Autofagosoma
Un autofagosoma é unha estrutura esférica con dobre membrana. É unha estrutura clave na macroautofaxia, o sistema de degradación intracelular de contidos do propio citoplasma da célula (por exemplo, proteínas intracelulares anormais, orgánulos danados ou en exceso) e tamén microorganismos invasores. Despois da súa formación, os autofagosomas ceden eses compoñentes citoplasmáticos aos lisosomas. A membrana externa dun autofagosoma fusiónase cun lisosoma para formar un autolisososma. As hidrolases do lisososma degradan os contidos cedidos polo autofagosoma e a súa membrana interna.[1]
A formación de autofagosomas está regulada por xenes que están ben conservados nos seres vivos desde os lévedos aos eucariotas superiores. A nomenclatura destes xenes, que variaba nas distintas publicacións, foi simplificada nos últimos anos. As familias de xenes antes chamados APG, AUT, CVT, GSA, PAZ, e PDD agora foron unificadas como familia ATG (AuTophaGy related Genes, xenes relacionados coa autofaxia).[2]
O tamaño dos autofagosomas varía entre mamíferos e lévedos. Os de lévedos son duns 500 a 900 nm, mentres que os de mamíferos son moito maiores, de 0,5 a 1,5 um. Nalgunhas células como as células nai embrionarias, os fibroblastos embrionais e os hepatocitos, os autofagosomas son visibles con microsocopio óptico e teñen o aspecto de estruturas con forma de anel.[1]
Formación dos autofagosomas
[editar | editar a fonte]Aínda non se comprende completamente como se forman as membranas dos autofagosomas. Propúxose que se formaban no retículo endoplasmático ou nas mitocondrias.[3] O paso inicial para a formación dun autofagosoma en células de mamíferos consiste na elongación de peqeunas estruturas de membrana, chamadas membranas iniciais ou fagóforos.
A formación de autofagosomas está controlada polos xenes Atg por medio da formación dos complexos Atg12-Atg5 e LC3. O conxugado de Atg12-Atg5 tamén interacciona con Atg16 para formar complexos maiores. A modificación de Atg5 por Atg12 é esencial para a elongación da membrana inicial.[4]
Despois da formación dunha estrutura esférica, o complexo de Atg12-Atg5:Atg16L1 disóciase do autofagosoma. Despois LC3 é clivado pola protease Atg4 para xerar o LC3 citosólico. A clivaxe de LC3 é necesaria para a fusión terminal dun autofagosoma coa súa membrana diana. LC3 utilízase comunmente como marcador de autofagosomas en inmunocitoquímica, porque é unha parte esencial da vesícula e permanece asociado ata o último momento antes da súa fusión. Ao principio, os autofagosomas fusiónanse con endosomas ou vesículas derivadas de endosomas. Estas estruturas son despois chamadas anfisomas ou vacúolos autofáxicos intermedios.[5] Non obstante, estas estruturas conteñen marcadores endocíticos e mesmo pequenas proteínas lisosómicas como a catepsina D.
O proceso é similar en lévedos, aínda que varía o nome dos xenes. Por exemplo, o LC3 de mamíferos é o Atg8 de lévedos e os autofagosomas xéranse a partir da estrutura preautofagosómica (PAS) que é distinta das estruturas precursoras observadas en células de mamíferos. A estrutura preautofagosómica de lévedos descríbese como un complexo localizado preto do vacúolo. Porén, a importancia desta localización non se coñece. Os autofagosomas de lévedos maduros fusiónanse directamente con vacúolos ou lisosomas e non forman anfisomas como en mamíferos.[6]
Na maduración de autofagosomas en lévedos interveñen tamén outras moléculas como Atg1, Atg13 e Atg17. Atg1 é unha quinase que está regulada á alza cando se induce a autofaxia. Atg13 regula a Atg1 e xuntos forman un complexo chamado Atg13:Atg1, que recibe sinais do sensor de nutrientes Tor. Atg1 é tamén importante nos últimos estadios da formación de autofagosomas.[6]
Función nas neuronas
[editar | editar a fonte]Nas neuronas, os autofagosomas xéranse nos extremos das neuritas e maduran (acidifícanse) a medida que viaxan cara ao corpo celular ao longo do axón.[7] Estre transporte axonal é alterado se diminúen os niveis de huntingtina ou a proteína coa que interacciona, HAP1, que se colocalizan cos autofagosomas nas neuronas.[8]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ 1,0 1,1 Mizushima, N.; Ohsumi Y.; Yoshomori T. (2002). "Autophagosome Formation in Mammalian Cells". Cell structure and Function 27 (6): 421–429. PMID 12576635. doi:10.1247/csf.27.421.
- ↑ Klionsky, D.J.; Cregg J.M.; Dunn W.A.Jr; Emr S.D.; Sakai Y.; Sandoval I.V.; Sibirny A.; Subramani S.; Thumm M.; Veenhuis M.; Ohsumi Y. (2003). "A Unified Nomenclature for Yeast Autophagy-Related Genes". Developmental Cell 5 (4): 539–545. doi:10.1016/s1534-5807(03)00296-x.
- ↑ Tooze, S.A.; Yoshimori T. (2010). "The Origin of the Autophagosomal membrane". Nat Cell Viol. 12 (9): 831–835. doi:10.1038/ncb0910-831.
- ↑ Cell Signaling Technology. "Autophagy Signaling". Consultado o 2007.
- ↑ Liou, W.; Geuze H.J.; Geelen M.J.H.; Slot J.W. (1997). "The Autophagic and Endocytic Pathways Converge at the Nascent Autoplasmatic Vacuoles". J Cell Biol 136 (1): 61–70. doi:10.1083/jcb.136.1.61.
- ↑ 6,0 6,1 Reggiori, F.; Klionsky D.J. (2013). "Autophagic process in Yeast: Mechanisms, Machinery and Regulation". Genetics 194 (2): 341–361. doi:10.1534/genetics.112.149013.
- ↑ Maday, S; Wallace, K. E.; Holzbaur, E. L. (2012). "Autophagosomes initiate distally and mature during transport toward the cell soma in primary neurons". The Journal of Cell Biology 196 (4): 407–17. doi:10.1083/jcb.201106120. PMC 3283992. PMID 22331844.
- ↑ Wong, Y. C.; Holzbaur, E. L. (2014). "The regulation of autophagosome dynamics by huntingtin and HAP1 is disrupted by expression of mutant huntingtin, leading to defective cargo degradation". Journal of Neuroscience 34 (4): 1293–305. doi:10.1523/JNEUROSCI.1870-13.2014. PMC 3898289. PMID 24453320.
