Konjenital hastalıklar

Konjenital bozukluk olarak da bilinen doğum kusuru, nedeni ne olursa olsun doğumda mevcut olan anormal bir durumdur. Doğum kusurları fiziksel, zihinsel veya gelişimsel engelliliklerle sonuçlanabilir.

Teratoloji bilimi doğumsal hasarların nedenlerini araştırır. Konjenital, teratolojide en çok kullanılan kavramdır. Prenatal (doğum öncesi) dönemde oluşan bazı anormal gelişimlerin (anomalilerin) sonucu olarak oluşan gelişim hataları doğumda bebekte fizyolojik ve morfolojik hataların görülmesine neden olur. Bu hatalara doğum defektleri (hataları) denir. Yani doğum defektlerini de içine alan konjenital (kongenital) sözcüğü doğum sırasında bebekte gözlenen olumlu ya da olumsuz her durumu; ama daha çok bir olumsuz durumu yani anomalileri (doğum defektlerini) açıklamakta kullanılan bir kavramdır. Konjenital sözcüğü genellikle "konjenital anomali" şeklinde kullanılır.

Örneğin, konjenital malformasyon, prenatal dönemde organogenez (dokulardan organların oluşum dönemi) sırasındaki organsal defektleri yani eksik ya da hiç oluşmamış organları ifade eder. Yani böbrek eksikliği gibi bir major defekt (büyük etkisi olan) veya major konjenital anomali olan renal agenezi veya sağ akciğer eksikliği gibi bir pulmoner hipoplazisi gibi hastalıkları ifade eder. Konjenital anomali belli organlara değil organizmanın genelinde de organogenezi etkileyebilir. Buna da konjenital sendrom denir. Örneğin, down sendromlu bir yenidoğanı (ilk 4 haftalık bebek) ele alalım. Bu çocukta 21. kromozom 2 adet olması gerekirken 3 tanedir. Bu yenidoğandaki fazla kromozom onun sadece belli bir bölgesinde değil, beyninde, reproduktif organlarında (üreme organları), yüzünde ve benzeri bölgelerinde morfolojik ve fizyolojik değişikliklere yol açacaktır. Konjenital anomaliler genellikle assosiasyon (birlikte) şeklinde görülür. Yani basit bir konjenital anomali yani organizmanın fizyolojisine çok büyük bir zararı olmayan bir minor defekt genelde tek başına ortaya çıkmaz. Bu minor defekt genellikle daha sonra ortaya çıkacak major defektin habercisidir. Yani bir yenidoğanda görülen düşük kulak gibi basit bir minor defekt, bir kardiyovasküler (kalple ilgili) veya bir adrenal korteks (böbrek kısmıyla ilgili) bir bozukluktan kaynaklanıyor olabilir. Örneğin, bir mutasyon sonucu oluşan konjenital adrenal hiperplazi adlı hastalığa yakalanmış bir erkek çocuğu ele alırsak, bu çocuk doğumda kulak düşüklüğü gibi minor bir doğum defektiyle doğduğunu varsayarsak, daha sonraki yaşlarında çocukta minör defektin altında yatan major defekt yani konjenital adrenal hiperplazinin etkileri görülecektir ki bu hastalık etkisiyle vücutta oluşan patolojik mekanizmalar şöyle gözlenir: Normalde stresli zamanlarda glandula suprarenalisten (böbrek üstü bezi) salgılanan kortizol hormonu (stres hormonu) çok az salgılanacağından böbrek üstü bezinde konjenital olarak büyük bir kalınlaşma gözlenecektir. Bu hastalıkta androjen hormonları yani erkeklik hormonlarında belirli bir artış gözlenecektir. Bu da puberte döneminde oluşacak kıllanma, genital organların çalışmaya başlaması gibi etkilerin bu çocukta 2-3 yaşlarında görülmesine neden olacaktır.Hatta bu hastalık yüzünden oluşan aldosteron hormonu (aldosteron böbreklerden Sodyum atılımını engeller, Sodyum'u extraceluler matrikse yani kana geri çeker, Sodyum da kana su çeker kan hacmi ve basıncı artar) segresyonunun (salgılanma) azalması nedeniyle extraselular sıvının intravaskuler bölümü diye geçen basitçe hücre dışı sıvının damar içi bölümü diye adlandırabileceğimiz yerlerde Sodyum miktarı azalacağından su miktarı da azalacaktır. Kandaki su miktarının ya da kan hacminin azalması kan basıncını azaltacak bu da birtakım fonksiyonları tetikleyip homeostazinin tekrar sağlanmasına neden olacaktır. Fakat bu homeostazinin yeniden sağlanması veya sağlanamaması sırasında oluşacak patolojik durum kronik sorunlara neden olacaktır. Örneğin düşük kan basıncı ADH hormonunun segresyonunu artırır. Bu da böbreklerden suyun kana geri emilimini artırır. Böylece kan basıncı yükselir. Homeostazi sağlanır fakat aldosteron yetersizliği bu homeostatik bozukluğun yani patolojik durumun sürmesine neden olacaktır.Yani kan basıncının düzenlenmesinde bu erkek çocuk hastada genel sorunlar olacaktır.

