Mitogen

Mitogen je peptid ili mali protein koji inducira ćeliju da započne ćelijsku diobu: mitozu. Mitogeneza je indukcija (pokretanje) mitoze, tipski putem mitogena. Mehanizam djelovanja mitogena je da pokrene puteve transdukcije signala koji uključuju mitogen-aktiviranu protein kinazu (MAPK), što dovodi do mitoze.

Dijagram puta mitogen-aktivirane protein-kinaze

Ćelijski ciklus

Mitogeni djeluju prvenstveno tako što utiču na skup proteina koji su uključeni u ograničavanje progresije kroz ćelijski ciklus. G1-kontrolnu tačku najdirektnije kontroliraju mitogeni: za nastavak ćelijskog ciklusa nisu potrebni mitogeni. Tačka u kojoj mitogeni više nisu potrebni za napredovanje ćelijskog ciklusa naziva se "restrikcijska tačka" i ovisi o ciklinima koje treba proći.^[1] Jedan od najvažnijih od njih je TP53, gen koji proizvodi proteine porodice poznate kao p53. Ona, u kombinaciji sa Ras-ovim putem, smanjuje razinu ciklin D1, ciklin zavisnu kinazu, ako nije stimulirana mitogenom. U prisustvu mitogena može se proizvesti dovoljno ciklina D1. Ovaj proces kaskadno napreduje, proizvodeći druge cikline koji stimuliraju ćeliju dovoljno da omoguće diobu stanice. Dok životinje proizvode unutrašnje signale koji mogu pokrenuti ćelijski ciklus, vanjski mitogeni mogu uzrokovati njegov napredak bez ovih signala.^[2]

Endogeni mitogeni

Mitogeni mogu biti ili endogeni ili egzogeni faktori. Endogeni mitogeni funkcioniraju kako bi kontrolirali diobu ćelija je normalan i neophodan dio životnog ciklusa višećelijskih organizama. Naprimjer, kod zebrica, endogeni mitogen Nrg1 proizvodi se kao odgovor na indikacije oštećenja srca. Kada je eksprimiran, uzrokuje da vanjski slojevi srca reagiraju povećanjem stope podjele i stvaranjem novih slojeva ćelija srčanog mišića, koji zamjenjuju oštećene. Međutim, ovaj put potencijalno može biti štetan: ekspresija Nrg1 u odsustvu oštećenja srca uzrokuje nekontrolirani rast srčanih ćelija, stvarajući uvećano srce.^[3] Neki faktor rasta, kao što je faktor rasta vaskularnog endotela, također su sposobni da djeluju direktno kao mitogeni, uzrokujući rast direktnim indukcijom ćelijske replikacije. To ne vrijedi za sve faktore rasta, jer se čini da umjesto toga neki uzrokuju mitogene učinke, poput rasta, posredno izazivajući oslobađanje drugih mitogena, o čemu svjedoči njihov nedostatak mitogene aktivnosti in vitro, koji ima VEGF.^[4] Ostali dobropoznati mitogeni faktori rasta uključuju trombocitni (PDGF) i epidermni faktor rasta (EGF).^[5]

Veza sa rakom

Mitogeni su važni u istraživanju kancera, zbog njihovog efekta na ćelijski ciklus. Rak je dijelom definiran nedostatkom ili neuspjehom kontrole u ćelijskom ciklusu. Ovo je obično kombinacija dvije abnormalnosti: prvo, ćelije raka gube ovisnost o mitogenima. Drugo, ćelije raka otporne su na anti-mitogene.

