'orbita politica francese. Conteso tra francesi e inglesi, dopo alterne lotte i secondi acquisirono il possesso dell'attuale Ohio nel 1763. Fu teatro di cruente rivolte indiane (guerra di Pontiac, 1772). Dal 1774 fu aggregato al territorio del Canada. Dopo la ribellione delle colonie del Regno Unito del 1776 fu conteso dagli stati limitrofi, finché nel 1787 fu costituito come territorio autonomo detto "Old North-West Territory" ad eccezione di una striscia conosciuta come "Western Reserve" di circa 120 miglia sul lago Erie con Cleveland che rimase fino al 1800 del Connecticut.

Nel 1788 l'Ohio Company fonda il primo stanziamento di coloni a Marietta a cui seguono Cincinnati (1789) e Cleveland (1796). Il 1° marzo 1803 fu ammesso come stato federato degli Stati Uniti d'America, divenendo il diciassettesimo Stato dell'Unione. Fu il primo e più orientale tra gli Stati del Midwest ammessi nell'Unione in base alla Northwest Ordinance. Nella prima metà dell'Ottocento pur conservando una struttura economica fondamentalmente agricola l'Ohio, grazie allo sviluppo delle vie d'acqua, stradali e ferroviarie, divenne uno dei più ricchi e popolosi stati dell'Unione. A seguito di una disputa nel 1837 riuscì ad ottenere dal Michigan Toledo, porto sul lago Erie. La guerra di secessione statunitense, (diverse personalità degli Stati dell'Unione scrivono: la Grande Ribellione) lo vide schierato con il Nord che ne favorì poi l'impetuosa industrializzazione. Grandi agglomerati urbani come Akron, Cleveland, Toledo, e Youngstown divennero luogo di aspri conflitti sociali e dagli inizi del Novecento di avanzati esperimenti di riforma urbana e di legislazione sociale.