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Primidone

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Il Primidone [1] è un antiepilettico e anticonvulsivante [2] della classe dei Pirimidinedioni [3], appartenente alla prima generazione degli antiepilettici/anticonvulsivanti di tipo barbiturico.

Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzate [4].

Il primidione non è un profarmaco perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in un metabolita attivo maggiore che è: il fenobarbital e in un metabolita attivo minore che è: la feniletilmalonamide (PEMA).

Il meccanismo d’azione non è ancor oggi ben conosciuto, si pensa sia legato all’attivazione dei canali del sodio voltaggio dipendenti [5] [6].

Dal 1980 è considerato una valida alternativa al propranololo nel trattamento delle tremore essenziale [7].

Il primidone può determinare iperomocisteinemia dovuta alla carenza di folati e vari problemi conseguenti: difetti congeniti alla nascita, depressione e anemia megaloblastica. Inoltre, il primidone provoca un ridotto l'assorbimento del calcio, con le conseguenti patologie ossee conseguenti.

E' però molto meno tossico del fenobarbital in caso di overdose; ed insieme a: carbamazepina, fenobarbital e fenitoina è un potente induttore degli enzimi metabolici nel fegato.

Con l’avvento della carbamazepina, molto meno sedativa, l’uso di primidone si è ridimensionato molto.

Alcuni dei nomi commerciali, nei vari paesi, sono: Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan; in Italia è in commercio con il nome Mysoline. Negli USA è disponibile come farmaco generico sin dal 1978 [8]. In Canada è commercializzato anche in forma di compresse masticabili [9].

Cenni storici

Quella del primidone è una storia tarapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.

L’efficacia entiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949 [10]. L’anno dopo la ICI oggi AstraZeneca lo introdusse in commercio in Gran Bretagna [11] [12] e in Germania [13], nel 1952 nei paesi Bassi [14]. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non risponder alle terapie allora note, ed era anche più attivo epilessia generalizzata idiopatica [10]. Nel 1953 fu introdotto in Francia [15] e nel 1954 negli USA con il nome di Mysoline di Wyeth [16].

A partire del 1954 si iniziarono a segnalare casi di anemia megaroblastica conseguenti alla somministrazione di primidone [17] [18]; questi erano dovuti alla carenza di acido folico dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come la fenitoina e il fenobarbital, con la molecola di acido folico. La relazione tra anemia megaroblastica e carenza di acido folico era stata compresa sin dagli anni ’40; mentre la relazione con i DTN nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa a partire del 1968; quando si evidenziò che la somministrazione di questi farmaci in donne epilettiche che avevano gravidanze era causa di malformazioni neonatali. Fondamentale a tal proposito la segnalazione fatta sul The Lancet da parte del Dr. S. R. Prato [19] che segnalò per primo casi labbro leporino e palatoschisi in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sull’animale [20].

Con l’avvento, nel 1963 in Europa, della carbamazepina, che mostrava nelle crisi generalizzate tonico-cloniche un’efficacia pari al primidone, mentre la capacità di controllare le crisi parziali era superiore, questa fini questa per soppiantare quasi del tutto l’uso del primidone, anche e soprattutto per la minore sedazione [21]. Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli USA, conquistando per la sua minore sedazione e un minore deterioramento cognitivo, un grande interesse da parte della classe medica [22].

Intorno agli anni ’90 il primidone insieme al fenobarbital era diventato un farmaco di seconda scelta nella epilessia parziale con o senza crisi generalizzate tonico-cloniche secondarie [23]. La Fenitoina era preferita al primidone per la sua più lunga emivita e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilità [24].

Con la successiva commercializzazione di zonisamide, felbamato, gabapentin, lamotrigina e vigabatrin il ruolo del primidone nella terapia delle epilessie si è ridotto ulteriormente, al punto che ormai è relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie quando il trattamento chirurgico non è indicato [25].

Oggi è utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che l’hanno assunto per anni [26], e nei paesi in via di sviluppo.

Caratteristiche strutturali e fisiche

La struttura chimica è primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del C2 del gruppo carbonile (C == O) con il gruppo metilene (CH2). Questa modificazione chimica della molecola ha portato ad un prodotto con forte effetto anticonvulsivante e minore sedazione.

