USP30
La ubiquitina carboxil-terminal hidrolasa 30 (USP30[1]), també coneguda com a ubiquitina tioesterasa, és un enzim desubiquitinitzant. És la responsable de catalitzar la hidròlisi de l'enllaç peptídic entre ubiquitina i proteïna. La USP30 és un enzim del grup de les hidrolases i forma part de la família proteica de les peptidases específiques d'ubiquitina, "Ubiquitin Specific Peptidase" (USP).
 Ubiquitina carboxil-terminal hidrolasa 30 | |
| Substància | gen  |
|---|---|
| Nombre EC | 3.4.19.12 |
| Locus | Cr. 12q24.11 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/getmap.cgi?chromosome=12q24.11q4 q4109460893- 109525831 109490374- 109525831] |
| Identificadors | |
| Símbol | USP30 |
| HUGO | 20065 |
| Entrez | 84749 |
| OMIM | 612492 |
| Q70CQ3 | |
La USP30 es localitza a la membrana externa del mitocondris i actua com a inhibidora de la mitofàgia, revertint l'acció de la proteïna Parkina.[2]
Gen
modificaL'ubiquitina carboxil-terminal hidrolasa 30 és un gen de codificació proteica localitzat en el cromosoma 12, més específicament a la regió 12q24.11.[3][4][5] El gen de la USP30 conté una seqüència diana mitocondrial.[6]
Estructura
modificaL'enzim USP30 està format per 517 aminoàcids. De la mateixa manera que tots els enzims de la mateixa familia, conté el domini USP. Està inclòs dins de la familia de peptidases C19. El seu pes molecular és de 5850 Da.[7] La USP30 humana té una regió hidrofòbica en el seu extrem N (residus 36-56), seguit d'un domini catalític propi dels DUB (enzims desubiquitinitzants) als residus residus 69-499.[8] El seu centre actiu està format per una histidina a la posició 286 i una cisteïna a la posició 16.[9]
Localització cel·lular i subcel·lular
modificaCèl·lules que presenten la USP30
modificaLa USP30 és un enzim que es localitza als mitocondris i, per tant, és exclusiva de les cèl·lules eucariotes.
La USP30 intervé només en la mitofàgia animal.[8] Per tant, aquesta proteïna es troba només en cèl·lules eucariotes animals, encara que no totes les espècies animals la presenten.[10] La presenten la majoria dels mamífers, i és especialment comuna en l'ordre dels primats, que inclou l'espècie humana.
En els éssers humans, el gen USP30 s'expressa en totes les cèl·lules de l'organisme.[11] Per tant, la proteïna la podem trobar als mitocondris de totes les cèl·lules del nostre cos. És la proteïna encarregada de la regulació de la mitofàgia animal i, per tant, garanteix el funcionament normal dels mitocondris i, en conseqüència, de la cèl·lula.
Localització subcel·lular
modificaLa USP30 és una proteïna integral que es localitza a la membrana externa dels mitocondris. La proteïna travessa un sol cop la bicapa lipídica, però la major part d'aquesta es troba al citosol. El 6,8% de la proteïna es troba a l'espai intermembranós del mitocondri; el 4,1% correspon a la regió transmebrana; i el 89,1% es troba al citosol, perquè la USP30 intervé en processos citosòlics, com la mitofàgia i la fusió de mitocondris.
| Regió cel·lular on es troben | Posició dels aminoàcids | Longitud | Pes molecular (kDa) |
|---|---|---|---|
| Espai intermembrana | 1 - 35 | 35 | 3,85 |
| Membrana externa mitocondrial | 36 - 56 | 21 | 2,31 |
| Citosol | 57 - 517 | 461 | 50,71 |
| TOTAL | 1 - 517 | 517 | 56,87 |
En la regió transmembrana, la USP30 presenta 21 aminoàcids hidrofòbics que conformen diverses hèlixs α. Aquestes hèlixs alfa li donen estabilitat al segment hidrofòbic de la cadena polipeptídica.
