Protéine G

Les protéines G ont été découvertes par hasard, lors d'études visant à mieux comprendre l'induction de la synthèse du glucose dans le foie en relation avec l'adrénaline et le glucagon, ce qui a conduit à découvrir l'AMP cyclique, puis les protéines G (et ensuite les récepteurs bêta-adrénergiques, puis la famille des récepteurs couplés aux protéines G)^[1]. Cette famille de protéine est caractérisée par des protéines à sept domaines transmembranaires (récepteurs serpentins)^[1].

En 2008, on connaissait déjà plus de 800 protéines G différentes chez l'Homme (correspondant à 2 à 3 % de tous les gènes humains). La majeure partie des récepteurs liés aux protéines G se lient à des ligands non endocriniens (contribuant aux réactions à la lumière, aux odeurs et goût) et plusieurs jouent un rôle important dans le développement de l'embryon et de l'individu (détermination et prolifération cellulaires, polarisation de la cellule, etc.)^[1].

Ces récepteurs font aujourd'hui l'objet de nombreuses études et tests en tant que cibles de médicaments. (50 % des nouveaux médicaments les concernaient en 2008)^[1].

Plusieurs hormones ont été découvertes à partir de leur récepteur (on parle alors d'endocrinologie reverse^[1])

Les protéines G appartiennent au vaste groupe des GTPases. La « protéine G » désigne généralement les protéines hétérotrimériques G liées à la membrane, elle est parfois désignée comme la grande protéine G. Ces protéines sont activées par les récepteurs couplés aux protéines G et sont constituées de sous-unités alpha (α), beta (β) et gamma (γ). Il y a aussi des petites protéines G ou petites GTPases comme les Ras qui sont des monomères non liés à la membrane, mais qui lient aussi la GTP et la GDP et sont impliquées dans la transduction de signaux.

Les protéines G sont peut-être les molécules de transduction de signaux les plus importantes dans les cellules. Une perturbation de leur fonctionnement est suspecté de causer des maladies comme le diabète, l'alcoolisme, et certaines formes de cancer de l'hypophyse, parmi d'autres. Une compréhension fondamentale de leur fonction, chaînes de réaction de signalisation et leur interaction avec d'autres protéines pourrait conduire à de nouveaux traitements et approches préventives.

Les protéines G couplées à un récepteur sont liées à la surface interne de la membrane cellulaire. Elles sont constituées des sous-unités G_α et G_βγ qui sont étroitement liées entre elles. Quand un ligand active le récepteur couplé aux protéines G (RCPG), la protéine G se lie au récepteur, libère sa liaison GDP de la sous unité G_α, et lie une molécule de GTP à la place. Cet échange déclenche la dissociation de la sous-unité G_α, du dimère G_βγ, et du récepteur. G_α-GTP et G_βγ, peuvent chacun déclencher des différentes 'signalisations en cascade' (ou 'système second messager') et des protéines effectrices, tandis que le récepteur est de nouveau capable d'activer une nouvelle protéine G. Par son activité enzymatique inhérente, la sous-unité G_α va finir par hydrolyser la GTP en GDP, permettant de se ré-associer avec G_βγ pour redémarrer un nouveau cycle.

Un exemple bien caractérisé d'une signalisation en cascade déclenchée par une protéine G est la chaîne de réaction de l'AMPc. L'enzyme adénylate cyclase est activé par le G_αs-GTP (s comme stimulation) et synthétise le messager secondaire adénosine monophosphate cyclique (AMPc) depuis l'ATP. Le messager secondaire alors interagit avec d'autres protéines en aval pour induire un changement de comportement cellulaire.

Les sous-unités G_α possèdent deux domaines, le domaine GTPase, et le domaine hélice alpha. Il existe au moins 20 différentes sous-unités alpha, qui peuvent se classer parmi les principales familles de protéines suivantes :

• G_αs ou simplement G_s (stimulateur) - active l'adénylate cyclase afin d'augmenter la synthèse de l'AMPc.
• G_αi ou simplement G_i (inhibiteur) - inhibe l'adénylate cyclase.
• G_olf (olfacteur) - associé aux récepteurs olfactifs.
• G_t (transducine) - transducte les signaux visuels dans la rétine en conjonction avec la rhodopsine.
• G_q - stimule la phospholipase C.
• La famille G_12/13 - importante pour réguler le cytosquelette, les jonctions cellulaires, et les autres processus liés au mouvement.

Les sous-unités β et γ sont solidement liées l'une à l'autre, on parle alors de complexe beta-gamma. Le complexe G_βγ est libéré de la sous-unité G_α après un échange GDP-GTP. Le complexe G_βγ libre peut agir comme une molécule signal elle-même, en activant d'autres messagers secondaires ou en commandant directement des canaux ioniques. Par exemple, le complexe G_βγ, quand il est lié à un récepteur histaminique, peut activer la phospholipase A₂. Les complexes G_βγ liés à des récepteurs muscariniques - acétylcholine, d'un autre côté, ouvrent directement les canaux GIRK (canaux à courant potassique rectifiant activé par les protéines G).

• Famille Ras
• Famille Rho/Rac/cdc42
• Famille Rab
• Famille Arf/Sar1
• Famille Ran

• Kandel, Eric, James Schwartz, and Thomas Jessel. 2000. Principles of Neural Science. 4^ème ed. McGraw-Hill, New York.
• Lodish et al. 2000. Molecular Cell Biology 4^ème ed. W.H. Freeman and Company, New York.
• Voet, Donald et Judith G. Voet. 1995. Biochemistry 2^ème ed. John Wilely & Sons, New York.

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