Sintesi del composto

La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratori ICI; con i brevetti originali che sono:

  • Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 to I.C.I.).
  • US 2 578 847 (ICI; 1951 ; GB-prior. 1949).
  • DE 843 413 (ICI; appl. 1950; GB-prior. 1949).

La sintesi prevede una reazione tra: etilfenil-rnalandiamide + forrnarnide.

Reattività e caratteristiche chimiche

Polvere bianca cristallina. Praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200), solubile in soluzioni alcaline.

Biochimica

Farmacocinetica

Assorbimento

Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con un picco ematico raggiunto in circa 3 ore. Mostra un emivita di circa 10-15 ore, minore rispetto quella dei due metaboliti [27].

Lo state stady è raggiunto in 1-2 giorni [27].

L’emivita nei soggetti anziani: > 75 anni, aumenta probabilmente per deficit metabolici; l’emivita nei neonati è più lunga di quella dei bambini/adulti probabilmente per un più ampio volume di distribuzione e per un minore capacità metabolica di questi soggetti [28].

Distribuzione

Il Volume di distribuzione è pari a: Vd, L/kgb0.8 [29].

La concentrazioni plasmatiche di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL. Viene rapidamente distribuito nei tessuti, mostra un parziale legame sieroproteico pari al 19% [29].

Il range terapeutico oscilla tra: 23–55 mg/mL [28].

Attraversa la barriera emato-encefalica e placentare e si distribuisce nel latte materno.

Metabolismo

Possiede 2 metaboliti attivi principali: PEMA fenilentilmalonamide e fenobarbital [30] ed un metabolita minore: p-idrossiprimidone [31].

Primidone non è un profarmaco perché è dotato di attività farmacologica intrinseca, esso è sottoposto a 2 principali metabolismi

F. T. Zimmerman and B. B. Burgrneister (1958)e A. Hauptman (1912).

tumb
tumb
  • ossidazione in C2 con formazione di fenobarbital,
  • clivaggio dell’anello in C2 con formazione di PEMA feniletilmalonamide.

Non si conosce ancora quale enzima del citocromo P 450 è coinvolto nel suo metabolismo [32]. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche, induce le isoforme: CYP3A4e CYP1A2; il suo metabolita principale il fenobarbital che è un substrato per: CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5 [33], CYP1E1, e CYP2E.

Il metabolismo è inversamente correlato con l’età dei soggetti [34], non è però noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli AA, dal 15% al 25 % [35].

Eliminazione

Viene eliminato con le urine in forma non modificata per il 40%.

Farmacodinamica

L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni, è ancora sconosciuto [36].

Si pensa interagisca con i canali del sodio voltaggio-dipendenti che inibiscono l’attivazione ripetitiva dei potenziali d'azione ad alta frequenza [37]. Inoltre mostra attività di tipo agonista sui recettori GABA legandosi alla subunità alfa di questi [38] [39]. L'effetto del primidone nel tremore essenziale non è mediato dal metabolita attivo PEMA [40].

Usi clinici

Il primidione, similmente al suo metabolita: fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessie: Tonico-clonica generalizzata primaria (grande male) e nella Parziale, compresa quella generalizzata secondaria. L'elevata efficacia del primidione in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapie, affetti da forme idiopatiche, post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche del tracciato EEG.

Il primidione può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisi miocloniche e acinetiche.

Tuttavia per la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri entiepilettici. La sedazione, che sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita fenobarbital, dopo giorni o settimane tende a diminuire per fenomeni di (tolleranza) [41].

La sedazione Sec. Schweitzer 2000 [42], contraddicendo quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepilettici:

  • 70% con fenobarbital,
  • 42% con carbamazepina e valproato,
  • 33% con fenitoina and primidone,
  • 15–27% con topiramate,
  • 5–10% con gabapentina, lamotrigina, vigabatrin, and zonisamide.

In label

Epilessia

Lo stesso argomento in dettaglio: Epilessia.