Funció
modificaFuncions principals
modificaLa USP30 és un enzim que desfà l'enllaç de la ubiquitina amb una altra proteïna, mitjançant la hidròlisi d'aquesta unió. La USP30 és l'única deubiquitilasa del mitocondri.[12] Cal remarcar que desenllaça unions ubiquitina-proteïna prèviament catalitzades per la proteïna Parkina, un component del complex E2 ubiquitina ligasa.[8][13] Principalment, la USP30 s'oposa a la ubiquitinació de la proteïna TOM20 mediada per Parkina. Per tant, la USP30 té un paper antagònic a Parkina, per tal de regular la mitofàgia. Això es deu al fet que cal que existeixi un equilibri en el procés de la mitofàgia; una evidència d'això és que la depleció de la USP30 indueix la mort cel·lular induïda per la despolarització en cèl·lules que sobreexpressen Parkin.[12]
En models de ratolí també s’ha demostrat que la USP30 actua com un negative regulator de MFN1 i MFN2, dues proteïnes imprescindibles per a la fusió mitocondrial.[14]
La USP30 també regula l'apoptosi depenent de BAX/BAK, i la seva depleció sensibilitza a la mimètica de la BH3. Les proteïnes de la família BCL-2 amb el domini BH3 indueixen l'apoptosi. El concepte de “mimètics de BH3” fa referència a la capacitat de petites molècules a induir la mort cel·lular com ho fan les proteïnes amb el domini BH3. La depleció de la USP30 sensibilitza les cèl·lules a la mimètica BH3. Per tant, la depleció de la USP30 promou l'apoptosi depenent de BAX/BAK.[15]
Mecanisme catalític
modificaLa USP30 sol hidrolitzar cadenes poliubiquinades enllaçades a la ‘Lys-6’ i a la ‘Lys-11’, dos tipus d'unions que participen en la senyalització de la mitofàgia.[16] No obstant, USP30 no és capaç d'hidrolitzar cadenes d'ubiquitina fosforilada en la ‘Ser 65’.[17] El mecanisme catalític de la USP30 consisteix en una hidròlisi d'enllaços éster, tioèster, amida, peptídic i isopeptídic formats per la glicina del terminal C de la ubiqüitina. Aquesta hidròlisi està mediada per grups tiol.[6]
Malalties associades
modificaEs tracta d'una proteïna associada a la malaltia del Parkinson; un procés defectuós de la mitofàgia està relacionat a aquesta malaltia neurodegenerativa.
Bases de la malaltia del Parkinson
modificaLa malaltia del Parkinson es caracteritza per la presència d'agregacions de proteïnes (majoritàriament α-sinucleïna) a les neurones dopaminèrgiques de la substància negra del cervell. Aquestes acumulacions reben el nom de cossos de Lewis. La disfunció mitocondrial ha estat associada amb la malaltia del Parkinson.[18] Això és degut al fet que l'agregació d'aquesta proteïna acaba danyant els mitocondris i provocant estrès oxidatiu.[19][20][21]
Els mitocondris afectats han de ser degradats. Els gens de les proteïnes Parkina i PINK1, entre d'altres, estan involucrats en l'eliminació de mitocondris no funcionals a través de la mitofàgia, i estan associats a la malaltia del Parkinson.[22][23]
Paper de la USP30 a la malaltia del Parkinson
modificaEn el procés de la mitofàgia, la USP30 contraresta l'acció de la proteïna Parkin (ubiquitin ligase parkin en anglès) i la proteïna quinasa PINK1. Aquestes dues proteïnes associades a la malaltia del Parkinson estan codificades per dos gens PARK2 i PARK6 respectivament. La primera, té com a funció de marcar amb ubiquitina els mitocondris danyats perquè siguin degradats.[13]
Una sobreexpressió de la USP30, elimina la ubiquitina amb la qual la proteïna Parkin marca els mitocondris danyats i bloqueja la seva capacitat per induir la mitofàgia.També inhibeix el lliurament mitocondrial als lisosomes. Com a resultat s'afavoreix la neurodegeneració. La inhibió de la USP30 suposa una potencial solució per trobar una cura a la malaltia del Parkinson.[24][25]
Vegeu també
modificaReferències
modifica- ↑ «Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30» (en anglès). UniProt. [Consulta: 12 octubre 2017].
- ↑ «Q70CQ3 (UBP30_HUMAN)» (en anglés). Uniprot. [Consulta: 15 octubre 2017].
- ↑ «USP30 ubiquitin specific peptidase 30 [ Homo sapiens (human) ]» (en anglès). NCBI. [Consulta: 20 octubre 2017].
- ↑ «Genome Data Viewer Chr. 12» (en anglès). NCBI. [Consulta: 22 octubre 2017].
- ↑ «Redirecting». [Consulta: 25 octubre 2017].
- ↑ 6,0 6,1 Quesada, Vı́ctor; Dı́az-Perales, Araceli; Gutiérrez-Fernández, Ana; Garabaya, Cecilia; Cal, Santiago «Cloning and enzymatic analysis of 22 novel human ubiquitin-specific proteases». Biochemical and Biophysical Research Communications, 314, 1, 30-01-2004, pàg. 54–62. DOI: 10.1016/j.bbrc.2003.12.050.
- ↑ «USP30 Gene» (en anglès). Gene Cards. [Consulta: 22 octubre 2017].
- ↑ 8,0 8,1 8,2 Nakamura, Nobuhiro; Hirose, Shigehisa «Regulation of Mitochondrial Morphology by USP30, a Deubiquitinating Enzyme Present in the Mitochondrial Outer Membrane» (en anglès). Molecular Biology of the Cell, 19, 5, 01-05-2008, pàg. 1903–1911. DOI: 10.1091/mbc.E07-11-1103. ISSN: 1059-1524. PMID: 18287522.
- ↑ «Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 - Q70CQ3 (UBP30_HUMAN)» (en anglès). PDP- Protein Data Bank. Arxivat de l'original el 2017-10-23. [Consulta: 18 octubre 2017].
- ↑ EMBL-EBI. «TreeFam: Family: USP30 (TF105781)». [Consulta: 22 octubre 2017].
- ↑ «Tissue expression of USP30 - Summary - The Human Protein Atlas». [Consulta: 22 octubre 2017].
