Ciklin
Ciklini su porodica proteina koja kontroliše napredovanje ćelije kroz ćelijski ciklus, aktiviranjem ciklin-ovisne kinaze (CDK), enzim ili grupa enzima potrebnih za sintetsku aktivnost u ćelijskom ciklusu.[1]
Etimologija
Cikline je prvobitno otkrio R. Timothy Hunt, 1982. dok je proučavao ćelijski ciklus morskih ježeva.[2][3]
U intervjuu za "The Life Scientific" (emitiran 13/12/2011) koji vodi Jim Al-Khalili, R. Timothy Hunt je objasnio da je naziv "ciklin" prvobitno dobio ime po njegovom hobiju: biciklizmu. Tek nakon imenovanja postao je očigledan njegov značaj u ćelijskom ciklusu. Kako je bilo prikladno ime se zadržalo.[4]
Funkcija
Ciklini su prvobitno nazvani jer njihova koncentracija varira na cikličan način, tokom ćelijskog ciklusa. (ciklini su sada klasifikovani prema njihovoj konzerviranosti strukturwe ciklinskih kutija, i da se svi ovi ciklini ne mijenjaju u nivou tokom ćelijskog ciklusa [5]) Oscilacije ciklina, odnosno fluktuacije u ekspresiji ciklina i uništavanje putem proteasoma posredovanog ubikvitinom, indukuju oscilacije u aktivnosti Cdk za pokretanje ćelijskog ciklusa. Ciklin formira kompleks sa Cdk, koji počinje da se aktivira, ali potpuna aktivacija zahtijeva i fosforilacije. Formiranje kompleksa rezultira aktivacijom Cdk-ovog aktivnog mjesta. Sami ciklini nemaju enzimsku aktivnost, ali imaju mjesta vezivanja za neke supstrate i ciljaju Cdks na određene subćelijske lokacije.[5]
Ciklini, kada su vezani za zavisne kinaze, kao što je p34/cdc2/cdk1-ski protein, formiraju faktor koji podstiče sazrijevanje. MPF aktiviraju druge proteine putem fosforilacije. Ovi fosforilirani proteini su, zauzvrat, odgovorni za specifične događaje tokom podjele ciklusa, kao što su formiranje mikrotubula i remodeliranje hromatina. Ciklini se mogu podijeliti u četiri klase, na osnovu njihovog ponašanja u ćelijskom ciklusu somatskih ćelija kičmenjaka i ćelija kvasca: G1-ciklini, G1/S-ciklini, S-ciklini i M-ciklini. Ova podjela je korisna kada se govori o većini ćelijskih ciklusa, ali nije univerzalna jer neki ciklini imaju različite funkcije ili vrijeme u različitim tipovima ćelija.
G1/S-ciklini javljaju se u kasnoj G1- i padaju u ranoj S-fazi. Cdk-G1/S-ciklinski kompleks počinje da indukuje početne procese replikacije DNK, prvenstveno zaustavljanjem sistema koji sprečavaju aktivnost Cdk S-faze u G1. Ciklini također promoviraju druge aktivnosti za napredak ćelijskog ciklusa, kao što je umnožavanje centrosoma kod kičmenjaka ili tijelo vretena kod kvasca. Povećanje prisustva G1/S-ciklina je paralelno s porastom S-ciklina. G1 ciklini se ne ponašaju kao ostali ciklini, jer se koncentracije postepeno povećavaju (bez oscilacija), tokom ćelijskog ciklusa na osnovu rasta ćelije i spoljašnjih signala regulacije rasta. Prisustvo G ciklina koordinira rast ćelije sa ulaskom u novi ćelijski ciklus.
S-ciklini se vezuju za Cdk i kompleks direktno indukuje replikaciju DNK. Nivoi S-ciklina ostaju visoki, ne samo kroz S-fazu, već i kroz G2- i ranu mitozu, kao i za podsticanje ranih događaja u mitozi.
