Proteína quinase C

A proteína quinase C ou PKC (EC 2.7.11.13), é unha familia de encimas proteína quinases que interveñen no control do funcionamento doutras proteínas por medio da fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de aminoácidos serina e treonina destas proteínas. Tamén se denominan así cada membro desta familia. Os encimas PKC á súa vez son activados por sinais como o incremento da concentración de diacilglicerol (DAG) ou ións calcio (Ca²⁺).^[1] Desempeñan importantes papeis en varias fervenzas de transdución de sinais.^[2]

A familia PKC consta de 15 isocimas en humanos.^[3] Divídense en tres subfamilias, baseándose nos seus requirimentos de segundo mensaxeiro, chamadas convencional (ou clásica), nova e atípica.^[4] As (c)PKC convencionais conteñen as isoformas α, β_I, β_II e γ. Estas requiren Ca²⁺, DAG e un fosfolípido como a fosfatidilserina para a activación. A subfamilia de (n)PKC novas comprende as isoformas δ, ε, η θ, e para a súa activación requiren DAG, pero non Ca²⁺. Así, as PKC convencionais e novas son activadas pola mesma vía de transdución de sinais que a fosfolipase C. Por outra parte, as (a)PKC atípicas (incluíndo a proteína quinase Mζ e as isoformas ι / λ) non requiren nin Ca²⁺ nin diacilglicerol para a activación. O termo "proteína quinase C" refírese xeralmente a toda a familia de isoformas.

• convencional - require DAG, Ca²⁺ e fosfolípido para a súa activación
  • PKC-α (PRKCA)
  • PKC-β1 (PRKCB)
  • PKC-β2 (PRKCB)
  • PKC-γ (PRKCG)
• nova - require DAG pero non Ca²⁺ para a activación
  • PKC-δ (PRKCD)
  • PKC-ε (PRKCE)
  • PKC-η (PRKCH)
  • PKC-θ (PRKCQ)
• atípica - non necesita nin Ca²⁺ nin DAG para activarse (require fosfatidil serina)
  • PKC-ι (PRKCI)
  • PKC-ζ (PRKCZ)
• PKD relacionada
  • PKD1 (PRKD1)
  • PKD2 (PRKD2)
  • PKD3 (PRKD3)
• PKN relacionada
  • PK-N1 (PKN1)
  • PK-N2 (PKN2)
  • PK-N3 (PKN3)

A estrutura de todas as PKC consta dun dominio regulatorio e un dominio catalítico que se manteñen unidos por unha rexión bisagra. A rexión catalítica está moi conservada entre as diferentes isoformas, e tamén, en menor grao, entre a rexión catalítica doutras serina/treonina proteína quinases. As diferenzas no segundo mensaxeiro que requiren nas isoformas débense á rexión regulatoria, que é similar dentro dunha clase, pero difire entre elas. A maioría da estrutura cristalina da rexión catalítica do PKC non foi determinada, excepto no caso das PKC theta e iota. Debido á súa semellanza con outras quinases cuxa estrutura cristalina se coñece, a súa estrutura pode ser facilmente predita.

O dominio regulatorio ou a rexión do extremo amino teminal das PKC contén varias subrexións compartidas. O dominio C1, presente en todas as isoformas de PKC ten un sitio de unión para o DAG e para análogos non hidrolizables e non fisiolóxicos chamados forbol ésteres. Este dominio é funcional e ten a capacidade de unirse ao DAG tanto nas isoformas convencionais coma nas novas; porén, o dominio C1 nas PKC atípicas non pode unirse ao DAG nin a forbol ésteres. O dominio C2 actúa como sensor de Ca²⁺ e está presente nas isoformas convencionais e novas, pero funciona como sensor de Ca²⁺ só nas convencionais. A rexión pseudosubstrato, que está presente nas tres clases de PKC, é unha pequena secuecnia de aminoácidos que imita un substrato e únese na cavidade de unión ao substrato do dominio catalítico, carece dos residuos de serina e treonina críticos fosfoaceptores, o que mantén o encima inactivo. Cando están presentes o Ca²⁺ e o DAG en suficientes concentracións, estes únense aos dominios C2 e C1, respectivamente, e recrutan a PKC na membrana. Esta interacción coa membrana ten como resultado a liberación do pseudosubstrato do sitio catalítico e a activación do encima. Porén, para que ocorran estas interaccións alostéricas, a PKC debe primeiro ser adecuadamente pregada e na conformación correcta que permita a acción catalítica. Isto depende da fosforilación da rexión catalítica, tal como se discute máis abaixo.