- ↑ 12,0 12,1 Liang, Jin-Rui; Martinez, Aitor; Lane, Jon D.; Mayor, Ugo; Clague, Michael J. «USP30 deubiquitylates mitochondrial Parkin substrates and restricts apoptotic cell death» (en anglès). EMBO reports, 16, 5, 01-05-2015, pàg. 618–627. DOI: 10.15252/embr.201439820. ISSN: 1469-221X. PMID: 25739811.
- ↑ 13,0 13,1 Bingol, Baris; Tea, Joy S.; Phu, Lilian; Reichelt, Mike; Bakalarski, Corey E. «The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy» (en anglès). Nature, 510, 7505, 19-06-2014, pàg. 370–375. DOI: 10.1038/nature13418. ISSN: 0028-0836.
- ↑ Yue, Wen; Chen, Ziheng; Liu, Haiyang; Yan, Chen; Chen, Ming «A small natural molecule promotes mitochondrial fusion through inhibition of the deubiquitinase USP30» (en anglès). Cell Research, 24, 4, 4-2014, pàg. 482–496. DOI: 10.1038/cr.2014.20. ISSN: 1001-0602.
- ↑ Martinou, Jean-Claude; Youle, Richard J. «Mitochondria in Apoptosis: Bcl-2 Family Members and Mitochondrial Dynamics» (en anglès). Developmental Cell, 21, 1, 19-07-2011, pàg. 92–101. DOI: 10.1016/j.devcel.2011.06.017. ISSN: 1534-5807. PMID: 21763611.
- ↑ Cunningham, Christian N.; Baughman, Joshua M.; Phu, Lilian; Tea, Joy S.; Yu, Christine «USP30 and parkin homeostatically regulate atypical ubiquitin chains on mitochondria» (en anglès). Nature Cell Biology, 17, 2, 2-2015, pàg. 160–169. DOI: 10.1038/ncb3097. ISSN: 1465-7392.
- ↑ Wauer, Tobias; Swatek, Kirby N.; Wagstaff, Jane L.; Gladkova, Christina; Pruneda, Jonathan N. «Ubiquitin Ser65 phosphorylation affects ubiquitin structure, chain assembly and hydrolysis» (en anglès). The EMBO Journal, 34, 3, 03-02-2015, pàg. 307–325. DOI: 10.15252/embj.201489847. ISSN: 0261-4189. PMID: 25527291.
- ↑ Liang, Jin-Rui; Martinez, Aitor; Lane, Jon D; Mayor, Ugo; Clague, Michael J «USP30 deubiquitylates mitochondrial Parkin substrates and restricts apoptotic cell death» (en anglès). EMBO reports, 16, 5, 01-05-2015, pàg. 618–627. DOI: 10.15252/embr.201439820. ISSN: 1469-3178.
- ↑ Maguire-Zeiss, Kathleen A.; Short, Douglas W.; Federoff, Howard J. «Synuclein, dopamine and oxidative stress: co-conspirators in Parkinson's disease?». Molecular Brain Research, 134, 1, 24-03-2005, pàg. 18–23. DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.09.014.
- ↑ Esteves, A. Raquel; Arduíno, Daniela M.; Swerdlow, Russell H.; Oliveira, Catarina R.; Cardoso, Sandra M. «Oxidative Stress Involvement in α-Synuclein Oligomerization in Parkinson's Disease Cybrids». Antioxidants & Redox Signaling, 11, 3, 21-08-2008, pàg. 439–448. DOI: 10.1089/ars.2008.2247. ISSN: 1523-0864.
- ↑ Vera, Dias,; Eunsung, Junn,; Maral, Mouradian, M. «The Role of Oxidative Stress in Parkinson's Disease» (en anglès). Journal of Parkinson's Disease, 3, 4, 01-01-2013. DOI: 10.3233/JPD-130230. ISSN: 1877-7171.
- ↑ Karbowski, Mariusz; Youle, Richard J «Regulating mitochondrial outer membrane proteins by ubiquitination and proteasomal degradation». Current Opinion in Cell Biology, 23, 4, 01-08-2011, pàg. 476–482. DOI: 10.1016/j.ceb.2011.05.007.
- ↑ Gao, Fei; Yang, Jia; Wang, Dongdong; Li, Chao; Fu, Yi «Mitophagy in Parkinson’s Disease: Pathogenic and Therapeutic Implications» (en anglès). Frontiers in Neurology, 8, 2017. DOI: 10.3389/fneur.2017.00527. ISSN: 1664-2295.
- ↑ Liang, Jin-Rui; Martinez, Aitor; Lane, Jon D; Mayor, Ugo; Clague, Michael J «USP30 deubiquitylates mitochondrial Parkin substrates and restricts apoptotic cell death». EMBO Reports, 16, 5, 5-2015, pàg. 618–627. DOI: 10.15252/embr.201439820. ISSN: 1469-221X. PMC: PMC4428036. PMID: 25739811.
- ↑ Thobois, S. «USP30: a new promising target for Parkinson's disease?». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 30, 3, 3-2015, pàg. 340. DOI: 10.1002/mds.26185. ISSN: 1531-8257. PMID: 25702807.