Nezavisnost od mitogena

Umjesto da trebaju endogene ili vanjske mitogene za nastavak ćelijskog ciklusa, ćelije raka mogu rasti, preživjeti i replicirati se bez mitogena. Ćelije raka mogu izgubiti ovisnost o vanjskim mitogenima različitim putevima. Prvo, ćelije raka mogu proizvesti vlastite mitogene, što se naziva autokrina stimulacija.^[5] To može dovesti do smrtonosne pozitivne povratne petlje – tumorske ćelije proizvode vlastite mitogene, koji stimuliraju više tumorskih ćelija da se repliciraju, koje onda mogu proizvesti još više mitogena. Naprimjer, ako jedan od najranijih onkogena koji treba identificirati, stvara se p28sis iz virusa majmunskog sarkoma, koji uzrokuje tumorigenezu kod životinje domaćina. Otkriveno je da p28sis ima gotovo identičnu sekvencu aminokiselina kao faktor rasta iz ljudskih trombocita (PDGF).^[6] Dakle, tumori formirani od virusa sarkoma majmuna više ne ovise o fluktuacijama PDGF-a koje kontroliraju ćelijski rast; umjesto toga, mogu proizvesti vlastite mitogene u obliku p28sis. Uz dovoljno aktivnosti p28sis, ćelije se mogu razmnožavati bez ograničenja, što rezultira rakom.

Drugo, ćelije raka mogu imati mutirane receptore za mitogene na površini ćelije. Domen protein-kinaze, koji se nalazi na mitogenim receptorima često se hiperaktivira u ćelijama raka, ostajući uključen čak i u odsustvu vanjskih mitogena. Pored toga, neki karcinomi su povezani sa prekomernom proizvodnjom mitogenih receptora na površini ćelije. Ovom mutacijom ćelije se stimuliraju na podjelu abnormalno niskim nivoom mitogena. Jedan takav primjer je HER2, receptorska tirozin-kinaza koja odgovara na mitogen EGF. Prekomjerna ekspresija HER2 uobičajena je u 15-30% karcinoma dojke,^[7] omogućujući ćelijskom ciklusu da napreduje čak i uz izuzetno niske koncentracije EGF -a. Prekomjerna ekspresija aktivnosti kinaze u tim ćelijama pomaže u njihovoj proliferaciji. Oni su poznati kao hormonski ovisni karcinomi dojke, jer je aktivacija kinaze kod ovih karcinoma povezana s izloženošću faktorima rasta i estradiolu.^[8]

Treće, nizvodni efektori mitogene signalizacije često su mutirani u ćelijama raka. Važan mitogeni signalni put kod ljudi je Ras-Raf-MAPK put. Mitogena signalizacija normalno aktivira Ras, GTPazu, koja zatim aktivira ostatak MAPK puta, na kraju eksprimirajući proteine koji stimulirtaju progresiju ćelijskog ciklusa. Vjerovatno je da većina, ako ne i svi karcinomi imaju neku mutaciju na putu Ras-Raf-MAPK, najčešće u Ras.^[5] Ove mutacije omogućavaju da se put konstitutivno aktivira, bez obzira na prisustvo mitogena.

Otpornost na antimitogene

Proliferaciju ćelija često reguliraju ne samo vanjski mitogeni već i antimitogeni, koji inhibiraju progresiju ćelijskog ciklusa nakon G1-faze. U normalnim ćelijama, antimitogena signalizacija kao rezultat oštećenja DNK, sprečavajući ćelije da se repliciraju i dijele. Tumorske ćelije koje su otporne na antimitogene dozvoljavaju ćelijskom ciklusu da naprijeduje kada bi to trebalo spriječiti nekim antimitogenim mehanizmom. Ova rezistencija na antimitogene može jednostavno proizaći iz pretjerane stimulacije pozitivnim mitogenima. U drugim slučajevima, tumorske ćelije imaju mutacije gubitka funkcije u nekom dijelu antimitogenog puta. Naprimjer, dobro poznati anti-mitogen, transformirajući faktor rasta (TGF-beta) djeluje tako što se vezuje za receptore na površini ćelije i aktivira regulatorne proteine gena smad. Smad proteini tada pokreću povećanje p15, koji inhibira ciklin D1 i sprečava napredovanje ćelijskog ciklusa. Kod mnogih karcinoma, postoji mutacija gubitka funkcije u Smad proteinima, čime se negira cijeli antimitogeni put.^[5]