A rexión catalítica ou núcleo quinase da PKC pode realizar diferentes funcións; PKB (tamén chamada Akt) e as PKC quinases conteñen aproximadamente un 40% de semellanza nas secuencias de aminoácidos. Esta similitude increméntase a ~ 70% entre as PKC e incluso máis canto comparamos dentro dunha clase. Por exemplo, as dúas isoformas de PKC atípicas, ζ e ι/λ, son idénticas nun 84% (Selbie et al., 1993). Das aproximadamente 30 estruturas de proteína quinases das que se coñece a estrutura cristalina, todas teñen a mesma organización básica. Teñen unha estrutura bilobada cunha folla β que comprende o lobo N-terminal e unha hélice α que constitúe o lobo C-terminal. Tanto os sitiios de unión para o ATP coma para o substrato están localizados na fenda formada por estes dous lobos. Este é tamén onde se une o dominio pseudosubstrato da rexión regulatoria.

Outra característica da rexión catalítica da PKC que é esencial para a viabilidade da quinase é a súa fosforilación. As PKC convencionais e novas teñen tres sitios de fosforilación denominados: bucle de activación, motivo xiro, e motivo hidrofóbico. As PKC atípicas só son fosforiladas no bucle de activación e no motivo xiro. A fosforilación do motivo hidrofóbico é innecesaria debido á presenza dun residuo de ácido glutámico en lugar de serina, que ten unha carga negativa, polo que actúa de similar maneira que un residuo fosforilado. Estes eventos de fosforilación son esenciais para a actividade do encima, e a proteína quinase 1 dependente de 3-fosfoinosítido (PDK1) é a quinase de augas arriba da ruta responsable de iniciar o proceso por transfosforilación do bucle de activación.^[5]

A secuencia consenso dos encimas proteína quinases C é similar á da proteína quinase A, xa que contén aminoácidos básicos preto da Ser/Thr que é fosforilada. Os seus substratos son, por exemplo, as proteínas MARCKS, a quinase MAP, o inhibidor factor de transcrición IκB, o receptor da vitamina D₃ VDR, a quinase Raf, a calpaína e o receptor do factor de crecemento epidérmico.

Unha vez activados, os encimas proteína quinase C son translocados á membrana plasmática polas proteínas RACK (receptor unido a membranas para proteína quinases C activadas). Os encimas proteína quinase C son coñecidas pola súa activación a longo prazo: Permanecen activadas despois de que o sinal de activación orixinal ou a onda de Ca²⁺ desapareceron. Suponse que conseguen isto por medio da produción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por unha fosfolipase; os ácidos graxos poden tamén exercer unha función na activación a longo prazo.

Asignáronse múltiples funcións ás PKC. As máis frecuentemente citadas son que a PKC está implicada na desensibilización de receptor, eventos de modulación da estrutura da membrana, regulación da transcrición, mediación de respostas inmunes, regulación do crecemento celular, e na aprendizaxe e memoria. Estas funcións realízanse por fosforilación mediada por PKC doutras proteínas. Porén, as proteínas substrato presentes para a fosforilación varían, xa que a expresión das proteínas é diferente entre distintos tipos de células. Así, os efectos da PKC son específicos do tipo de célula:

A proteína quinase C activada polo promotor de tumores forbol éster pode fosforilar potentes activadores da transcrición, e así conduce ao incremento da expresión de oncoxenes, promovendo a progresión do cancro,^[18] ou interfire con outros fenómenos.

Os inhibidores da proteína quinase C (PKCI), como a ruboxistaurina, potencialmente poden ser beneficiosos na nefropatía diabética periférica.^[19]

A cheleritrina é un inhibidor natural selectivo da PKC. Outros PKCI naturais son o miyabenol C, a myricitrina, e o gossypol.

Outros PKCIs : Verbascósido, BIM-1.

O activador da proteína quinase C inxenol mebutato, derivado da planta Euphorbia peplus, é un tratamento que foi aprobado nos Estados Unidos pola FDA opara o tratamento da queratose actínica.^[20][21]

A bryostatina 1 pode actuar como un activador da PKCe e en 2016 foi investigado para a súa posible aplicación na enfermidade de Alzheimer.^[22]

• Serina/treonina proteína quinase
• Transdución de sinais

Commons ten máis contidos multimedia sobre:  Proteína quinase C

• protein kinase c Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Eukaryotic Linear Motif resource: motivo de tipo MOD_LATS_1