Il primidone è considerato una III scelta insieme a lamotrigina e fenobarbital nelle epilessie: Tonico-clonica generalizzata primaria (grande male) e nella Parziale, compresa quella generalizzata secondaria [43].

Il primidone è commercializzato ed utilizzato in Gran Bretagna nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessa [44].

Negli Stati Uniti, il primidone è approvato, come terapia aggiuntiva (in combinazione con altri farmaci) e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche, semplice nelle crisi parziali, e attacchi parziali complessi e nelle crisi miocloniche [45].

Nell’epilessia mioclonica giovanile (JME), è considerato come una terapia di seconda scelta, usato quando il valproato e/o la lamotrigina non agiscono [46]

Diversi studi in aperto hanno suggerito che primidone è efficace nel trattamento dell'epilessia [10] [47] [48] [49] [50] .

Studi di confronto con altri antiepilettici

Primidone è stato confrontato sia con la carbamazepina [51] [52] [53] [54] che con la fenitoina, [55] [56] [57] [58] e con il fenobarbital [55] [56] [57].

primidone vs carbamazepina

Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficace [22] nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parziali [55] [59]; ha inoltre, meno probabilità di causare effetti indesiderati, ma è causa più facilmente di effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del farmaco: Inoltre, dimezza la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgia [56]. Ha più probabilità di causare la depressione [22], ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabili [59], inoltre da maggiori probabilità di causare impotenza e diminuzione della libido, [55]. Causa più effetti negativi sulle prestazioni del motore e sull’attenzione/concentrazione [22] [59].

primidone vs fenitoina

Negli studi di confronto sull’adulto con la fenitoina, il primidone da maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabili [59], determina una maggiore incidenza di riduzione della libido e impotenza, determina un analogo controllo delle crisi tonico-cloniche, da maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazione [55]; ha il doppio di probabilità di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati chirurgia dell'epilessia [56]; determina più acutamente sintomi come la: nausea, vomito , vertigini e sedazione [55] ma è altrettanto efficace [57] [58].

Epilessia neonatale

Il Primidone è stato studiato negli anni ’90 nella terapia delle epilessie neonatali [60] [23], Battino D. et al. dell’Ist. Neurologico C. Besta di Milano, [61], conducono una review di 119 studi pubblicati precedentemente, e del primidone sottolineano l’assenza di formazione dei 2 metaboliti: fenobarbital e PEMA, nei soggetti neonati per il deficit metabolico di questi soggetti.

Off-label

Lo stesso argomento in dettaglio: Off-label.

Tremore essenziale

Lo stesso argomento in dettaglio: Tremore essenziale.

Il trattamento del tremore essenziale non influenza il decorso della patologia, ma si giustifica quando i sintomi interferiscono con le funzioni del soggetto.

Il trattamento di prima linea prevede in beta-bloccante non cardiosetettivo: propanololo ≤320 mg/die oppure il primidone ad una dose starter di 25-62,5 mg/die sera aumentabile fino ad un massimo di 500-750 mg/die. Questi farmaci però non garantiscono un adeguato controllo dei sintomi nel 30 % dei casi PMID 18846147. Gli effetti collaterali sono segnalati solo all’inizio della terapia <[62].

L’efficacia del primidone sembra diminuire nel tempo per fenomeni di tolleranza, questo dato però è confermato solo in una piccola ricerca e su pochi casi <[63]. Uno studio successivo, in realtà mostra che la dose più bassa 250mg/die è efficace come la dose più alta 750 mg/die, senza perdere efficacia nei 12 mesi successivi [64]. Il primidone anche in Italia è ritenuto un’opzione terapeutica interessante nel tremore essenziale [65].

Mentre nella variante ortostatica del tremore essenziale: tremore ortostatico, questa come altre opzioni farmacologiche non garantisce risultati soddisfacenti [66].

IL primidone non è il solo anticonvulsivante usato per il tremore essenziale, gli altri farmaci sono: il clonazepam, il topiramato, e il gabapentin. Altri agenti farmacologici minori comprendono l’alprazolam (Xanax), l’atenololo, il sotalolo, il nadololo, la clozapina, la nimodipina e la tossina botulinica A. tuttavia và sottolineato che solo propranololo è stato paragonato a primidone in uno studio clinico [7] .