Koncentracije M-ciklina rastu kako ćelija počinje ulaziti u mitozu, a dostižu vrhunac u metafazi. Ćelijske promjene u ćelijskom ciklusu, kao što su sklapanje mitotičkih vretena i poravnanje sestrinskih hromatida duž vretena, inducirane su M ciklin-Cdk kompleksima. Uništavanje M-ciklina tokom metafaze i anafaze, nakon što je kontrolna tačka sklopa vretena zadovoljena, uzrokuje izlaz iz mitoza i citokineza.[6] Ekspresija ciklina otkrivena imunocitohemijski u pojedinačnim ćelijama u odnosu na sadržaj ćelijske DNK (faza ćelijskog ciklusa),[7] ili u odnosu na inicijaciju i završetak replikacije DNK tokom S-faze, može se izmjeriti protočnom citometrijom.[8]
Herpesvirus Kaposijevog sarkoma (KSHV) kodira ciklin D-tipa (ORF72) koji se vezuje za CDK6 i vjerovatno će doprinijeti karcinomima povezanim s KSHV.[9]
Strukturni domeni
Ciklini se općenito međusobno jako razlikuju po primarnoj strukturi ili sekvenci aminokiselina. Međutim, svi članovi porodice ciklina slični su u 100 aminokiselina koje čine ciklinsku kutiju.Ciklini sadrže dva domena sličnog svi-α naborima; prvi se nalazi na N–, a drugi na C-terminalu. Vjeruje se da svi ciklini sadrže sličnu tercijarnu strukturu od dva kompaktna domena od po pet α-heliksa. Prvi od njih je konzervirana ciklinska kutija, izvan koje su ciklini divergentni. Naprimjer, aminoterminalni regioni S i M ciklina sadrže kratke motive kutije za uništavanje koji ciljaju ove proteine za proteolizu u mitozi.
Tipovi
Postoji nekoliko različitih ciklina koji su aktivni u različitim dijelovima ćelijskog ciklusa i koji uzrokuju da Cdk fosforilira različite supstrate. Također postoji nekoliko ciklina "siročadi" za koje nije identificiran Cdk partner. Naprimjer, ciklin F je ciklin siroče koji je neophodan za tranziciju G2/M.[12][13] Jedna studija na C. elegans otkrila je specifičnu ulogu mitoznih ciklina.[14][15] Nedavne studije pokazale su da ciklin A stvara ćelijsko okruženje koje potiče odvajanje mikrotubula od kinetohora u prometafazi kako bi se osigurala efikasna korekcija grešaka i vjerna segregacija hromosoma. Ćelije moraju precizno odvojiti svoje hromosome, događaj koji se oslanja na njihovo biorijentisano vezanje za mikrotubule vretena kroz specijalizovane strukture zvane kinetohori. U ranim fazama diobe, postoje brojne greške u tome kako se kinetohori vezuju za mikrotubule vretena. Nestabilni spojevi pospješuju ispravljanje grešaka, uzrokujući stalno odvajanje, ponovno poravnavanje i ponovno spajanje mikrotubula od kinetohora u ćelijama dok pokušavaju pronaći ispravan spoj. Proteinski ciklin A upravlja ovim procesom, održavajući proces sve dok se greške ne eliminišu. U normalnim ćelijama, perzistentna ekspresija ciklina A sprečava stabilizaciju mikrotubula vezanih za kinetohore čak i u ćelijama sa usklađenim hromosomima. Kako nivoi ciklina A opadaju, vezivanje mikrotubula postaje stabilno, omogućavajući hromosomima da se pravilno dijele kako se odvija dioba ćelija. Nasuprot tome, u ćelijama sa nedostatkom ciklina A, vezinici mikrotubula se prerano stabilizuju. Posljedično, ove ćelije možda neće uspjeti ispraviti greške, što dovodi do viših stopa pogrešne segregacije hromosoma.[16]
Glavne grupe
Postoje dvije glavne grupe ciklina:
- G1/S ciklini – neophodni za kontrolu ćelijskog ciklusa na G1/S prijelaz,
- G2/M ciklini – neophodni za kontrolu ćelijskog ciklusa na G2/M prelazu (mitoza). G2/M ciklini se stalno akumuliraju tokom G2 i naglo se uništavaju kako ćelije izlaze iz mitoze (na kraju M-faze).
Podtipovi
Specifični podtipovi ciklina zajedno sa njihovim odgovarajućim CDK (u zagradama) su:
| Vrsta | G1 | G1/S | S | M |
|---|---|---|---|---|
| S. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| S. pombe | Puc1? (Cdc2) | Puc1, Cig1? (Cdc2) | Cig2, Cig1? (Cdc2) | Cdc13 (Cdc2) |
| D. melanogaster | cyclin D (Cdk4) | cyclin E (Cdk2) | cyclin E, A (Cdk2,1) | cyclin A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | either not known or not present | cyclin E (Cdk2) | cyclin E, A (Cdk2,1) | cyclin A, B, B3 (Cdk1) |
| H. sapiens | cyclin D 1,2,3 (Cdk4, Cdk6) | cyclin E (Cdk2) | cyclin A (Cdk2, Cdk1) | cyclin B (Cdk1) |
| Porodica | Članovi |
|---|---|
| A | CCNA1, CCNA2 |
| B | CCNB1, CCNB2, CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1, CCND2, CCND3 |
| E | CCNE1, CCNE2 |
| F | CCNF |
| G | CCNG1, CCNG2 |
| H | CCNH |
| I | CCNI, CCNI2 |
| J | CCNJ, CCNJL |
| K | CCNK |
| L | CCNL1, CCNL2 |
| O | CCNO |
| P | CCNP |
| T | CCNT1, CCNT2 |
| Y | CCNY, CCNYL1, CCNYL2, CCNYL3 |
Ostali proteini sa ovim domenom
Osim toga, sljedeći ljudski protein sadrži ciklinski domen:
Historija
Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt i Paul M. Nurse osvojili su 2001. Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za otkriće ciklina i ciklin-ovisne kinaze.[17]
Reference
- ^ Galderisi U, Jori FP, Giordano A (august 2003). "Cell cycle regulation and neural differentiation". Oncogene. 22 (33): 5208–19. doi:10.1038/sj.onc.1206558. PMID 12910258.
- ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (juni 1983). "Cyclin: a protein specified by maternal mRNA in sea urchin eggs that is destroyed at each cleavage division". Cell. 33 (2): 389–96. doi:10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID 6134587.
- ^ "Tim Hunt - Biographical". NobelPrize.org.
- ^ "The Life Scientific". BBC Radio 4. BBC. Pristupljeno 13. 12. 2011.
- ^ a b Morgan D (2006). The cell cycle: principles of control. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920610-0.
- ^ Clute P, Pines J (juni 1999). "Temporal and spatial control of cyclin B1 destruction in metaphase". Nature Cell Biology. 1 (2): 82–7. doi:10.1038/10049. PMID 10559878. S2CID 21441201.
- ^ Darzynkiewicz Z, Gong J, Juan G, Ardelt B, Traganos F (septembar 1996). "Cytometry of cyclin proteins". Cytometry. 25 (1): 1–13. doi:10.1002/(SICI)1097-0320(19960901)25:1<1::AID-CYTO1>3.0.CO;2-N. PMID 8875049.
- ^ Darzynkiewicz Z, Zhao H, Zhang S, Lee MY, Lee EY, Zhang Z (maj 2015). "Initiation and termination of DNA replication during S phase in relation to cyclins D1, E and A, p21WAF1, Cdt1 and the p12 subunit of DNA polymerase δ revealed in individual cells by cytometry". Oncotarget. 6 (14): 11735–50. doi:10.18632/oncotarget.4149. PMC 4494901. PMID 26059433.
- ^ Chang Y, Moore PS, Talbot SJ, Boshoff CH, Zarkowska T, Godden-Kent, Paterson H, Weiss RA, Mittnacht S (august 1996). "Cyclin encoded by KS herpesvirus". Nature. 382 (6590): 410. Bibcode:1996Natur.382..410C. doi:10.1038/382410a0. PMID 8684480. S2CID 5118433.
- ^ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Garman EF, Wakatsuki S, Mitchell E, Rasmussen B, Hunt T, Johnson LN (novembar 1995). "The crystal structure of cyclin A". Structure. 3 (11): 1235–47. doi:10.1016/S0969-2126(01)00259-3. PMID 8591034.
- ^ Davies TG, Tunnah P, Meijer L, Marko D, Eisenbrand G, Endicott JA, Noble ME (maj 2001). "Inhibitor binding to active and inactive CDK2: the crystal structure of CDK2-cyclin A/indirubin-5-sulphonate". Structure. 9 (5): 389–97. doi:10.1016/S0969-2126(01)00598-6. PMID 11377199.
- ^ Fung TK, Poon RY (juni 2005). "A roller coaster ride with the mitotic cyclins". Seminars in Cell & Developmental Biology. 16 (3): 335–42. doi:10.1016/j.semcdb.2005.02.014. PMID 15840442.
- ^ Karp G (2007). Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. New York: Wiley. str. 148, 165–170, and 624–664. ISBN 978-0-470-04217-5.
- ^ van der Voet M, Lorson MA, Srinivasan DG, Bennett KL, van den Heuvel S (decembar 2009). "C. elegans mitotic cyclins have distinct as well as overlapping functions in chromosome segregation". Cell Cycle. 8 (24): 4091–102. doi:10.4161/cc.8.24.10171. PMC 3614003. PMID 19829076.
- ^ Rahman MM, Kipreos ET (januar 2010). "The specific roles of mitotic cyclins revealed". Cell Cycle. 9 (1): 22–3. doi:10.4161/cc.9.1.10577. PMID 20016257.
- ^ Baumann K (novembar 2013). "Cell cycle: Cyclin A corrections". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 14 (11): 692. doi:10.1038/nrm3680. PMID 24064541. S2CID 34397179.
- ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001". The Nobel Foundation. Pristupljeno 15. 3. 2009.
Dopunska literatura
- Krieger M, Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A (2004). Molecular cell biology (Fifth izd.). New York: W.H. Freeman and CO. ISBN 0-7167-4366-3.
Vanjski linkovi
Eukaryotic Linear Motif resource motif class LIG_CYCLIN_1
Šablon:Unutarćelijski signalni peptidi i proteini Šablon:Peoteini ćelijskog ciklusa