Potrebe multiplih mutacija

Ne samo jedna, već višestruke mitogene mutacije potrebne su za proliferaciju raka. Općenito, višestruke mutacije u različitim podsistemima (onkogen i gen supresije tumora) su najefikasnije u izazivanju raka. Naprimjer, mutacija koja hiperaktivira onkogen Ras i druga koja inaktivira tumor supresor pRb je daleko tumorigeneza nego bilo koji protein sam.^[5] Tumorske ćelije su također otporne na odgovor na stres hiperproliferacije. Normalne ćelije imaju apoptotozne proteine koji će reagirati na pretjeranu stimulaciju mitogenih signalnih puteva, izazivanjem ćelijske smrti ili starenja. Ovo općenito sprječava nastanak raka od jedne onkogene mutacije. U tumorskim ćelijama općenito postoji još jedna mutacija koja inhibira i apoptotske proteine, potiskujući hiperproliferacijsku reakciju na stres.^[5]

Upotreba u imunologiji

Limfociti mogu ući u mitozu kada ih aktiviraju mitogeni ili antigeni. B-ćelije se posebno mogu podijeliti kada naiđu na antigen koji odgovara njihovom imunoglobulinu. T-ćelije prolaze kroz mitozu kada su stimulirane mitogenima da proizvode male limfocite koji su tada odgovorni za proizvodnju limfokina, supstanci koje modifikuju organizam domaćina da poboljšaju njegovu imunost. B-ćelije se, s druge strane, dijele kako bi proizvele plazma ćelije kada su stimulirane mitogenima, koje zatim proizvode imunoglobuline ili antitijela.^[9] Mitogeni se često koriste za stimulaciju limfocita i na taj način procjenjuju imunsku funkciju. Mitogeni koji se najčešće koriste u kliničkoj laboratorijskoj medicini su:

Naziv	Djeluje prema T-ćelijama ?	Djeluje prema B-ćelija ?
Fitohemaglutinin (PHA)	Da	Ne
Konkanavalin A (conA)	Da	Ne
Lipopolisacharid (LPS)	Ne	Da
Biljni mitogen (PWM)	Da^[10]	Da

Lipopolisaharidni toksin iz Gram-negativnih bakterija je nezavisan od timusa. Oni mogu direktno aktivirati B-ćelije, bez obzira na njihovu antigenu specifičnost. Plazma ćelije su terminalno diferencirane i stoga ne mogu proći mitozu. Memorijske B-ćelije mogu se razmnožavati, kako bi proizvele više memorijskih ćelija ili plazmatski B-ćelija. Ovako djeluje mitogen, izazivajući mitozu u memorijskim B-ćelijama kako bi se one podijelile, pri čemu neke postaju plazma-ćelije.

Ostala upotreba

Putevi Mitogen-aktivirane protein-kinaze (MAPK) mogu inducirati enzime kao što je COX-2 enzim.^[11] MAPK pathways may also play a role in the regulation of PTGS2.^[12]