Apnea neonatale

Il primidone è stato studiato, in casi di apnea neonatale resistenti alla teofillina, in 3 studi [67] [68] mostrando un possibile ruolo come adiuvante nel prevenire l’apnea [69].

Sindrome del QT lungo

Gli studi che esaminano la capacità del primiridone di controllare allungamento del tratto QT sono al giugno del 2010 solo 6.

Il primo studio pubblicato nel 1980 è di tipo case report e documenta l’efficacia di primidone nel ridurre l’allungamento del tratto QT in tre casi familiari consanguinei [70]. Il secondo studio originale pubblicato si riferisce a 4 casi in Cina [71]. Un terzo studio si riferisce ad un soggetto con ipercalcemia e conseguente prolungamento del tratto QT, controllata grazie al primidone [72].

Successivamente due pubblicazioni Greche entrambe del 2006 dimostrano l’utilità del primidione nella terapia del prolungamento del tratto QT P[73] [74].

E’ questo un aspetto del farmaco, che probabilmente merita ulteriori ricerche ed approfondimenti.

Disturbi psichiatrici

Nel 1965, Monroe e Wise urarono primidone con un antipsicotico derivato fenotiazinico e con il clordiazepossido in casi di psicosi resistente ai comuni trattamenti [75]. Sempre Monroe dieci anni dopo pubblica i risultati di una meta-analisi di due studi clinici controllati su persone con manifestazioni psicotiche di aggressività non controllate con i comuni antipsicotici, in assenza di alterazioni EEG, documentando un miglioramento della sintomatologia psicotica [76]. Nel marzo 1993, SG Hayes della University of Southern California School of Medicine ha riferito che nove delle 27 persone (33%) o con depressione resistente al trattamento o con resistenza al trattamento nel disturbo bipolare hanno avuto una risposta positiva e duratura al primidone. Va notato che una pluralità di soggetti è stato dato anche metilfenobarbital in aggiunta o al posto di primidone [77].

Cinque mesi dopo, Brown, Stone e Rathbone hanno pubblicato un rapporto dal titolo: "Primidone and rapid cycling affective disorders" [78]. Essi descrivono il caso di un donna di 62 anni che aveva un disturbo bipolare a cicli rapidi iniziato nel 1978. La terapia con litio è stata iniziata due anni dopo l'esordio, questa è stata capace questa di eliminare le oscillazioni maniacali ma lasciava inalterato lo stato depressivo.

Tra il 1980 e il 1989, la paziente aveva dai sei ai dieci episodi l'anno, ciascuno della durata 11-24 giorni, che la lasciava in stato depressivo resistente a tutti gli antidepressivi. All'età di cinquantotto anni, era iniziava con 125 mg/die il primidone per un ala tremore mano. La sua depressione, che resistente a tutti gli antidepressivi provati, gradualmente migliorava con il primidone. L'atteso episodio depressivo durava tre giorni invece dei soliti 13-17. Otto settimane dopo linizio della terapia con pririmidone, ha avuto un episodio della durata di ventotto giorni. I suoi ultimi due episodi a diciannove settimane di distanza, della durata di 25 e ventisette giorni, rispettivamente. È stato durante l'episodio finale, nel mezzo del 1990, che la sua dose di primidone si è stabilizzata a 500 mg/die. Era stata libera dalla depressione così per due anni e mezzo prima che la relazione causa ed effetto con il farmaco venisse pubblicata [78].

Nel 1999, Drs. Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer, e J. Caretto hanno condotto uno studio di follow-up su casi analoghi, mostrando un impatto positivo solo sull’insonnia, sui sintomi maniacali e soprattutto sull'ansia, e solo sui sintomi maniacali [79].

Barrios 2001 [80] conferma come nei disturbi bipolari a cicli rapidi vi è una la scarsità per numero e qualità di documenti scientifici che riguardino l’uso dei vari antiepilettici e tra essi il primidone.

