סינטניה

בגנטיקה קלאסית, המושג סינטֶניה (synteny; מיוונית: "מאותו קטע") מתאר את הימצאותם של גנים על גבי אותו כרומוזום בתוך פרט או מין, ומתייחס במיוחד לשימור סדר הגנים על גבי הכרומוזום בין מינים שונים. המושג נגזר מהמילה היווניות שמשמעותה "מאותו קטע".

ריצוף ומיפוי גנומי מאפשרים השוואה בין המבנה הכללי של הגנום של מינים רבים ושונים. מינים בעלי קשר אבולוציוני קרוב נוטים להציג דפוס דומה של גנים הממוקמים באותו סדר ובאותו אזור לאורך הגנום. מצב זה, ידוע בשם סינטניה, המתייחס לקיומם של רצפי כרומוזומים שמורים בין מינים. לדוגמה, רבים מהגנים של בני האדם מצויים יחד באזורים סינטניים לאלו של יונקים אחרים כמו קופים, פרות, ומכרסמים.^[1]

המושג סינטניה הוגדר לראשונה באופן רשמי בשנת 1971 על ידי הגנטיקאי ג'ון ה. רנוויק, בקונגרס הרביעי של גנטיקה של האדם בפריז.^[2] הצורך בהגדרת המושג נוצר עקב מצב שבו גנים הממוקמים על אותו כרומוזום נמצאים במרחק גנטי שלא ניתן לקבוע על פי תדירות השחלוף ביניהם.^[3]

המושג הקלאסי המתייחס למיקום משותף על גבי אותו הכרומוזום, מתבסס על תאחיזה גנטית, כלומר שני גנים הם בסינטניה כאשר הם ממוקמים קרוב זה לזה על אותו כרומוזום וכאשר תדירות השחלוף ביניהם נמוכה יותר מהצפוי. אולם, ניתן להתייחס לכל הגנים על גבי אותו הכרומוזום כסינטניים, גם אם לא ניתן להבחין בתדירות השחלוף ביניהם לעומת גנים אחרים, למשל כאשר הם מרוחקים מאוד זה מזה. לפיכך, בתיאוריה, כל הגנים המצויים בתאחיזה הם סינטניים, אך לא כל הגנים הסינטניים מצויים בהכרח בתאחיזה קרובה המשפיעה על תדירות הרקומביננטים בשחלוף. לכן השאלה האם שני גנים הם בסינטניה נחקרת בתחום הגנומיקה המודרנית בשיטות אחרות מלבד תדירות השחלוף, כמו Genome walking וריצוף DNA.

השימוש הרווח במושג 'סינטני' נעשה כדי לתאר את המצב שבו שני לוקוסים גנטיים נמצאים על גבי אותו כרומוזום ושמורים כך בין מינים שונים, אך עדיין הם עשויים להיות מופרדים במרחק גדול מספיק שלא בהכרח אומר שיש ביניהם תאחיזה מלאה.

סינטניה משותפת (הידועה גם בשם סינטניה שמורה) מתארת מצב של מיקום משותף של גנים על כרומוזומים של מינים שונים. במהלך האבולוציה, שינויים כרומוזומיים שהוליכו לסידור מחדש של הגנום (chromosomal rearrangement), באמצעות טרנסלוקציות, אינוורסיות (אנ'), חסרים והחדרות כרומוזומליות. אלה עלולים להפריד בין שני לוקוסים, וכתוצאה מכך לגרום לאובדן הסינטניות ביניהם. לעומת זאת, טרנסלוקציות יכולות גם לחבר שני חלקים נפרדים של כרומוזומים יחד, וליצור סינטניות חדשה ביניהם – אם תישמר לאחר האירוע. סינטניות שמורה לאורך זמן יכולה גם לשקף את פעולתה של סלקציה במהלך האבולוציה.^[4] לפיכך, סינטניה במובן הרחב מוגדרת כשימור תוכן הגנים על אותו הכרומוזום באורגניזמים שונים, גם ללא שימור הסדר בין הגנים. שימור זה נקרא גם כמזוסינטניה.^[5]