Također pogledajte

Reference

^ Bohmer et al. "Cytoskeletal Integrity Is Required throughout the Mitogen Stimulation Phase of the Cell Cycle and Mediates the Anchorage-dependent Expression of Cyclin DI". January 1996, Molecular Biology of the Cell, Vol. 7, pp. 101-111.
^ Foijer et al. "Mitogen requirement for cell cycle progression in the absence of pocket protein activity". December 2005, Cancer Cell, Vol. 8, pp. 455-466
^ Gemberling et al. "Nrg1 is an injury-induced cardiomyocyte mitogen for the endogenous heart regeneration program in zebrafish". 1 April 2015, eLifeSciences. [1]
^ Leung et al. "Vascular Endothelial Growth Factor is a Secreted Angiogenic Mitogen". 8 December 1989, Science, Vol. 246, pp 1306-1309.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Morgan, David (2007). “The Cell Cycle: Principles of Control”. New Science Press.
^ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. Platelet-derived growth factor is structurally related to the putative transforming protein p28sis of simian sarcoma virus. Nature 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0
^ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy". Chemotherapy Research and Practice. 2012: 743193
^ Santen et al. "The role of mitogen-activated protein (MAP) kinase in breast cancer". February 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 80, pp. 239-256
^ Barret, James (1980). Basic Immunology and its Medical Application (2 izd.). St.Louis: The C.V. Mosby Company. str. 52–3. ISBN 978-0-8016-0495-9.
^ Assenmacher, Mario; Avraham, Hava Karsenty; Avraham, Shalom; Bala, Shukal, ured. (2005), "Pokeweed Mitogen", Encyclopedic Reference of Immunotoxicology (jezik: engleski), Springer, str. 509, doi:10.1007/3-540-27806-0_1183, ISBN 978-3-540-27806-1
^ Font-Nieves, M; Sans-Fons, MG (2012). "Induction of COX-2 enzyme and down-regulation of COX-1 expression by lipopolysaccharide (LPS) control prostaglandin E2 production in astrocytes". Journal of Biological Chemistry. 287 (9): 6454–68. doi:10.1074/jbc.M111.327874. PMC 3307308. PMID 22219191.
^ Casciani, V; Marinoni, E (2008). "Opposite effect of phorbol ester PMA on PTGS2 and PGDH mRNA expression in human chorion trophoblast cells". Reproductive Sciences. 15 (1): 40–50. doi:10.1177/1933719107309647. PMID 18212353. S2CID 10706385.

Vanjski linkovi

Mitogens na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Šablon:Aktivacija MAP kinaze Šablon:Lektini

[Bohmer_1995-1] Bohmer et al. "Cytoskeletal Integrity Is Required throughout the Mitogen Stimulation Phase of the Cell Cycle and Mediates the Anchorage-dependent Expression of Cyclin DI". January 1996, Molecular Biology of the Cell, Vol. 7, pp. 101-111.

[Foijer_2006-2] Foijer et al. "Mitogen requirement for cell cycle progression in the absence of pocket protein activity". December 2005, Cancer Cell, Vol. 8, pp. 455-466

[Gemberling_2015-3] Gemberling et al. "Nrg1 is an injury-induced cardiomyocyte mitogen for the endogenous heart regeneration program in zebrafish". 1 April 2015, eLifeSciences. [1]

[Leung_1989-4] Leung et al. "Vascular Endothelial Growth Factor is a Secreted Angiogenic Mitogen". 8 December 1989, Science, Vol. 246, pp 1306-1309.

[Morgan_2007-5] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Morgan, David (2007). “The Cell Cycle: Principles of Control”. New Science Press.

[Waterfield_1983-6] Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. Platelet-derived growth factor is structurally related to the putative transforming protein p28sis of simian sarcoma virus. Nature 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0

[Mitri_2012-7] Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy". Chemotherapy Research and Practice. 2012: 743193

[Santen_2002-8] Santen et al. "The role of mitogen-activated protein (MAP) kinase in breast cancer". February 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 80, pp. 239-256

[9] Barret, James (1980). Basic Immunology and its Medical Application (2 izd.). St.Louis: The C.V. Mosby Company. str. 52–3. ISBN 978-0-8016-0495-9.

[10] Assenmacher, Mario; Avraham, Hava Karsenty; Avraham, Shalom; Bala, Shukal, ured. (2005), "Pokeweed Mitogen", Encyclopedic Reference of Immunotoxicology (jezik: engleski), Springer, str. 509, doi:10.1007/3-540-27806-0_1183, ISBN 978-3-540-27806-1

[11] Font-Nieves, M; Sans-Fons, MG (2012). "Induction of COX-2 enzyme and down-regulation of COX-1 expression by lipopolysaccharide (LPS) control prostaglandin E2 production in astrocytes". Journal of Biological Chemistry. 287 (9): 6454–68. doi:10.1074/jbc.M111.327874. PMC 3307308. PMID 22219191.

[12] Casciani, V; Marinoni, E (2008). "Opposite effect of phorbol ester PMA on PTGS2 and PGDH mRNA expression in human chorion trophoblast cells". Reproductive Sciences. 15 (1): 40–50. doi:10.1177/1933719107309647. PMID 18212353. S2CID 10706385.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]