Ciclina

 

As ciclinas déuselle orixinalmente o seu nome porque a súa concentración varía de forma cíclica durante o ciclo celular. Porén, debe terse en conta que agora se clasifican pola estrutura de caixa de ciclina conservada que teñen, e non todas estas ciclinas varían os seus niveis ao longo do ciclo celular.^[2] As oscilacións das ciclinas, fundamentalmente flutuacións na expresión xénica e destrución das ciclinas pola vía do proteasoma mediada por ubiquitina, induce oscilacións na actividade das quinases dependentes de ciclina ou Cdk que impulsa o ciclo celular. Unha ciclina forma un complexo cunha Cdk, o cal empeza a activar a Cdk, pero a activación completa require tamén fosforilación. A formación do complexo ten como resultado a activación do centro activo da Cdk. As ciclinas non teñen actividade encimática propia senón que teñen sitios de unión para algúns substratos e dirixen as Cdks a localizacións subcelulares específicas.^[3]

Foron descubertas por R. Timothy Hunt en 1982 mentres estudaba o ciclo celular do ourizo de mar.^[4][5]

Nunha entrevista para o programa da BBC "The Life Scientific" (do 13/12/2011), R. Timothy Hunt explicou que o nome "ciclina" fora escollido orixinalmente pola súa afección ao ciclismo. Pero despois de acuñado o termo quedou establecida a importancia destas proteínas no ciclo celular. Como, por tanto, o nome era apropiado, tivo éxito.^[6] R. Timothy Hunt: "Por certo, o nome ciclina, que eu acuñei, foi realmente unha broma, é porque me gustaba o ciclismo moito daquela, pero veñen e van no ciclo celular...".^[7]

As ciclinas cando se unen coas quinases dependentes delas, como a p34 (cdc2) ou cdk1, forman o factor promotor da maduración (MPF). Os MPFs activan outras proteínas por medio da fosforilación. Estas proteínas fosforiladas, á súa vez, son responsables de eventos específicos durante o ciclo de división como a formación de microtúbulos e a remodelación da cromatina. As ciclinas poden dividirse en catro clases baseándose no seu comportamento no ciclo celular de células somáticas de vertebrados e células de lévedos: ciclinas G1/S, ciclinas S, ciclinas G2, ciclinas M. Esta división é útil cando se está a falar fundamentalmente do ciclo celular, pero non é universal, xa que algunhas ciclinas teñen diferentes funcións ou aparecen en distintos momentos en diferentes tipos celulares.

As ciclinas G1/S aumentan ao final da fase G1 e diminúen ao inicio da fase S. O complexo Cdk-ciclina G1/S empeza a inducir o proceso inicial da replicación do ADN, principalmente ao deter sistemas que impiden a actividade das CdK da fase S na fase G1. As ciclinas tamén promoven outras actividades para que progrese o ciclo celular, como a duplicación do centrosoma en vertebrados ou do corpo polar do fuso en lévedos. O seu aumento en presenza de ciclinas G1/S vai en paralelo ao aumento de ciclinas S.

As ciclinas S únense ás Cdk e o complexo formado induce directamente a replicación do ADN. Os niveis de ciclinas S permanecen altos, non só durante a fase S, senón tamén na fase G2 e inicio da mitose para promover os eventos iniciais da mitose.

As concentracións de ciclinas M elévanse a medida que a célula empeza a entrar na mitose e as concentracións chegan ao seu máximo na metafase. Os cambios na célula no ciclo celular, como a ensamblaxe do fuso mitótico e o aliñamento de cromátides irmás ao longo dos fusos, son inducidas por complexos de ciclina M-Cdk. A destrución das ciclinas M durane a metafase e anafase, despois de que se supera o punto de control da ensamblaxe do fuso, causa a saída da célula da mitose e a citocinese.^[8]

As ciclinas G1 non se comportan como as outras ciclinas, porque as súas concentracións aumentan gradualmente (sen oscilacións) ao longo do ciclo celular baseándose en sinais reguladores do crecemento externas e no crecemento celular. A presenza de ciclinas G coordina o crecemento da célula coa entrada nun novo ciclo celular.

As ciclinas son xeralmente moi diferentes unhas das outras en estrutura primaria (secuencia de aminoácidos). Porén, todos os membros da familia das ciclinas son similares nos 100 aminoácidos que constitúen a chamada caixa de ciclina (cyclin box). As ciclinas conteñen dous dominios de pregamento todo α similar, o primeiro localizado no extremo N-terminal e o segundo no C-terminal. Pénsase que todas as ciclinas conteñen unha estrrutura terciaria similar de dous dominios compactos de 5 hélices α. O primeiro deles é a caixa de ciclina conservada, fóra da cal as ciclinas son diferentes. Por exemplo, as rexións amino terminais das ciclinas S e M conteñen curtos motivos de caixa de destrución que marcan estas proteínas para a proteólise na mitose.