היבט נוסף בסינטניה הוא הבנת האופן שבו אלמנטים גנטיים ניידים (MGEs) משפיעים על תפקוד הגנום. אלמנטים גנטיים ניידים, כמו טרנספוזונים, יכולים לשבש אזורים סינטניים שמורים על ידי החדרת גנים חדשים או שינוי אלמנטים בקרתיים בגנום, מה שמוביל לשונות בביטוי ותפקוד הגנים. שיבוש זה יכול לגרום ליצירת תכונות ספציפיות לאוכלוסייה, מה שעלול לגרום לסיכון פיתוח מחלות מסוימות, שכן אלמנטים אלה משנים את הארכיטקטורה הגנטית בדרכים המשקפות הסתגלות אבולוציונית.^[6]

מאז שנות ה-2000, נמצא המושג סינטניה בשימוש נפוץ יותר לתיאור שימור הסדר המדויק של גנים על גבי הכרומוזום אצל אורגניזמים שונים שמקורם מאב קדמון משותף.^[7][8][9][3]

לסינטניה במובן של סדר גנים יש מספר יישומים בגנומיקה. סינטניה היא אחד הקריטריונים המהימנים ביותר לביסוס האורתולוגיה (שימור תוכן מדויק) של אזורים גנומיים במינים שונים. בנוסף, סינטניה יכולה לשקף קשרים תפקודיים חשובים בין גנים. לדוגמה, סדר הגנים ב"Hox cluster", אשר מהווים משפחה גדולה של גנים ששולטים בהתמיינות של תאים ובקביעת מיקום האיברים בגוף במהלך ההתפתחות העוברית^[10] ומקיימים אינטראקציה רבות זה עם זה, נשמר בכל בעלי החיים מרובי התאים (מטזואה) שנחקרו עד כה לאורך האבולוציה.^[11]

סינטניה נמצאת בשימוש נרחב בחקר גנומים מורכבים. לדוגמה, השוואת גנומים מאפשרת להשתמש במידע על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם מסוים כדי להסיק על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם אחר. למשל, לחיטה יש גנום גדול מאוד ומורכב שקשה לחקור אותו. ב-1994 מחקר ממרכז ג'ון אינס באנגליה והמכון הלאומי למחקר אגרוביולוגי ביפן הוכיח כי לגנום האורז (הנחשב קטן יחסית לחיטה) יש מבנה וסדר גנטי דומים לזה של החיטה.^[12]מחקר נוסף מצא שיש סינטניה נרחבת בין דגנים שונים.^[13] לפיכך, צמחים כמו אורז יכולים לשמש כמודל למציאת גנים או סמנים גנטיים בעלי עניין שיכולים לשמש בגידול חיטה ובמחקר. באמצעות שימוש באזורים סינטניים בין גנום האורז לזה של החיטה, התגלה אזור חשוב ביותר בחיטה - הלוקוס Ph1 המעורב ביציבות הגנום ובפוריות.^[14] לכן, חקר סינטניה בין מיני צמחים שונים יכולה לשמש לחקלאות, במטרה להבין את התכונות הגנטיות שמובילות לעמידות למחלות או לדרישת תנאי גידול שונים.

סינטניה נמצאת בשימוש נרחב גם בגנומיקה מיקרוביאלית. בזני החיידקים Hyphomicrobiales ו-Enterobacteriales, גנים סינטניים מקודדים למספר רב של חלבונים ואנזימים שמשתתפים באותם מסלולים ביולוגיים קריטיים בתא.^[15] גנים סינטניים אלו מדגישים את התלות ההדדית בין הגנים השונים לצורך תפקוד תקין של התא.

דפוסי סינטניה יכולים לשמש כמאפיינים לצורך הסקה על קשרים פילוגנטיים בין מינים שונים, ואף להסיק על מבנה הגנום של מינים נכחדים. למשל, כאשר משווים את סדר הגנים בין שני מינים ורואים שסדר הגנים נשמר, זה עשוי להעיד על קשר פילוגנטי קרוב בין המינים הללו. כלומר, המינים הללו ככל הנראה התפתחו ממקור משותף לא רחוק בקנה מידה אבולוציוני.

לעיתים נעשית הבחנה בין מקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינטניה בחלקים גדולים של הכרומוזום, לבין מיקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינתניה רק עבור מספר קטן של גנים באזורים ממוקדים של כרומוזום נתון.

