Antiangiogenese

Eine Therapie durch Antiangiogenese ist bei unterschiedlichen Krankheitsbildern möglich.

Überschreiten bösartige solide Tumoren eine Größe von wenigen Millimeter, so können die Krebsgeschwülste aus dem umliegenden Gewebe nicht mehr genug Sauerstoff und Nährstoffe aufnehmen: Sie brauchen eigene Blutgefäße, um weiter zu wachsen und Metastasen bilden zu können. Die Angiogenese wird – in gesundem Gewebe und in Tumoren – von biologischen Wachstums- und Steuerungsfaktoren, z. B. VEGF (vascular endothelial growth factor), reguliert. Unterbleibt die Neubildung von Blutgefäßen bei Tumoren, so ist der Zustand der Tumor Dormancy erreicht.^[1] Da es sich um eine zielgenaue Hemmung der Angiogenese handelt, spricht man von zielgerichteter Therapie (targeted therapy).

In einer Studie wurde Bevacizumab zur Behandlung von Gefäßmalformationen der Leber bei Patienten mit HHT (Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie, Morbus Osler) eingesetzt.^[2] Die Behandlung arteriovenöser Gefäßmalformationen des Gehirns mit Bevacizumab wird nach vielversprechenden Experimenten im Mausmodell in Aussicht gestellt.^[3]

Auch bei der feuchten Makuladegeneration, deren Pathomechanismus ebenfalls von der Angiogenese abhängt, werden Hemmer der Angiogenese (u. a. Ranibizumab, Bevacizumab) als Medikament eingesetzt.

Der US-amerikanische Krebsforscher Judah Folkman entwickelte schon in den 1970er Jahren die Modellvorstellung, dass man durch eine Blockade dieser Angiogenese auch das Krebswachstum hemmen könnte. Daraus entwickelte sich die Vorstellung Tumoren regelrecht auszuhungern und vom Körper des Patienten „abzunabeln“ – die Antiangiogenese.

Vom Modell zur Therapie war der Weg jedoch weit: Viele Schritte in der Gefäßbildung sind noch nicht identifiziert. Bekannt sind inzwischen mehrere natürliche Steuerungsfaktoren, die das „stop-and-go“ beim Aderwachstum regeln, wie der Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Auch einige künstliche Substanzen greifen in die Angiogenese ein. Sie sind schwer zu identifizieren, herzustellen beziehungsweise gentechnisch nachzubauen und zu reinigen. Der erste gentechnisch hergestellte Angiogenese-Hemmer, der für die medizinische Anwendung zugelassen wurde, war der VEGF-Antikörper Bevacizumab.

Der humanisierte monoklonale Antikörper Bevacizumab hemmt die Angiogenese von Tumoren, indem er den vom Tumor freigesetzten Gefäßwachstumsfaktor VEGF bindet und neutralisiert. Für diese gezielte VEGF-Hemmung wird ein dreifacher Wirkmechanismus postuliert:^[4][5][6]

• neu entstandene, unreife Blutgefäße bilden sich zurück
• die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden
• die Durchlässigkeit bereits ausgereifter Blutgefäße wird normalisiert, wodurch die in Kombination mit Bevacizumab eingesetzten Chemotherapeutika besser den Tumor erreichen und somit gezielter wirken

Bevacizumab ist unter dem Handelsnamen Avastin (Roche Pharma AG) als Medikament zur Therapie folgender Krebserkrankungen zugelassen: Darmkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Nierenzellkrebs und Eierstockkrebs.^[7] Die Wirksamkeit von Bevacizumab bei anderen Tumoren (z. B. Glioblastom) wird untersucht.

Aflibercept (Handelsname Eylea^®; Hersteller Bayer HealthCare resp. Zaltrap^®; Hersteller Sanofi) ist ein neuer rekombinanter Wachstumsfaktor-Inhibitor zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) resp. des metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC).^[8][9][10] Auch wenn das Medikament der neue Hoffnungsträger des Pharmakonzerns war, zeigen neue Nutzenbewertungen nun, dass Aflibercept keinen Zusatznutzen für die Behandlung des Makulaödems bringt.^[11][12]

Seit 2011 müssen sich neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen aufgrund § 35a SGB V (AMNOG) einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterziehen, wenn der pharmazeutische Hersteller einen Verkaufspreis erzielen möchte, der zu höheren Jahrestherapiekosten als die Vergleichstherapie führt oder über einem möglichen Festbetrag liegt. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Dies galt auch für Aflibercept. Im regulären Verfahrensablauf hat zunächst das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) eine Bewertung abgegeben: Keine Belege für Zusatznutzen. Hersteller-Dossier enthält keine verwertbaren Daten für Vergleich mit Ranibizumab.^[13]

1. ↑ N. Almog: Molecular mechanisms underlying tumor dormancy. In: Cancer Lett 294, 2010, S. 139–146. PMID 20363069
2. ↑ Bevacizumab in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia and Severe Hepatic Vascular Malformations and High Cardiac Output. (Frei verfügbarer Artikel) 7. März 2012.
3. ↑ Bevacizumab Attenuates VEGF-Induced Angiogenesis and Vascular Malformations in the Adult Mouse Brain, Stroke Journal, 8. Mai 2012.
4. ↑ C. G. Willet u. a.: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. In: Nature medicine. Band 10, Nummer 2, Februar 2004, S. 145–147, doi:10.1038/nm988, PMID 14745444, PMC 2693485 (freier Volltext).
5. ↑ M. R. Mancuso u. a.: Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. In: The Journal of clinical investigation. Band 116, Nummer 10, Oktober 2006, S. 2610–2621, doi:10.1172/JCI24612, PMID 17016557, PMC 1578604 (freier Volltext).
6. ↑ Jain u. a.: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. In: Science 307, 2005, S. 58–62. PMID 15637262
7. ↑ Neue Perspektiven beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom: Zulassung für Bevacizumab, 19. Januar 2012@1@2Vorlage:Toter Link/www.roche.de (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im Oktober 2022. Suche in Webarchiven)   Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis..
8. ↑ Neue Arzneimittel Eylea^® (Aflibercept) (PDF; 132 kB) Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 28. Februar 2013.
9. ↑ Neu auf dem Markt: Aflibercept bei Makuladegeneration DAZ vom 16. Januar 2013, abgerufen am 1. März 2013.
10. ↑ Neue Arzneimittel Zaltrap^® (Aflibercept) (PDF; 852 kB) Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 22. Mai 2013.
11. ↑ Aflibercept - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (PDF)
12. ↑ Aflibercept bei Makulaödem: Zusatznutzen nicht belegt (Memento vom 6. Januar 2014 im Internet Archive), abgerufen am 13. April 2024.
13. ↑ Keine Belege für Zusatznutzen. (Memento vom 6. Dezember 2014 im Internet Archive) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Pressemitteilung, 15. März 2013, abgerufen am 13. April 2024.