Ciclina   Estrutura da ciclina A bovina.[9] Identificadores Símbolo Cyclin_N Pfam PF00134 Pfam clan CL0065 InterPro IPR006671 PROSITE PDOC00264 SCOPe 1vin / SUPFAM Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas PDB 1bu2, 1e9h, 1f5q, 1fin, 1fvv, 1g3n, 1gy3, 1h1p, 1h1q, 1h1r, 1h1s, 1h24, 1h25, 1h26, 1h27, 1h28, 1jkw, 1jow, 1jst, 1jsu, 1kxu, 1ogu, 1oi9, 1oiu, 1oiy, 1okv, 1okw, 1ol1, 1ol2, 1p5e, 1pkd, 1qmz, 1urc, 1vin, 1vyw, 1w98, 1xo2, 2b9r, 2bkz, 2bpm, 2c4g, 2c5n, 2c5o, 2c5v, 2c5x, 2c6t, 2cch, 2cci, 2cjm, 2euf, 2f2c, 2g9x, 2i40, 2i53, 2ivx, 2iw6, 2iw8, 2iw9, 2jgz, 2pk2, 2uue, 2uzb, 2uzd, 2uze, 2uzl, 2v22, 3bht, 3bhu, 3bhv, 3blh, 3blq, 3blr, 3ddp, 3ddq, 3dog, 3eid, 3ej1, 3eoc, 3f5x

Ciclina   Estrutura de CDK2-ciclina A/indirrubin-5-sulfonato.[10] Identificadores Símbolo Cyclin_C Pfam PF02984 Pfam clan CL0065 InterPro IPR004367 PROSITE PDOC00264 SCOPe 1vin / SUPFAM Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas PDB 1e9h, 1fin, 1fvv, 1gy3, 1h1p, 1h1q, 1h1r, 1h1s, 1h24, 1h25, 1h26, 1h27, 1h28, 1jst, 1jsu, 1ogu, 1oi9, 1oiu, 1oiy, 1okv, 1okw, 1ol1, 1ol2, 1p5e, 1pkd, 1qmz, 1urc, 1vin, 1vyw, 1w98, 2bkz, 2bpm, 2c4g, 2c5n, 2c5o, 2c5v, 2c5x, 2c6t, 2cch, 2cci, 2cjm, 2g9x, 2i40, 2iw6, 2iw8, 2iw9, 2uue, 2uzb, 2uzd, 2uze, 2uzl, 2v22, 3bht, 3bhu, 3bhv, 3ddp, 3ddq, 3dog, 3eid, 3ej1, 3eoc, 3f5x

Ciclina   estrutura dun complexo ternario p18(ink4c)-cdk6-cyclin K Identificadores Símbolo K-cyclin_vir_C Pfam PF09080 InterPro IPR015164 SCOPe 1g3n / SUPFAM Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Hai varios tipos de ciclinas que son activos en diferentes partes do ciclo celular e que causan que as Cdk fosforilen diversos substratos. Hai tamén ciclinas "orfas" para as cales non se identificou ningún Cdk co que se asocien. Por exemplo, a ciclina F é unha ciclina orfa que é esencial para a transición G₂/M.^[11][12] Un estudo feito en C. elegans serviu para descubrir os papeis específicos das ciclinas mitóticas.^[13][14] Estudos recentes indicaron que a ciclina A crea un ambiente celular que promove a separación dos microtúbulos dos cinetocoros na prometafase para asegurar unha eficaz corrección de erros e unha fiel segregación dos cromosomas. As células deben separar (segregar) os seus cromosomas con precisión, o que é un proceso que depende da adhesion bi-orientada dos cromosomas aos microtúbulos do fuso por medio dunhas estruturas especializads chamadas cinetocoros. Nas fases iniciais da división, hai numerosos erros na unión entre os cinetocoros dos cromosomas e os microtúbulos do fuso. A unión inestable entre eles promove a corrección deses erros ao causar unha separación constante, o realiñamento e a nova unión dos microtúbulos aos cinetocoros nas células a medida que tratan de atopar a correcta adhesión entre eles. A proteína ciclina A goberna este proceso de reaxuste ao mantelo en funcionmento ata que se eliminan os erros. En células normais, a expresión persistente da ciclina A impide a estabilización dos microtúbulos unidos aos cinetocoros mesmo en células con cromosomas aliñados. A medida que diminúen os niveis de ciclina A, as adhesións dos microtúbulos fanse máis estables, o que permite que os cromosomas se dividan correctamente conforme avanza a división celular. Pero en células deficientes en ciclina A, as adhesións dos microtúbulos quedan estabilizadas prematuramente. En consecuencia, estas células poden fracasar na corrección de erros, o que pode orixinar maiores taxas de erros na segregación dos cromosomas.^[15]

Hai dous grupos principais de ciclinas:

• Ciclinas G₁/S. Son esenciais para o control do ciclo celular na transición G₁/S,
  • Ciclina A / CDK2. Activa na fase S.
  • Ciclina D / CDK4, Ciclina D / CDK6, e Ciclina E / CDK2. Regula a transición da fase G₁ á fase S.
• Ciclinas G₂/M. Son esenciais para o control do ciclo celular na transición G2/M (mitose). As ciclinas G₂/M acumúlanse constantemente durante a fase G₂ e son destruídas abruptamente a medida que as células saen da mitose (ao final da fase M).
  • Ciclina B / CDK1. Regula a progresión da fase G₂ á fase M.

Os subtipos de ciclinas específicos inclúen:

Ademais, as seguintes proteínas humanas conteñen o dominio de ciclina:

CABLES2, CNTD1, CNTD2

Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt, e Paul M. Nurse gañaron o Premio Nobel de Medicina de 2001 polo seu descubrimento das ciclinas e das quinases dependentes de ciclina.^[16]

• Eukaryotic Linear Motif resource: motivo de tipo LIG_CYCLIN_1

• Monty Krieger; Matthew P Scott; Matsudaira, Paul T.; Lodish, Harvey F.; Darnell, James E.; Lawrence Zipursky; Kaiser, Chris; Arnold Berk (2004). Molecular cell biology (Fifth ed.). New York: W.H. Freeman and CO. ISBN 0-7167-4366-3.