ניתן להסיק על סינטניות משותפת בין מינים שונים מהרצפים הגנומיים שלהם. דבר זה נעשה בדרך כלל באמצעות שימוש באלגוריתם Multiple Collinearity Scan) MCScan), המאתר אזורים סינטניים בין מינים על ידי השוואת הגנים ההומולוגיים שלהם וחיפוש אחר דפוסים של סדר גנים בקנה מידה כרומוזומלי. ההומולוגיה ברמת רצף ה-DNA נקבעת בדרך כלל על פי כלים כמו Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) אשר משווה רצפי DNA כדי למצוא דמיון ביניהם ומעניק להם ציון המתאר את רמת הדמיון. כל גן הומולוגי מקבל ציון המתבסס על ההסתברות שהרצף שלו מופיע בגנומים שונים. לאחר מציאת הגנים ההומולוגיים, MCScan משווה את המיקום של גנים אלה על פני הכרומוזומים של המינים הנחקרים. האלגוריתם מחפש אזורים בהם סדר הגנים נשמר בקנה מידה כרומוזומלי, מה שמעיד על סינטניה. האלגוריתם מאפשר לבחור את הניקוד הטוב ביותר עבור גנים הומולוגיים משותפים בין מינים, תוך התחשבות באובדן גנים שאולי התרחש במהלך האבולוציה.^[16]

בנוסף, לגנים סינטניים יש שימושים חישוביים נוספים בתחומי הגנומיקה והביואינפורמטיקה. למשל ניתן להשתמש בגנים סינטניים עבור ניתוח של קבוצות גנים אורתולוגיות. האלגוריתם 3000 Syntenizer מודד את מידת הסינטניות המשותפת בין שני גנים כדי לסנן גנים פרלוגים על מנת לקבל מידע על קבוצות גנים אורתולוגיות.^[17]

כלי נוסף הוא SynFind, שבאמצעותו נעשה שימוש אינטרנטי המסייע לזהות אזורים סינטניים שמורים, ומספק נתונים חשובים עבור משפחות גנים ספציפיות ועבור ניתוחים גנומיים בקנה מידה גדול.^[18]

יתר על כן, שימוש בסינטניה מסייע בהבנת הסידור הכרומוזומלי בין מינים ותורם למחקרים על התפתחות הכרומוזומים וזיהוי של לוקוסים הקשורים לתכונות כמותיות.^[19]

רבים מהגנים הקשורים למחלות גנטיות בבני אדם נמצאים בסדר גנומי שמור גם במינים אחרים, דבר המאפשר להשוות את הגנום האנושי לגנומים של אורגניזמים אחרים ולזהות גנים העלולים להיות מעורבים במחלות.^[20] לדוגמה, הגן PAX6 המעורב בהתפתחות העין ולתפקוד מערכת הראייה נמצא במיקום דומה בגנומים של בני אדם, עכברים ודגי זברה, ומדגים את חשיבותו והתפקיד השמור שלו במהלך ההתפתחות של איבר זה.

השימור הסינטני של גנים מסוימים מרמז לא רק על חשיבות תפקודם, אלא גם על שימור של אלמנטי בקרה משותפים בין המינים השונים. לדוגמה, גנים המעורבים בתהליכי ויסות של התפתחות מערכת העצבים עשויים לשמר אלמנטים בקרתיים דומים, מה שמאפשר להבין את התהליכים הגנטיים והבקרתיים המשותפים הקשורים להפרעות נוירולוגיות בבני אדם ובאורגניזמים מודליים אחרים כמו עכברים.

בנוסף, זיהוי גנים קריטיים שמורים מאפשר לפתח טיפולים גנטיים מדויקים יותר. לדוגמה, הגן CFTR הקשור למחלה הגנטית ציסטיק פיברוזיס שמור בין מינים שונים. בעזרת ידע זה ניתן לפתח טיפולים שמטרתם לתקן או לפצות על הפגמים באותו גן בעזרת חיות מודל, שבהם ניתן לבדוק טיפולים פוטנציאליים לפני יישומם בבני אדם.

• שחבור
• גנומיקה
• גנומיקה השוואתית

• אתר להדגמה של סינטניה