Biyoistatistiksel veriler bir teratolojik hastalığın nedenlerini (etiyolojisi) anlayabilmek tarafsız genellemeler yapmak için kullanılan olmazsa olmaz yöntemdir. Genellikle yenidoğanların %3'ünde major konjenital defektler %15'inde de minor konjenital defektler gözlenmiştir. Ayrıca bir minor defekt gözlenen yenidoğanların %3 ünde sonraki yaşam süreci boyunca major defekt gözlendiği, iki minor defekt gözlenenlerde ise bu major defekt görülmesi oranının %10 lara, üç minor defekt gözlenendeyse major defekt oranının %20'lere çıktığı biyoistatistiksel olarak veribankalarına kaydedilmiştir. Bu biyoistatiksel veri bize şu çıkarımı yaptırır: "...Minor defekt fazlalığı major defektlerin de görülme oranıyla doğru orantılıysa,minor defektler; altta yatan bir major defektin etkisi sonucu sonucu oluşmuştur; major defektin neden olduğu fizyolojik değişim minor defekti oluşturur..."

Bir başka istatistik de yeni doğanların binde 7 sinde gözlenen çoklu konjenital major defektler bebeğin birkaç gün içinde ölümüne neden olmakta olduğunu belirtmiştir ve de bebek ölümlerinin %20 sinin nedeni konjenital anomalilerdir. Ayrıca ikiz doğumlarda, binde 5 oranında konjenital anomaliler gözlenmiştir.

Konjenital anomalilerin %85 inin nedeni de genetik sorunlardır: anöploidi (kromozom fazlalığı veya eksikliği), poliploidi (3n kromozomla doğma-genelde ölü doğum gibi) Defektlerin temel nedeni teratojenlerin organizma üzerinde oluşturduğu stresör etkidir. Stresörün oluşturduğu alliostasiste bir patolojik denge kurulmasına rağmen anne karnındaki bebekteki bu patolojik durum doğum defektini doğuracaktır. Yani bebek, sigara, alkol, zararlı ilaçlar gibi teratojenlerin etkisi yüzünden bir genel adaptasyon sendromu etkisiyle doğacaktır. Ayrıca gebeliğin ilk haftalarında kullanılan talidormit gibi kusmaya, mide bulantısına karşı kullanılan ilaçlar teratojenik etki gösterip bebekte konjenital ekstremite (kol, bacak gibi uzuvlar) defektlerine neden olabilmektedir. Fakat penisilin gibi bazı antibiyotiklerin teratolojik açıdan bebeğe herhangi bir zararı görülmemiş, herhangi bir konjenital anomaliye neden olduğu biyoistatistiksel olarak saptanamamıştır. Genellikle ırka bağlı olmayan fakat bireysel genetikten kaynaklanan konjenital anomalilere ilaçların etkisi, her bireyin genetik yapısı farklı olduğundan her bireye aynı etkide bulunmayabilir; fakat genellikle (%60-70 oranında) hamilelik döneminde alınan ilaçlar bebekler üzerinde aynı konjenital anomaliye neden olduğu gözlenmiştir.

Latincede orijinal şekliyle "Kongenital" şeklinde geçen sözcük Fransızcada g harfinin /j/ şeklinde okunması yüzünden Fransız literatürüne "konjenital" olarak geçmiştir. Bu konudaki (embriyoloji) Latince yazılmış (Roma imparatorluğu dili) İlk Çağ kitaplarını çevirip bu konudaki ilk kitapları da Fransızca olarak yazıldığı için şu anki modern tıp kitaplarına da "Konjenital" şekliyle geçmiştir.