Arbaizar nel 2008 suggerisce un possibile ruolo del primidone nella gestione dei tremori posturali indotti dai farmaci psichiatrici [81].

Gelenberg nel 1995 aveva ipotizzato l’uso del primidone nel tremore da litio [82].

Bruun nel 1988 riporta una casistica sull'impiego del primidone nella sindrome di Tourette [83].

Altro

A differenza di altri carbamazepina, ci sono pochi case report che citano l'uso di primidone nel trattamento della nevralgia del trigemino. Gli studi pubblicati sono molto vecchie e danno risultati deludenti [84].

Uno studio riguarda l’uso del primidone nelle atetosi di bambini anch’esso dà risultati deludenti [85].

Il Primidone è stata utilizzata anche nella paralisi cerebrale [86] mostrando risultati nella atetosi e nella rigidità.

Il Primidone ha usi veterinari: nella prevenzione del comportamento aggressivo e nel cannibalismo dei maiali e nel trattamento dei disturbi nervosi di cani e altri animali [87] [88].

Tossicologia

La LD50 del primidione è: di 280 mg/kg (Topo per os); 1500 mg/kg (Ratto per os).

Controindicazioni

  • Ipersensibilità o reazioni allergiche verso il prodotto e verso i barbiturici in genere.

Effetti collaterali

Lo stesso argomento in dettaglio: Barbiturici.


Dosi terapeutiche

In Italia è in commercio in compresse da 250 mg.

  • La dose ottimale va raggiunta gradualmente fino al completo controllo delle crisi.
  • La dose massima non deve superare le 8 compresse/die negli adulti (2 gr).

Sovradosaggio

La concentrazione tossica del primidone quando si superano nel siero valori di concentrazione di: 0.84 mmol/L [89]; mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i: 225 mmol/L [90] [91].

In caso di sovradosaggio può determinare: depressione del SNC (dalla sonnolenza al coma), depressione respiratoria, shock e/o cristalluria.

Durante la terapia andrebbero monitorizzati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco che sono compresi tra: 15-40 mg/mL (per il metabolita atttivo fenobarbital) e i 10-15 mg/mL (per la molecola madre primidone).

Il trattamento della overdose di primidone prevede: l’emoperfusione con una diuresi forzata, una combinazione di bemegride e aminofenazolo [12] e in combinazione caffeina, strofantina, fenilenetetrazolo, penicillina e streptomicina [13] [14].

Gravidanza e allattamento

La gravidanza è una controindicazione relativa all’uso del primidone mentre l’allattamento al seno va evitato.

Avvertenze

Lo stesso argomento in dettaglio: Barbiturici.

L’interruzione brusca nell’assunzione del farmaco può precipitare le crisi epilettiche.

Interazioni

Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci (anticoagulanti, steroidi surrenali, doxiciclina, griseofulvina, contraccettivi orali, e anticonvulsivanti come la fenitoina) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo. Farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcool ed i barbiturici, possono potenziare l’effetto sedatico del primidone.

Primidione decrementa l’effetto terapeutico di:

Anticoagulanti (Warfarin)

Betabloccanti

Estrogeni e contraccettivi

Felodipina

Nifedipina

Dossiciclina

Metronidazolo

Corticosteroidi

Griseofulfina

Quinidina

Teofillina

Frentanyl

Fluvoxamina

Clozapina

Olanzapina

Antidepressivi triciclici

Bosentan

Celecoxib

Dapsone

Fluoxetina

Glimepiride

Glipizide

Losartan

Montelukast

Nateglinide

Paclitaxel

Fenitoina

Sulfamidici

Trimetoprim

Zafirlukast

Primidone incrementa l’effetto terapeutico di:

Carbamazepina

Lamotrigina

I livelli serici di primidone aumentano insieme a:

Alcool (effetto additivo)

Idantoina

Ac. Valproico

IMAO

I livelli serici di primidone diminuiscono insieme a:

Carbamazepina

Isoniazide

Linee guida

Le Linee guida pubblicate che prevedono l’utilizzo del primidone sono:

  • Monitoraggio di laboratorio [28]

Bibliografia

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Note

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