Konjenital hastalıklar kümesi içerisinde yer alan agenezis (aplazi), displazi, malformasyon ya da deformasyon niteliğindeki morfolojik bozuklukların bir bölümünde, hastanın yaşama yetisinin olmadığı görülür.^[1] Çoğu sendromların temelini konjenital malformasyonlar ve bunların neden olduğu klinik bulgular oluşturur.

• Agenezis (agenesis) ya da aplazi (aplasia), bir dokunun ya da organın konjenital eksikliğidir.
• Displazi (dysplasia) bir dokunun ya da organın yapısal bozuklukları olduğunu niteler.
• Malformasyon, bir dokunun ya da organın konjenital biçim bozukluğudur.
• Deformasyon, bir dokunun ya da organın edinsel kökenli anatomik biçim bozukluklarını niteler.
• Hipoplazi (hypoplasia), bir dokunun ya da organın konjenital olarak küçük kalmasıdır.
• Atrofi (atrophia), doğumsal olarak normal olan bir dokunun ya da organın sonradan küçülmesidir.

Konuyla ilgili çalışmaların bir bölümünde malformasyon ile deformasyon ve hipoplazi ile atrofi kavramları karıştırılmakta, birbirlerinin yerine kullanılmaktadır.

Sağlık bilimlerindeki tanımlamalar arasında sıkça kullanılan kavramların amaçlarından biri de saptanan patolojinin edinsel ya da doğumsal niteliğini açıklamaya yöneliktir: Edinsel ya da Kalıtsal.

• Edinsel (kazanılmış) olguların büyük bölümü çevresel faktörlerin neden olduğu patolojilerdir.
• Doğumsal (konjenital) hastalıkların büyük bir bölümünün arka planında genetik köken yer alır; bu grup içindeki olgular “kalıtsal hastalıklar” olarak nitelendirilmektedir.
• Doğumda ve doğumu izleyen yıllar içinde belirti vermeyen kimi patolojiler kalıtsal kökenli olabilir.

Konjenital hastalıkların 3 türü vardır;^[2]

1. Non-genetik konjenital hastalıklar (malformasyonlar)

1.1. İnfeksiyon hastalıklarından kökenli malformasyonlar (TORCH)^[3]

1.2. Annenin gebelikteki sorunlarından kökenli malformasyonlar^[4]

1.3. Kimyasal maddelerden kökenli malformasyonlar^[5]

1.4. Fiziksel etkilerin neden olduğu malformasyonlar^[6]

2. Genetik kökenli hastalıklar (kromozom anomalileri, gen mutasyonları)^[7]

3. Multifaktöryel nedenli hastalıklar (çevresel faktörler+multipl gen mutasyonları)^[8]

Non-genetik konjenital hastalıklar (malformasyonlar) kümesinin bir elemanıdır. Gebe annenin bebeğinde konjenital anomalilere yol açan 4 önemli konjenital infeksiyon hastalığı bilinmektedir. TORCH nitelemesi hastalığa neden olan etkenleri baş harflerinden türetilmiştir:

• Toksoplazma
• Rubella
• CMV
• Herpes simpleks
• Zika virüsü (bu gruba son birkaç yıl içinde girmiştir)

Benzer malformasyonlara neden olabilen öteki infeksiyonlar: Sifilis, Hepatit B, Kabakulak, Gonore, Parvovirüs, Varicella, HIV (AIDS)

Malformasyonlar-Sekeller:

• Gelişme geriliği
• Mikrosefali
• Beyinde kalsifikasyon odakları
• Zeka geriliği
• İşitme kaybı
• Hepatosplenomegali
• Kanama/pıhtılaşma sorunları
• Kalp anomalileri
• Göz anomalileri
• Neden olan etkene özgü infeksiyon hastalığı bulguları

Neden olabilen faktörler:

• Diabetes mellitus
• Fenilketonüri
• Hipertermi
• Madde bağımlılığı (tütün, alkol, eroin, kokain, esrar)

Patolojiler ve Malformasyonlar:

• Abruptio placentae
• Prematüre doğum
• Fötal alkol sendromu (FAS)
• Diabetes mellitus
• Gelişme gerilikleri
• Yüz ve kulak malformasyonları
• Dişlerde boyanma ve erken çürümeler
• İskelet anomalileri (omurga, alt ekstremite)
• Kalp anomalileri
• Mikrosefali
• Santral sinir sistemi anomalileri
• Beyin kanaması
• Nöral tüp anomalileri
• Öğrenme güçlükleri
• Zeka geriliği

Neden olabilen maddeler:

• Madde bağımlılığı (tütün, alkol, eroin, kokain, esrar)
• Antikonvülsan ilaçlar
• Lityum
• Folat/B₁₂ eksikliği
• Tetrasiklin

Patolojiler ve Malformasyonlar:

• Fötal alkol sendromu (FAS)
• Öğrenme güçlükleri
• Gelişme ve zeka geriliği
• Kalp anomalileri
• Yüz ve kulak malformasyonları
• Dişlerde boyanma ve erken çürümeler
• Abruptio placentae
• Prematüre doğum
• Beyin kanaması
• Nöral tüp anomalileri

Neden olabilen etki:

• Radyasyon

Patolojiler ve Malformasyonlar:

• Dişlerde mine ve dentin kusurları
• Mikrosefali
• Zeka geriliği

Gen mutasyonları, canlı organizmanın bütünlüğü, morfolojisi ve işlevleri üzerinde irreversibl olumsuz etkileri olan olgulardır. Karsinojenler, radyasyon, çevre kirliliği, virüsler gibi çevresel faktörler gen mutasyonlarının önemli nedenleridir. Bir başka neden ise, DNA replikasyonunda rastlantısal olarak gerçekleşen çarpıklıklardır. Kromozom anomalileri ve gen mutasyonları, günümüze dek belirlenmiş olan sendromların büyük bölümünün ana nedenleridir.^[12]

• Gen mutasyonuyla birlikte esansiyel proteinlerin işlevleri de değişir.
• Gen mutasyonları edinsel ya da kalıtsaldır. Edinsel mutasyonlarda çevresel faktörler etkindir.
• Kalıtsal mutasyonlar ise ebeveynlerin bir sonraki kuşağa kromozomları ve DNA’ları ile aktardıkları mutasyonlardır.
• Gen mutasyonu ile DNA dizilimi bozulur, genin niteliği değişir. Böylece, canlı organizmanın genom yapısı da değişir. Bu tür gen mutasyonlarının ilk aşaması, dişi yumurtasındaki ya da spermdeki DNA’larda oluşan mutasyonlardır; bu gibi olgularda, anne ya da babada genetik hastalıkla ilgili bulgu görülmez. Ailesel ya da kalıtsal hastalık tablosu, gen mutasyonuyla dünyaya gelen bebek ile başlar ve ondan sonraki kuşaklara da aktarılır. Bu aşamadan sonra “kalıtsal bir sendrom ya da hastalık” tablosu oluşur.
• Doğumdan sonraki gen mutasyonlarının çok büyük bir bölümü tümörlerin önemli bir nedenidir.

İnsan organizmasındaki patolojilerin bir bölümü çevresel olumsuzluklardan etkilenen genetik faktörlerin neden olduğu sonuçlardır. Çevresel etkilerle oluşan malformasyonlarla sıkça karşılaşırız: dudak-damak yarıkları, nöral tüp defektleri, konjenital kalça çıkığı. Çevresel faktörlerden etkilenen genlerdeki mutasyonlara bağlı patolojiler kalıtsal nitelik kazanabilirler.

Multifaktöryel nedenli patolojilerin başlıcaları şunlardır:^[13]

• Doğumsal defektler (yarık damak, kalça çıkığı, nöral tüp defektleri)
• Kanserler (DNA zararları ve gen mutasyonları)
• Diabetes mellitus
• Hipertansiyon
• Hiperlipidemi
• Alzheimer hastalığı
• Psikozlar (şizofreni, bipolar bozukluk)
• Artropatiler
• Osteoporoz
• Deri hastalıkları (psöriazis, ekzema)
• Alerji ve astma
• Otoimmun hastalıklar

Gen mutasyonlarına neden olabilen çevresel faktörler:

• Çevre kirliliği (kanserojen maddeler)
• Alkol
• Tütün
• Madde kullanımı (esrar, eroin, kokain, amfetamin)
• Beslenme (toksik etkili katkı maddeleri)
• Yaşam biçimi
• İlaçlar
• İnfeksiyonlar

• https://www.maksillofasiyalsendromlar.org/ 16 Ocak 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
• https://www.omim.org/7 Şubat 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
• https://rarediseases.org/ 8 Şubat 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.

• Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Embriyoloji-Histoloji Ana Bilim Dalı, Tıp 1.Sınıf ve 2.Sınıf Slaytları ve Ders Notları, Kasım 2012.
• Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Ana Bilim Dalı, Tıp 1.Sınıf, Hormonlar ve Homeostatik mekanizmaya etkisi Ders Notu, Ocak 2006.